抗菌藥物的不良反應和其防治專家講座

抗菌藥品不良反應及其防治林東昉復旦大學華山醫(yī)院抗生素研究所抗菌藥物的不良反應和其防治第1頁22023/4/21不良反應與不良事件不良反應（adversedrugreactions,ADRs）

普通指在慣用劑量情況下，藥品或藥品相互作用造成機體發(fā)生與治療目標無關、有害或不利反應。亦稱副作用、副反應。不良事件（adversedrugevents,ADEs）指患者在用藥后出現(xiàn)任何不良醫(yī)學情況，包含癥狀、體征、試驗室異常以及死亡等?？捎伤幤芬l(fā)，亦可由固有疾病或新并發(fā)癥引發(fā)。這一概念多用于藥品臨床評價?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?頁32023/4/21不良反應累及部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CentralNervousSystem）血液系統(tǒng)（Hematologic）心血管系統(tǒng)（Cardiovascular）腎臟/泌尿生殖系統(tǒng)（Renal/Genitourinary）感覺器官（Sensory）神經(jīng)病變（Neuropathy）聽覺（Auditory）皮膚（Dermatologic）尤其是各種可見皮損或皮疹消化系統(tǒng)（Gastrointestinal）代謝系統(tǒng)（Metabolic）抗菌藥物的不良反應和其防治第3頁42023/4/21年紀（老人和嬰幼兒）各種藥品同時使用（Multiplemedications）病情復雜藥品處方、使用或監(jiān)測失當器官功效不全生理狀態(tài)改變（Alteredphysiology）既往ARDs病史（PriorhistoryofADRs）給藥劑量及其療程遺傳傾向（Geneticpredisposition）ADR

危險原因抗菌藥物的不良反應和其防治第4頁52023/4/21發(fā)病率和病死率高。發(fā)生率預計值因研究方法、人群以及ADR定義而異。是造成住院患者死亡第4～6位主要原因*嚴重ADRs占6.7%*。占全部住院原因0.3%～7%。每年使直接住院費用增加15.6～40億美元。30%～60%可預防。*LazarouJ.JAMA.1998;279:1200-1205.ADRs流行病學（USA）抗菌藥物的不良反應和其防治第5頁62023/4/21各類藥品所致ADRs百分比AdaptedFrom:/adult/provider/pharmacyservices/PTNews//may.html抗菌藥物的不良反應和其防治第6頁72023/4/21抗菌藥品不良反應表現(xiàn)抗菌藥品不良反應包含：毒性反應變態(tài)反應二重感染后遺反應等耐藥性亦有將細菌產(chǎn)生耐藥性列為抗菌藥品不良反應者，但耐藥性發(fā)生是藥品與細菌間而非藥品與機體間相互作用。盡管不列入不良反應，但切記抗菌藥品濫用對機體和群體危害。抗菌藥物的不良反應和其防治第7頁82023/4/21第一部分毒性反應毒性反應是最常見不良反應。定義：生理、生化等功效異常組織、器官等病理改變與劑量、療程相關。表現(xiàn)：腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道、給藥局部等?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?頁92023/4/21腎臟腎臟是藥品主要排泄路徑，腎毒性常見。表現(xiàn)：輕重不一，蛋白尿、管型尿→腎功效不全。相關原因：損害程度與劑量及療程相關。出現(xiàn)時間：普通于給藥3-6d后發(fā)生，停藥后5d內(nèi)消失或逐步恢復。藥品：氨基糖苷類、糖肽類、兩性霉素B、多粘菌素類、頭孢菌素類、青霉素類、四環(huán)素類、磺胺藥等?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?