第16章抗高血壓藥

第16章抗高血壓藥第1頁/共56頁第七章作用于心血管系統(tǒng)的藥物第2頁/共56頁

抗高血壓藥心抗心絞痛藥及抗動脈粥樣硬化藥

血抗心律失常藥

管治療慢性心功能不全藥

藥利尿藥和脫水藥

物抗貧血藥

促凝血藥和抗凝血藥

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7.1抗高血壓藥

antihypertensivedrug第4頁/共56頁5

概述：高血壓是臨床常見病癥，WHO建議：在靜息狀態(tài)下動脈收縮壓超過140mmHg,舒張壓超過90mmHg的個體為高血壓?？煞譃樵l(fā)性高血壓（90%~95%）和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓亦稱高血壓病。繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)。高血壓可分為輕度、中度、重度及高血壓危象。

第5頁/共56頁第6頁/共56頁第7頁/共56頁第8頁/共56頁

對于高血壓病的治療，除了藥物治療外，還須注意低鈉飲食、控制體重、改變生活方式、心理平衡。以減輕高血壓的臨床表現(xiàn)和減少并發(fā)癥，提高生命質(zhì)量。藥物治療應(yīng)合理應(yīng)用，不同類型選取不同藥物治療，注意個體化治療。第9頁/共56頁7.1.1抗高血壓藥物的分類

根椐化學(xué)藥物作用部位和作用機(jī)制不同可分六類：（一）利尿藥：氫氯噻嗪等。（二）ACEI及AT1阻斷藥：卡托普利、氯沙坦等。（三）β—腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾等。（四）鈣拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平等。第10頁/共56頁第11頁/共56頁

（五）交感神經(jīng)抑制藥：

1、中樞性抗高血壓藥：可樂定等。

2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等。

3、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥：利血平、胍乙啶等。

4、腎上腺素受體阻斷藥：α1-阻斷藥，哌唑嗪、烏拉地爾等；α1β受體阻斷藥，拉貝洛爾。第12頁/共56頁

（六）擴(kuò)張血管藥：

1.直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉Na2Fe(CN)5NO。

2.鉀通道開放藥：吡那地爾等。

3.其他：吲達(dá)帕胺等。第13頁/共56頁肼屈嗪

第14頁/共56頁第15頁/共56頁/v_playlist/f1193907o1p3.html第16頁/共56頁7.1.2常用抗高血壓藥

一.利尿藥

氫氯噻嗪

Hydrochlorothiazide是作用溫和的利尿藥特點：

1.臨床抗高血壓的一線藥，可單獨應(yīng)用治療輕度高血壓或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療中、重度高血壓。

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2.降壓機(jī)制：⑴用藥初期機(jī)制：通過排鈉排水，使細(xì)胞外液和血容量減少而降壓；⑵長期用藥機(jī)制：①排鈉使血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉量減少，鈉—鈣交換，使胞內(nèi)鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓；②胞內(nèi)鈣減少可使血管平滑肌對收縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低；③可誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴(kuò)張血管物質(zhì)，如激肽等。第18頁/共56頁二血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制藥及AT1阻斷藥（一）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥

代表藥：卡托普利

Captopril依那普利腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在心血管系統(tǒng)中是重要調(diào)節(jié)因素，亦參與了高血壓的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)代分子生物學(xué)研究證明存在局部RAAS,存在腎素、血管緊張素原的mRNA，有相關(guān)基因表達(dá)，并以旁分泌及自分泌方式對心血管及神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)起調(diào)節(jié)作用。

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ACEI通過對RAAS中的血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制，減少Ⅱ的形成，從而發(fā)揮心血管系統(tǒng)疾病的治療作用，可降低病死率，提高生活質(zhì)量。

第20頁/共56頁第21頁/共56頁第22頁/共56頁

藥物與ACE結(jié)合方式如下圖：以卡托普利為例，卡托普利的三個基團(tuán)可與酶的三個活性部位相結(jié)合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結(jié)合；二是肽鍵的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；三是巰基與酶的Zn結(jié)合，終使酶失去活性。第23頁/共56頁抗高血壓作用機(jī)制

1.抑制循環(huán)中的RAAS活性，減少AngⅡ的形成，改善血流動力學(xué)。即為用藥初期的降壓機(jī)制。

2.抑制心血管局部組織RAAS的活性，減少局部組織的AngⅡ的形成，表現(xiàn)作用較持久，降低交感神經(jīng)對心血管系統(tǒng)的作用，從而產(chǎn)生降壓和改善心功能作用。此與藥物的長期降壓療效有關(guān)。第24頁/共56頁

