紅細胞葡萄糖磷酸脫氫酶缺乏癥的診治

紅細胞葡萄糖磷酸脫氫酶缺乏癥的診治第1頁/共26頁紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase,G-6-PD）缺乏癥是一種紅細胞酶缺陷病據(jù)統(tǒng)計全球約有2-4億人有G-6-PD缺陷。我國華南及西南各省等地為高發(fā)區(qū)。廣州地區(qū)根據(jù)11437例新生兒G-6-P缺乏篩查，男性G-6-PD缺乏檢出率為5.41％。

第2頁/共26頁本病屬伴性連鎖不完全性遺傳病。男性半合子和女性純合子均表現(xiàn)為G-6-PD顯著缺乏。女性雜合子發(fā)病與否，取決于其G-6-PD缺乏的細胞數(shù)量在細胞群中所占的比例，在臨床上有不同的表現(xiàn)度，故稱不完全顯性。男性G-6-PD缺陷癥僅存在活性顯著缺陷的半合子。雜合子的女性表現(xiàn)度范圍很廣，許多表現(xiàn)為G-6-PD活性接近正?；蛘?。第3頁/共26頁一、病因研究進展

G6PD缺陷是由于調控G-6-PD的基因突變所致。其基因定位于X染色體長臂2區(qū)8帶（Xq28），全長18.5kb，含13個外顯子，12個內含子，G6PD的蛋白質一級結構由531個氨基酸組成。目前有370種以上的G6PD變異型和78種基因突變型，突變類型多為點突變，單個氨基酸替換。一種基因突變可產(chǎn)生不同的酶變異型，因此G6PD缺陷具有遺傳異質性和臨床表現(xiàn)的多態(tài)性。第4頁/共26頁根據(jù)溶血類型可分為3類：①急性間歇性溶血性貧血最常見，某些突變株呈現(xiàn)地方性。其突變位點分散在整個G6PD基因中。②慢性溶血性貧血較少見，其突變位點集中在G6PD基因的NADP，結合區(qū)嚴重影響酶活性和功能。③無明顯溶血其突變位點分散在整個G6PD基因。第5頁/共26頁二、發(fā)病機制G6PD是紅細胞糖代謝戊糖磷酸途徑中的一種重要酶類，功能是生成潛在抗氧化劑NADPH（還原型輔酶II），后者為維持GSH（還原型谷光甘肽）還原狀態(tài)所必需。G6PD缺乏的溶血機制較為復雜，隨著研究的不斷深入，新的發(fā)現(xiàn)逐漸修正對原發(fā)疾病的認識。G6PD缺乏NADP（輔酶II）不能轉變成NADPHGSH及過氧化氫酶(CAT)不足導致紅細胞膜的過氧化損傷、同時血紅蛋白氧化損傷高鐵血紅素生成、高鐵血紅蛋白增加紅細胞內不可溶性變性珠蛋白小體（Heinz小體）增多紅細胞膜變硬通過脾臟破壞溶血。第6頁/共26頁上述變化使紅細胞膜通透性增高，紅細胞變形性降低，并誘發(fā)膜帶3蛋白酪氨酸磷酸化，形成衰老抗原，為自身抗體所識別，最終易被單核-巨噬細胞所吞噬。由于G6PD缺乏紅細胞本身對氧化性損傷的抵御潛力，故在任何氧化性刺激下均可造成溶血。第7頁/共26頁

G6PD缺乏新生兒的溶血機制：1、G6PD缺乏使紅細胞受過氧化損傷2、新生兒紅細胞具有氧化易感性1）新生兒紅細胞壽命縮短。2）新生兒紅細胞耗氧量大，平均紅細胞血紅蛋白量高，易自動氧化，產(chǎn)生過多的過氧化氫。3）新生兒的CAT、GSH過氧化物酶(GSH-Px)活性較低，維生素E相對缺乏，使其對過氧化氫的解毒能力明顯減弱.第8頁/共26頁4）新生兒紅細胞丙二醛(MDA)含量明顯增高，易于氧化。蛋白質、熱量攝入不足及鐵、銅、硒等元素缺乏均可使氧化易感性增加。3、感染感染是一種氧化性刺激，感染時中性粒細胞及巨噬細胞產(chǎn)生活性氧，可釋放出蛋白酶而影響紅細胞膜。另外，紅細胞表面有C3b受體，使微生物及抗體在紅細胞表面形成免疫復合物，吸引更多的中性粒細胞趨向紅細胞周圍，釋放活性氧破壞紅細胞而溶血。