頁102023/4/21中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭痛、頭暈、失眠、煩燥、焦慮、幻聽幻視、憂郁、定向力喪失、肌陣攣、癲癇、驚厥、昏迷等。機制：直接刺激、GABA受體競爭性抑制。危險原因：常出現(xiàn)于用藥劑量大、腎功效不全、合并CNS基礎疾病者、鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射。藥品：青霉素類、氟喹諾酮類、亞胺培南、異煙肼、氯霉素。抗菌藥物的不良反應和其防治第10頁112023/4/21精神癥狀表現(xiàn)：幻視、幻聽、定向力喪失、失眠、抑郁，甚至有自殺傾向。精神失常。危險原因：尤其常見于腎功效減退而藥品未減量或原有CNS病變者。藥品：氟喹諾酮類、氯霉素、青霉素、異煙肼等。近年伴隨氟喹諾酮類藥品廣泛應用，該類藥品引發(fā)精神癥狀已越來越受到人們關注?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?1頁122023/4/21第八對腦神經(jīng)損害發(fā)生機制：內(nèi)耳淋巴液中藥品濃度較高，引發(fā)一系列生化和組織學反應，主要病變在柯蒂器和周圍迷路感覺上皮。表現(xiàn)：耳蝸損害：耳飽滿感、耳鳴→耳聾（高頻）前庭損害：眩暈、頭痛→平衡失調藥品：氨基糖苷類、糖肽類、多粘菌素類、米諾環(huán)素等耳膜穿孔者局部滴入多粘菌素類、氯霉素、紅霉素、慶大霉素等也可引發(fā)聽力下降抗菌藥物的不良反應和其防治第12頁132023/4/21視神經(jīng)損害多見于較長久和較大量應用。表現(xiàn)：視神經(jīng)炎，視神經(jīng)萎縮，視網(wǎng)膜出血，甚至失明。藥品：氯霉素、乙胺丁醇、鏈霉素、磺胺藥、四環(huán)素、伏立康唑等。伏立康唑：大約30%用藥者曾出現(xiàn)視覺改變或增強、視力含糊、色覺改變或畏光。視覺障礙通常為輕度，罕有造成停藥者。視覺障礙可能與較高濃度血藥濃度和/或劑量相關，其作用機制仍不清楚。這種改變在療程超出29天后不再進展，而且停藥后能夠完全恢復。抗菌藥物的不良反應和其防治第13頁142023/4/21神經(jīng)肌肉接頭阻滯表現(xiàn)：眼瞼下垂、四肢無力、周圍血管性血壓下降→呼吸肌麻痹機制：與鈣離子競爭結合部位，乙酰膽堿釋放受阻。藥品：氨基糖苷類、林可霉素類、多粘菌素類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類危險原因：常見于大劑量快速滴注、胸腹腔內(nèi)局部應用時，適用乙醚、肌松劑、老年、重癥肌無力及腎功效不全者尤易發(fā)生。解救：鈣劑及新斯明可改進癥狀，但多粘菌素類引發(fā)呼吸抑制，防治辦法以人工呼吸為主?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?4頁152023/4/21周圍神經(jīng)炎表現(xiàn)：口唇及手足麻木，頭昏、面及頭部麻木→四肢肌力減退。藥品：氨基糖苷類、多粘菌素類、異煙肼、乙胺丁醇、硝基呋喃類、氟喹諾酮類等。機制：氨基糖苷類、多粘菌素等可能系藥品與鈣離子螯合所致。異煙肼和乙胺丁醇可因維生素B6缺乏而造成周圍神經(jīng)炎。呋喃類所致者主要見于較長久服用較大劑量患者?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?5頁162023/4/21肝臟肝臟為主要代謝器官，許多藥品可引發(fā)肝損害。發(fā)生機制：中毒，主要由藥品代謝物引發(fā)；過敏，與劑量大小無關，但劑量大者較易發(fā)生；藥品對代謝酶影響。表現(xiàn)：輕重不一，惡心、納差、黃疸、肝腫大、肝功效異常（有或無癥狀）藥品：四環(huán)素類、紅霉素酯化物、酮康唑、磺胺藥、抗結核藥(INH、RIF、PAS、PZA等)、氯霉素、兩性霉素B、氟喹諾酮類（曲伐沙星）等抗菌藥物的不良反應和其防治第16頁172023/4/21血液系統(tǒng)白細胞、血小板降低氯霉素、β內(nèi)酰胺類、磺胺藥、氟胞嘧啶、氨基糖苷類、四環(huán)素類、兩性霉素B等。