3.減少緩激肽的降解ACE（即激肽酶Ⅱ）是一種具有多種底物的水解酶，其可降解組織內(nèi)緩激肽（bradykinin,BK)。當(dāng)其受到抑制時，緩激肽降解減少,從而增加血管內(nèi)皮超級化因子(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor,EDRF)及NO釋放和前列腺素的合成，產(chǎn)生強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張和抗血小板聚集作用。第25頁/共56頁臨床應(yīng)用及特點：

1.適用于各型高血壓，降壓時不伴有心率加快。是臨床抗高血壓一線藥。

2.長期應(yīng)用，不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。

3.防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，對心臟產(chǎn)生保護(hù)作用。并能改善高血壓患者的生活質(zhì)量和降低死亡率。

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不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要有：

1.低血壓見于開始劑量過大；

2.刺激性干咳常見于用藥后1周，與激肽在肺部積聚有關(guān)。

3.高血鉀可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥者。

4.對胎兒發(fā)育有影響，妊娠禁忌用藥。

5.其他有血管神經(jīng)性水腫，低血鋅以及而引起的皮疹、味覺及嗅覺缺損，補(bǔ)充鋅可望克服。偶見中性白細(xì)胞減少。第27頁/共56頁（二）血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥

血管緊張素Ⅱ受體有兩種亞型即AT1和AT2。AT1受體主要分布于血管平滑肌、心肌組織，也存在于腦、腎及腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞，其對心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。AT2受體位于腎上腺髓質(zhì)，與心血管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)無關(guān)。代表藥有：氯沙坦（losartan）、纈沙坦（Valsartan）等。

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AT1阻斷藥的特點：

1.選擇性阻斷AT1受體，作用強(qiáng)效，其代謝產(chǎn)物亦有較強(qiáng)的阻斷作用，抑制血管收縮，降低外周阻力，使血壓下降，并能逆轉(zhuǎn)肥大的心肌細(xì)胞。

2.口服易吸收，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物維持時間長，治療高血壓50mg/日，q.d。本藥不適用于左心室收縮功能不全及進(jìn)行性腎損害的患者。

3.不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫，其他不良反應(yīng)相似ACEI。第29頁/共56頁三-受體阻斷藥

口服給藥，作用慢而溫和，有明顯個體差異。一般宜從小量開始.廣泛用于高血壓的治療，對輕、中度高血壓有效，高血壓伴有心絞痛者療效好并能減少發(fā)作次數(shù)，心排出量及腎素活性偏高者及伴有腦血管病變者療效也較好。

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-受體阻斷藥抗高血壓機(jī)制：代表藥propranolol⑴減少心排出量心臟1受體阻斷，心收縮性抑制并減慢心率，心排出量減少而降壓。⑵抑制腎素分泌腎臟腎小球旁細(xì)胞的1受體阻斷，腎素釋放減少。吲哚洛爾在降壓時不影響腎素活性。第31頁/共56頁

⑶降低外周交感神經(jīng)活性阻斷外周交感神經(jīng)末梢突觸前膜的2受體，抑制正反饋而減少去甲腎上腺素的釋放。⑷中樞降壓作用及其他作用能增加前列環(huán)素的合成。

第32頁/共56頁四鈣拮抗藥治療高血壓的一類重要藥物，其通過阻滯鈣通道，松弛小動脈平滑肌，降低外周阻力而降壓。亦能逆轉(zhuǎn)高血壓所致左心室肥厚。常用藥有硝苯地平、氨氯地平等。第33頁/共56頁離子通道：細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)，某些離子選擇性通透離電壓門控離子通道子通道化學(xué)門控離子通道第34頁/共56頁

第35頁/共56頁第36頁/共56頁鈣通道：細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流的離子通道，調(diào)節(jié)[Ca2+]i

鈣通道分類：1、電壓門控鈣通道：L、T、N、P、Q、R2、受體調(diào)控性鈣通道：存在肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，內(nèi)鈣釋放途徑。IP3或Ca2+細(xì)胞器上R通道開放第37頁/共56頁

硝苯地平(Nifedipine)：[藥理作用及機(jī)制]：Nifedipine作用于L型鈣通道

Ca2+內(nèi)流[Ca2+]i小動脈擴(kuò)張、外周血管阻力BP1、對正常血壓無降壓作用，對高血壓患者降壓較強(qiáng)、快、短，伴有心率增快?，F(xiàn)臨床常用其緩釋劑（長效）進(jìn)行治療，可與其他藥物合用。

2、不良反應(yīng)可見眩暈、低血壓、心悸、踝部水腫等。第38頁/共56頁氨氯地平

Amlodipine

特點：

1.口服給藥吸收好，起效和緩，漸進(jìn)降壓，維持平穩(wěn)而持久。q.d。

2.選擇性舒張血管平滑肌,對心率、房室結(jié)傳導(dǎo)、心肌收縮力均無明顯影響,適用于高血壓治療,并能減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥厚。