第9頁/共26頁G6PD缺乏新生兒的溶血機制：蠶豆病發(fā)病機制蠶豆富含蠶豆苷和伴蠶豆苷，在β-糖苷酶作用下分別生成蠶豆嘧啶和異脲脒，兩者均具有氧化劑性質，可造成紅細胞膜的脂質過氧化損傷而致溶血。但也可能有其他因素參與蠶豆病的發(fā)病，例如與遺傳有關的對蠶豆的“易感性”，或者機體對蠶豆“毒物”的代謝異常。第10頁/共26頁三、臨床表現(xiàn)急性血管內溶血：黃疸、貧血、血紅蛋白尿。新生兒G6PD缺乏

1、感染、缺氧、給新生兒哺乳的母親服用氧化劑藥物等均可誘發(fā)有G-6-PD缺乏的新生兒出現(xiàn)溶血；

2、生后48小時內出現(xiàn)黃疽，且進展迅速，4-7天達高峰；

3、肝脾僅輕度腫大或不腫大；

4、貧血可有可無，其輕重程度與黃疸不平行；

5、嚴重者病情迅速惡化，可出現(xiàn)嗜睡、拒乳、尖叫、抽搐等核黃疸癥狀，甚至死亡。第11頁/共26頁四、實驗室檢測（一）實驗室檢查進展

G6PD缺乏的篩選試驗有高鐵血紅蛋白還原試驗、熒光斑點試驗及變性珠蛋白小體(Heinz)試驗等，有一定的臨床價值。但確診應行紅細胞G6PD活性定量測定，一般通過快速熒光檢測或定量分光光度計分析來進行，常見的3種方法其正常值如下：①WHO推薦的Zinkham法(12.10±2.09)U/g(37℃)。②國際血液標準化委員會(ICSH)推薦的Glock與Mclean法(8.34±1.59)U/g(37℃)。③四唑氮藍(NBT)試驗定量法13.1～30.0NBT單位。第12頁/共26頁（二）紅細胞G-6-PD缺乏的篩查試驗

1、熒光斑點法輕度G-6-PD缺乏患者紅細胞在10-30分鐘出現(xiàn)熒光，顯著缺乏者30分鐘仍不出現(xiàn)熒光。此方法可在常溫下進行，標本可存放后復檢，適用于篩查。目前國內G-6-PD缺乏的新生兒篩查是與CH及PKU篩查項目一起進行，標本用同一張血濾紙片。熒光斑點試驗的敏感性和特異性均較高，對男性半合子及女性純合子的檢出率高達100％。第13頁/共26頁2、高鐵血紅蛋白還原試驗

正常還原率>0.75；輕型者為0.74-0.31；顯著缺乏者<0.3。此試驗有較高的假陽性（33%），但假陰性率較低（1.9%），因此，在不能進行熒光斑點法篩查時此試驗可作為本病的篩查方法。3、硝基四唑氮藍紙片法

正常濾紙片呈紫藍色、輕型呈淡藍色、顯著缺乏者呈紅色。第14頁/共26頁（三）紅細胞G-6PD活性測定

特異性直接診斷方法，正常值隨測定方法而不同。1、Zinkham法（目前為WHO推薦）：12.1±2.09IU/gHb。2、四唑氮藍定量測定法（NBT法）：13.1-30.0BNT單位。3、G-6-PD/6-PGD比值測定：對熒光斑點法篩查可疑陽性者，同步測定G-6-PD和6-PGD活性來計算G-6-PD/6-PGD比值（正常新生兒:≧1.09)更能反映G-6-PD的活性，若比值降低即反映G-6-PD活性降低。第15頁/共26頁輕度G6PD缺乏癥患者中可出現(xiàn)假陰性。急性溶血時，溶血過程清除了低活力G6PD的紅細胞群，使年輕紅細胞占多數(shù)，而這類細胞有很高的G6PD活性，對其溶解后立即進行酶活力檢測易出現(xiàn)假陰性；因此強調急性溶血后2～3個月復查G6PD活性，以獲得真實的數(shù)據(jù)。對于女性G6PD缺乏癥的雜合子往往通過酶檢測，但仍難以診斷。目前已建立許多G6PD缺乏癥同功酶的核苷酸置換檢測方法來解決這個問題。而分子診斷技術也能用于診斷常見變異型的女性雜合子。第16頁/共26頁五、診斷（一）新生兒G-6-PD缺乏癥1、有可疑或陽性G-6-PD缺陷病的家族史。2、高膽紅素血癥新生兒出生后血清膽紅素明顯超過同齡新生兒膽紅素正常值者；或3天后血清膽紅素足月兒>220μmol/L。3、新生兒期出現(xiàn)急性溶血表現(xiàn)者（黃疸、貧血、血紅蛋白尿）。4、G-6-PD活性降低。第17頁/共26頁