貧血氯霉素、兩性霉素B、β內(nèi)酰胺類、磺胺藥、呋喃類等。凝血機制異常頭孢哌酮、頭孢孟多、拉氧頭孢、青霉素(G)、羧芐西林、替卡西林等?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?7頁182023/4/21N-甲基硫化四氮唑拉氧頭孢頭孢哌酮頭孢孟多頭孢替坦抗菌藥物的不良反應和其防治第18頁192023/4/21胃腸道表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉等。多數(shù)口服藥品或注射后膽汁濃度高藥品：四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺藥、氟喹諾酮類等。機制：化學刺激腸道菌群失調抗菌藥物的不良反應和其防治第19頁202023/4/21局部肌注局部疼痛、硬結青霉素鉀鹽、林可霉素類靜脈炎紅霉素乳糖酸鹽，氟喹諾酮類藥品注射劑吸入藥品上呼吸道刺激氨基糖苷類、兩性霉素B抗菌藥物的不良反應和其防治第20頁212023/4/21其它毒性反應骨骼、牙齒損害：四環(huán)素，氟喹諾酮類

灰嬰綜合征：氯霉素不純制劑發(fā)燒反應：兩性霉素B心臟損害：兩性霉素B、萬古霉素、氟喹諾酮類

赫氏反應和治療矛盾：以青霉素治療梅毒、回歸熱等時，有時可使疾病癥狀和體征加劇，此即所謂“赫氏反應”。治療矛盾也見于梅毒患者，其發(fā)生機制為病灶消失過快，但組織修復卻嫌過遲，或修復纖維組織收縮妨礙器官功效所致。內(nèi)毒素引發(fā)“治療休克”：氯霉素→傷寒四環(huán)素、氯霉素→布魯菌病、回歸熱、鉤端螺旋體病等糖代謝紊亂：加替沙星等部分喹諾酮類抗菌藥物的不良反應和其防治第21頁222023/4/21第二部分變態(tài)反應皮疹（最常見）過敏性休克（最嚴重）藥品熱（最輕易混同）血清病型反應血管神經(jīng)性水腫嗜酸性粒細胞增多癥溶血性貧血接觸性皮炎……抗菌藥物的不良反應和其防治第22頁232023/4/21過敏性休克藥品：青霉素最常見，氨基糖苷類。發(fā)生常極為快速，多數(shù)在給藥后30min內(nèi)發(fā)生。表現(xiàn)：呼吸道阻塞癥狀：胸悶、喉頭阻塞感、呼吸窘迫等。微循環(huán)障礙癥狀：蒼白、冷汗、脈細、血壓下降等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如昏迷、抽搐、意識喪失等。皮膚過敏反應：瘙癢、蕁麻疹等。機制：Ⅰ型變態(tài)反應。防治：用藥前詳細問詢病史（用藥史、過敏史、家族史）青霉素皮試首劑青霉素后觀察30min就地搶救腎上腺素首選抗菌藥物的不良反應和其防治第23頁242023/4/21皮疹藥品：各類抗菌藥均可引發(fā)，以青霉素、鏈霉素、氨芐西林、阿莫西林、磺胺藥多見。表現(xiàn)：各種皮疹均可出現(xiàn)。以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹多見。也可出現(xiàn)剝脫性皮炎等嚴重表現(xiàn)。普通連續(xù)5-10天，或停藥后1-3天內(nèi)快速退清。處理：輕型皮疹必須繼續(xù)用藥者可在適當辦法（抗組胺、激素）下嚴密觀察。如皮疹繼續(xù)發(fā)展，并伴其它變態(tài)反應及發(fā)燒者應即停藥，并加強抗過敏治療。抗菌藥物的不良反應和其防治第24頁252023/4/21剝脫性皮炎多形紅斑過敏性紫癜蕁麻疹濕疹樣皮疹接觸性皮疹抗菌藥物的不良反應和其防治第25頁262023/4/21磺胺藥所致Stevens-Johnson綜合征

