生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施專家講座

生物等效性和藥代動力學(xué)慣用試驗方案設(shè)計及實施中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)1生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第1頁速釋和常釋制劑開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計緩釋釋制劑開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計開放、隨機、交叉、多劑、兩周期試驗設(shè)計生物等效性臨床試驗設(shè)計2生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第2頁可能出現(xiàn)其它設(shè)計方案 在進行兩種以上劑型比較時，也能夠進行 多周期試驗設(shè)計。

在試驗藥品半衰期過長時，應(yīng)該進行平

行試驗設(shè)計。生物等效性臨床試驗設(shè)計3生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第3頁受試者數(shù)目 FSDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：18-24例

依據(jù)統(tǒng)計學(xué)把握度進行計算生物等效性臨床試驗設(shè)計4生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第4頁

交叉試驗設(shè)計時把握度曲線5生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第5頁6生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第6頁

平行試驗設(shè)計時把握度曲線7生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第7頁8生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第8頁9生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第9頁假如試驗藥品是前藥怎么辦？

標(biāo)準(zhǔn)上以原藥為基礎(chǔ)進行等效性研究。 在原藥代謝很快、藥代動力學(xué)參數(shù)變異 大造成血液濃度測定困難或受試者數(shù)目 過大時能夠主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進 行等效性研究。生物等效性臨床試驗設(shè)計10生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第10頁怎樣確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥品？

標(biāo)準(zhǔn)上以原生產(chǎn)廠家同類產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn) 參比藥品。 以市場上公認(rèn)主導(dǎo)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥 物。 國內(nèi)沒有國外市場上公認(rèn)主導(dǎo)產(chǎn)品作 為標(biāo)準(zhǔn)參比藥品時怎么辦？ 生物等效性臨床試驗設(shè)計11生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第11頁入選標(biāo)準(zhǔn)： 男性健康受試者，18－40周歲。 體重指數(shù)（體重(kg)/身高(m)2）在 正常范圍（19－25）內(nèi)。 簽署知情同意書.生物等效性臨床試驗設(shè)計12生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第12頁

剔除標(biāo)準(zhǔn)：

經(jīng)過直接提問和體檢，有任何顯著臨床疾病者。

臨床上有顯著變態(tài)反應(yīng)史、尤其是藥品過敏史者。

經(jīng)研究前全方面體檢和試驗室檢驗發(fā)覺有任何顯著臨床疾病者。

正在服用或在服第一劑研究藥品前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（天天3g以內(nèi)撲熱息痛除外）者。

在此研究給第一劑日期前4個月內(nèi)接收過任何試驗性藥品者。

喝酒每七天超出28單位酒精（1單位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。

天天吸煙超出10支或相等量煙草者。

有證據(jù)表明其為藥品濫用者。

在研究前一個月獻過血，或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個月內(nèi)獻血或血液成份者。

血清學(xué)檢驗、試驗室檢驗或臨床體征和癥狀符合活動性病毒性肝炎，不論是急性或慢性者。

研究者認(rèn)為受試者有任何原因可能不會完成本研究者。生物等效性臨床試驗設(shè)計13生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第13頁為何受試者盡可能選擇男性？

消除性別間差異。 防止受女性經(jīng)期及妊娠影響。 生物等效性臨床試驗設(shè)計14生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第14頁為何要做血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)時生物等效性比較？ 觀察制劑控釋或緩釋特征是否一致。單劑給藥和重復(fù)劑量給藥試驗可否使用同一組受試者？ 取決于試驗藥品半衰期，即試驗周期 長短。 生物等效性臨床試驗設(shè)計15生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第15頁藥代動力學(xué)試驗類別 藥代動力學(xué)試驗歸類：I期臨床試驗 有些II期臨床試驗和改變給藥路徑新 藥需要做藥代動力學(xué)試驗 橋接試驗16生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第16頁線性藥代動力學(xué)研究 開放、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設(shè)計 雙盲、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設(shè)計 開放、隨機、平行、單劑、多周期試驗設(shè)計 雙盲、隨機、平行、單劑、多周期試驗設(shè)計藥代動力學(xué)臨床試驗設(shè)計17生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第17頁穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)研究 開放、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設(shè)計 雙盲、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設(shè)計藥代動力學(xué)臨床試驗設(shè)計18生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第18頁藥代動力學(xué)臨床試驗設(shè)計食物對藥代動力學(xué)影響 開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計 雙盲、隨機、平行、單劑、兩周期試驗設(shè)計19生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第19頁藥代動力學(xué)臨床試驗設(shè)計特殊人群藥代動力學(xué)研究：設(shè)計試驗時有特殊考慮 肝功效不全患者藥代動力學(xué) 腎功效不全患者藥代動力學(xué) 老年受試者藥代動力學(xué) 兒童受試者藥代動力學(xué)20生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第20頁藥代動力學(xué)臨床試驗設(shè)計進行PK/PDLink研究先決條件 考慮法規(guī)是否有要求 是否有適當(dāng)PD評價指標(biāo) 特殊軟件21生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第21頁受試者數(shù)目 FSDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：最少8例

不需要依據(jù)統(tǒng)計學(xué)把握度進行計算藥代動力學(xué)臨床試驗設(shè)計22生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第22頁受試者性別 FSDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：男女各半

線性藥代動力學(xué)研究中盡可能使用男性藥代動力學(xué)臨床試驗設(shè)計23生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第23頁受試者入選剔除標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)FSDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

因試驗方案而異，比如Sildenafil 和FN-126藥代動力學(xué)臨床試驗設(shè)計24生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第24頁取血點設(shè)計（生物等效性試驗要求與此一致） FSDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：最少9個點

防止第1個取血點是Cmax 在消除對應(yīng)最少有3個取血點 取血至3-5個消除相半衰期或血藥濃度降至 Cmax1/10-1/20。藥代動力學(xué)臨床試驗設(shè)計25生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第25頁拉丁方設(shè)計存在：ABC,BCA,CAB缺乏：CBA,ACB,BAC試驗設(shè)計不是很均衡。26生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第26頁雙拉丁方設(shè)計依然12位受試者。分為6組，每組2人。試驗設(shè)計愈加均衡。有利于降低給藥次序和試驗周期影響。27生物等效性和藥代動力學(xué)常用的試驗方案設(shè)計和實施第2