（二）蠶豆病1、可發(fā)生在任何年齡，9歲以下兒童多見。2、家族史或過去史3、大多發(fā)生在蠶豆成熟季節(jié)，但蠶豆病的發(fā)病尚與其他原因有關，故也可發(fā)生在其他時間。4、發(fā)病輕重與進食蠶豆量無關5、進食蠶豆及蠶豆制品后數(shù)小時或數(shù)天后（1-2天）發(fā)生急性溶血，潛伏期越短，癥狀越重。6、急性血管內溶血：黃疸、貧血、血紅蛋白尿。表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腰痛、醬油色或茶色及血尿、貧血、黃疸、神志不清、休克、腎功衰等。6、血常規(guī)：紅細胞數(shù)和血紅蛋白下降、周圍血中可見有核紅細胞及破碎紅細胞，網(wǎng)織紅細胞增加等。7、G-6-PD活性降低、Heinz小體陽性、高鐵血紅蛋白還原試驗陽性等。第18頁/共26頁藥物禁忌退熱止痛藥：乙酰水楊酸乙酰苯肼非那西丁安替匹林匹拉米洞抗瘧藥：伯氨喹啉撲瘧喹阿的平奎寧磺胺類：氯本磺胺N-醋?；前坊前芬阴Ａ前愤拎せ前樊悙哼蚧前愤拎み秽愡秽珔爨み秽蛲秽髁制渌蚧紒喖姿{萘（樟腦丸）水溶性維生素K

氯霉素苯肼羧苯磺胺丙磺舒奎尼丁氯喹甲苯磺丁脲維生素C(大劑量)

蠶豆痢特靈熊膽川連

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六、治療與預防方法研究的進展蠶豆病1、本病無特殊療法，對癥治療。2、應避免使用可能引起溶血的藥物及化學品，避免食用蠶豆。3、如由藥物誘發(fā)者，立即停用可疑藥物。積極控制感染。4、急性溶血的處理：堿化尿液，防止發(fā)生急性腎功能衰竭。5、嚴重貧血時可適當輸血，避免輸親屬血。由于溶血多為自限性，輸血1～2次即可。對慢性溶血患者應補充葉酸。第20頁/共26頁

新生兒G-6-PD缺乏癥1、高膽紅素血癥時應及早合理處理，必要時采取換血療法，以防發(fā)生膽紅素腦病。2、藍光療法？可能繼發(fā)紅細胞GSH缺乏而加重G6PD缺乏者的溶血。

1）光療引起核黃素分解，進而引起NADPH脫氧酶生成減少，導致G-6PD及GSH活性進一步減低加重溶血。

2）藍光照射激活了氧自由基的生成，使紅細胞受損，或紅細胞膜發(fā)生光敏感損傷等。也可能是由于這些患兒細胞抗氧化能力差，對藍光刺激更敏感。第21頁/共26頁新生兒G-6-PD缺乏癥

膽紅素有預防脂質過氧化的作用，膽紅素升高在一定程度上可能對機體有保護作用。光療在降低膽紅素水平的同時，也削弱了膽紅素對機體的保護作用，從而可能加重G-6PD缺陷患兒的溶血。因此光療可能會加重G-6PD缺陷患兒溶血的風險，對這類患兒應從嚴掌握光療指征，特別是對G-6PD重度缺陷患兒。光療期間適當補充維生素B、維生素E等抗氧化劑，可能有助于保護G-6PD缺陷患兒紅細胞膜并降低溶血風險。光療開始0、24、48h肌肉注射VitE50mg及光療開始每日予口服VitB25mgtid。

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3、G-6-PD缺乏癥多發(fā)地區(qū)，應對入院新生兒黃疸者常規(guī)做G-