和中毒性表皮溶解壞死（TEN）于給藥后7～14d出現(xiàn)非蕁麻疹樣皮疹(Stevens-Johnson綜合征,TEN)發(fā)生率為1/1000～1/3000任何患者均應停藥并防止再次使用抗菌藥物的不良反應和其防治第26頁272023/4/21藥品熱各種藥品均可引發(fā)。潛伏期：普通7～12d。表現(xiàn)：感染控制后，體溫下降后又再上升。原感染所致發(fā)燒未控制，用藥后體溫更高?；颊唠m有高熱，但普通情況良好。伴發(fā)其它變態(tài)反應如皮疹、嗜酸性粒細胞增多、白細胞降低等。停藥后熱度快速下降或消退。處理：停藥后2～3d內(nèi)大多能夠退熱?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?7頁282023/4/21血清病樣反應機制：Ⅲ型變態(tài)反應多見于應用青霉素者。表現(xiàn)：發(fā)燒、關節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒細胞增多等。處理：普通程度較輕，停藥即可，無需特殊處理。除并發(fā)喉頭水腫或腦部血管神經(jīng)性水腫者外。抗菌藥物的不良反應和其防治第28頁292023/4/21其它變態(tài)反應血管神經(jīng)性水腫：涉及呼吸系統(tǒng)或腦部時可危及生命，多數(shù)由青霉素引發(fā)，屬III型變態(tài)反應。嗜酸性粒細胞增多癥：多與其它變態(tài)反應如血清病樣反應、藥品熱、皮疹、過敏性休克等同時出現(xiàn)，少數(shù)可單獨發(fā)生。接觸性皮炎：與鏈霉素、青霉素等抗菌藥經(jīng)常接觸工作人員，普通于接觸后3～12月內(nèi)發(fā)生。光敏反應：見于應用四環(huán)素類、司氟沙星、洛美沙星等藥品者，表現(xiàn)為不一樣程度日光灼傷。抗菌藥物的不良反應和其防治第29頁302023/4/21關于變態(tài)反應幾個主要問題青霉素皮試液應為青霉素G或青霉噻唑-多賴氨酸。青霉素皮試僅預測I型變態(tài)反應。頭孢菌素、氨基糖苷類皮試意義未獲必定。青霉素與頭孢菌素交叉過敏發(fā)生率＜10%。青霉素皮試陽性或非嚴重過敏反應者，在確有指征并嚴密觀察下能夠應用頭孢菌素?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?0頁312023/4/21青霉素過敏史患者中頭孢菌素應用結果以及青霉素皮試評價抗菌藥物的不良反應和其防治第31頁322023/4/21第三節(jié)二重感染定義：抗菌藥品應用過程中出現(xiàn)新感染。感染部位：口腔及消化道、肺部、尿路、血流等。主要病原菌：革蘭陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬等。病原菌常呈多重耐藥。易感人群：長久應用廣譜抗菌藥品和糖皮質激素者，有嚴重原發(fā)病者，大手術后，嬰兒以及老年人。預后：病死率高！??！抗菌藥物的不良反應和其防治第32頁332023/4/21口腔感染、白念珠菌腸炎病原菌：主要為白念珠菌。表現(xiàn)：鵝口瘡，水樣便或粘液便。治療：制霉菌素甘油懸液涂口腔口服制霉菌素或氟康唑抗菌藥物的不良反應和其防治第33頁342023/4/21鵝口瘡上顎假膜喉聲帶念珠菌病念珠菌性舌炎念珠菌性舌炎口角炎抗菌藥物的不良反應和其防治第34頁352023/4/21念珠菌性食管炎抗菌藥物的不良反應和其防治第35頁362023/4/21假膜性腸炎使用氨芐西林、林可霉素、克林霉素者發(fā)生率高。表現(xiàn)：大量水瀉，含粘液、血，少數(shù)有斑塊狀假膜排出。伴發(fā)燒、腹痛、惡心、嘔吐。重癥患者有失水、電解質紊亂、循環(huán)衰竭等。病死率約30%。病原菌：艱難梭菌治療：甲硝唑、萬古霉素或去甲萬古霉素口服療程7-10d?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?6頁372023/4/21其它二重感染霉菌性陰道炎表現(xiàn)為外陰搔癢、豆渣樣分泌物，鏡檢確診。發(fā)生率不低，但易被忽略。血流感染病原菌：葡萄球菌屬多見，其次為革蘭陰性桿菌（如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌屬）和真菌。