3.常見不良反應(yīng)有頭痛、水腫、頭暈、惡心等。第39頁/共56頁

五.交感神經(jīng)抑制藥

（一）中樞性抗高血壓藥：可樂定

Clonidine又稱二氯苯胺咪唑啉。

1.藥理作用及機(jī)制：⑴口服給藥可見明顯的降壓作用，作用中等偏強(qiáng)；對胃腸道的分泌和運(yùn)動有抑制作用，適用于患胃腸道潰瘍病的高血壓患者；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用。第40頁/共56頁⑵降壓機(jī)制：①激動中樞2受體抑制交感NS的神經(jīng)沖動、擴(kuò)張外周血管BP，還可激動延腦腹外側(cè)吻部端的Ⅰ1咪唑啉受體，降低外周交感神經(jīng)張力而致血壓下降。②能促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放，擴(kuò)張血管而降壓；且具有鎮(zhèn)痛作用。③還能激動外周交感神經(jīng)突觸前膜的2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反饋而減少神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的釋放。第41頁/共56頁2.臨床應(yīng)用

治療中度高血壓，常用于其他降壓藥無效時。對高血壓危象應(yīng)靜脈滴注給藥。還可用于嗎啡類藥物成癮者的戒毒治療。

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3.不良反應(yīng)

可見口干、嗜睡、頭痛、便秘等，可引起水鈉潴留，與利尿藥合用可減輕。長期應(yīng)用不宜突然停藥，可引起交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象，如心悸、出汗、血壓升高等。甲基多巴Methyldopa作用相似可樂定，適用腎功能不良的高血壓患者。第43頁/共56頁

莫索尼定

Moxonidine第二代中樞降壓藥1.口服給藥，作用維持時間長。q.d.與受體結(jié)合較牢，故時間長。2.作用相似可樂定，亦是激動延腦腹外側(cè)核吻端的Ⅰ1咪唑啉受體而發(fā)揮降壓作用。臨床可用輕度.中度高血壓治療。3.不良反應(yīng)常見于消化道癥狀少見。第44頁/共56頁

（二）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：

阻斷交感神經(jīng)節(jié)而發(fā)揮強(qiáng)而快的降壓作用。交感N對血管的支配占優(yōu)勢，神經(jīng)節(jié)阻斷小動脈擴(kuò)張、外周阻力、回心血量、心排出量血壓。副作用多，現(xiàn)已少用。主要作用麻醉輔助藥控制性降壓。代表藥美加明Mecamylamine.第45頁/共56頁（三）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥

代表藥：利血平Reserpine。胍乙啶Guanethidine.

利血平：

1.作用溫和、緩慢而持久，靜脈注射作用強(qiáng)、快、短，因可引起抑郁癥，單獨應(yīng)用較少，現(xiàn)以復(fù)方組藥應(yīng)用，如復(fù)方降壓片。

2.降壓機(jī)制是選擇性對交感神經(jīng)末梢中的囊泡膜上的胺泵結(jié)合，抑制交感遞質(zhì)的再攝取，逐漸耗竭囊泡中的遞質(zhì)含量而發(fā)揮作用。第46頁/共56頁作用機(jī)制：1、與囊泡膜上胺泵結(jié)合NA、DA被MAO破壞導(dǎo)致DA攝取障礙，NA合成2、阻止NA和ATP結(jié)合，使囊泡內(nèi)NA不能儲存而外漏、被酶水解第47頁/共56頁（四）腎上腺素受體阻斷藥1、α-受體阻斷藥：哌唑嗪

prazosin人工合成藥。特點：⑴選擇性阻斷α1受體，擴(kuò)張動、靜脈，降低外周阻力而降壓，降壓時不伴有心率加快；⑵降壓作用較強(qiáng)，快、維持時間可達(dá)10小時。主要用于中度高血壓的治療及并發(fā)腎功能不良者。⑶首次用藥時可出現(xiàn)‘首劑現(xiàn)象’，表現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸、意識消失等。臨睡時服用或小劑量（0.5mg)可避免。第48頁/共56頁2、、受體阻斷藥：拉貝洛爾

Labetalol通過對1和受體阻斷而發(fā)揮作用，其中受體阻斷作用較強(qiáng)。可減慢心率，減少心排出量，降壓作用溫和。適用于各型高血壓治療，靜脈注射可治療高血壓危象。第49頁/共56頁六、擴(kuò)張血管藥（一）直接舒張血管藥

能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動力學(xué)異常。但不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低血壓。常用藥物有肼屈嗪、硝普鈉等。

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肼屈嗪

Hydralazine

選擇性擴(kuò)張小動脈的口服降壓藥，作用快、較強(qiáng)、短。適用于中度高血壓的聯(lián)合用藥治療。高劑量使用可引起全身性紅斑性狼瘡綜合征。機(jī)制：不明，可能與NO的產(chǎn)生有關(guān)。第