抗菌藥物的不良反應和其防治第37頁382023/4/21肺炎病原菌：主要：革蘭陰性桿菌（如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌）和真菌（如白念珠菌、曲霉）；其次：革蘭陽性菌（如金葡菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬等）?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?8頁392023/4/21尿路感染病原菌：銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、大腸埃希菌、真菌、腸球菌、金葡菌等。菌落計數(shù)：多在105cfu/ml以上?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?9頁402023/4/21慣用抗菌藥品主要不良反應抗菌藥常見少見備注青霉素類過敏反應；皮疹；腹瀉胃腸道反應；藥品熱；Coomb’s試驗陽性；靜脈炎及肌注處硬結；赫氏反應可引發(fā)過敏性休克；有過敏史者慎用，全部患者應用青霉素類藥品前均必須行皮膚試驗，腎功效不全時大劑量應用易引發(fā)抽搐、癲癇發(fā)作頭孢菌素類靜脈炎；腹瀉；肌注時局部疼痛過敏反應；腹瀉及艱難梭菌腸炎；低凝血酶原血癥而致出血部分患者應用頭孢菌素類與青霉素類有交叉過敏（<10%）亞胺培南消化道反應；惡心；嘔吐過敏反應；肝毒性（一過性）；癲癇發(fā)作有癲癇史及腎功效不全者慎用氨基糖苷類腎功效損害聽力及前庭功效損害有神經(jīng)肌肉接頭阻滯者慎用萬古霉素靜脈炎紅人綜合征，可同時伴有低血壓及皮膚瘙癢、藥品熱；嗜酸性粒細胞增多；皮疹；耳毒性及腎毒性紅人綜合征可用抗組胺藥品治療或預防紅霉素胃腸道反應、靜脈炎腹瀉；口炎；膽汁淤積性肝炎；皮疹可發(fā)生過敏反應；艱難梭菌腸炎；溶血性貧血抗菌藥物的不良反應和其防治第40頁412023/4/21慣用抗菌藥品主要不良反應抗菌藥常見少見備注氟喹諾酮類胃腸道反應；神經(jīng)系統(tǒng)反應；過敏反應；腹瀉；光敏反應；肝酶增高；QT間期延長；肌炎；肌腱斷裂；血糖波動偶可發(fā)生癲癇發(fā)作，有癲癇史者慎用。不推薦用于小于18歲以下兒童及孕婦四環(huán)素類胃腸道反應；8歲以下兒童牙齒黃染及影響骨骼生長；眩暈、負氮平衡及氮質血癥；陰道炎肝臟損害；食管潰瘍；腹瀉；真菌感染；光敏反應；靜脈給藥有靜脈炎，肌注局部疼痛劇，故不宜肌注8歲以內(nèi)兒童及孕婦禁用克林霉素腹瀉皮疹；艱難梭菌腸炎；胃腸道反應；靜脈給藥可出現(xiàn)靜脈炎大劑量快速滴注可引發(fā)血壓下降、呼吸抑制，故靜脈滴注時需緩滴兩性霉素B發(fā)燒、寒戰(zhàn)、腎小管酸中毒、腎功效損害、低鉀血癥；貧血；靜脈炎及靜滴局部疼痛低鎂血癥；惡心、嘔吐、口腔金屬味；頭痛、心律失常、過敏性休克、急性肝功效衰竭；嗜酸性粒細胞增多應用兩性霉素B前應用退熱藥、抗組胺藥或小劑量激素，減慢滴速，每次劑量靜滴6-10h，療程中每七天隨訪血、尿常規(guī)、肝、腎功效抗菌藥物的不良反應和其防治第41頁422023/4/21第四節(jié)不良反應防治對待不良反應恰當態(tài)度不縱：不遺漏“壞藥”，以免雪上加霜。不枉：不冤枉“好藥”，以免作繭自縛。不怕：不庸人自擾，以免因噎廢食?？咕幬锏牟涣挤磻推浞乐蔚?2頁432023/4/21不良事件處理正確判斷不良事件與藥品因果關系：正確判斷是恰當處理前提是否由藥品引發(fā)何藥引發(fā)是否與給藥方案相關抗菌藥物的不良反應和其防治第43頁442023/4/21藥品與不良事件因果關系判斷依據(jù)時間相關性試驗室依據(jù)理論可能既往報道重復試驗對應處理是否有效抗菌藥物的不良反應和其防治第44頁452023/4/21不良事件與藥品因果關系必定相關很可能相關可能相關可能無關無關不良反應抗菌藥物的不良反應和其防治第45頁462023/4/21預防不良反應5點標準1．嚴格把握抗菌藥品應用指征，降低用藥種類MayF