自身免疫性肝病講座

本身免疫性肝病診治進展四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心自身免疫性肝病講座1/50本身免疫性肝病概念本身免疫性肝病是一個慢性進展性肝臟疾病，女性多見，大多數(shù)患者都為40歲以上者，超出40%患者最少并發(fā)一個其它肝外本身免疫病，干燥綜合癥，系統(tǒng)性硬化等，早期有患者沒有癥狀，病情較重時含有肝炎癥狀及體征；化驗檢驗特點是血中出現(xiàn)抗核抗體(ANA)、抗線粒體抗體(AMA)、抗平滑肌抗體(SMA)等本身抗體。肝功效異常：出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)連續(xù)升高，丙種球蛋白(GLO)顯著增高，血清白蛋白正常或降低，膽紅素也可顯著增高；假如肝損害嚴(yán)重，白蛋白降低，凝血酶原時間延長，引發(fā)出血。

自身免疫性肝病講座2/50本身免疫性肝病發(fā)生機制感染原因遺傳原因肝細(xì)胞或膽管受體病原體抗原肝細(xì)胞膜成份-病原體蛋白抗原肝細(xì)胞及/或膽管細(xì)胞免疫性損傷自身免疫性肝病講座3/50外源病毒原因作用HCV：有報道HCV合并AIH，同時HCV在PEG-IFN治療過程中發(fā)生AIH（SaudiJGastroenterol.Sep-Oct;17(5):348-52.）。HAV/HEV：這兩種病毒感染后發(fā)生AIH已經(jīng)有多個報道（VoprVirusol.Jul-Aug;56(4):27-9）。自身免疫性肝病講座4/50本身免疫性肝病發(fā)病情況AIH新發(fā)生率：1-2/100,000/年,人群比率：10-20/100,000.與其它免疫性疾病相比，累及女性更多見，70%.PBC

人群比率1in3-4,000people;thesexratioisatleast9:1(femaletomale).自身免疫性肝病講座5/50本身免疫性肝病臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為肝臟損害特征肝實質(zhì)損害：本身免疫性肝炎（AIH）膽管損害：原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）肝實質(zhì)+膽管損害：重合綜合征（OS）自身免疫性肝病講座6/50

本身免疫性肝炎（AIH）

本身免疫性肝炎系一個原因還未明、診療標(biāo)準(zhǔn)還未統(tǒng)一肝臟炎癥性疾病，女性患者較為多見（尤其是14～40歲女性）在患者血液中能發(fā)覺各種本身抗體和高丙種球蛋白血癥。組織學(xué)檢驗展現(xiàn)交界性肝炎并有門脈漿細(xì)胞浸潤及樹突狀細(xì)胞增生。肝細(xì)胞表面可有：(HLA)classII

型存在自身免疫性肝病講座7/50AIH經(jīng)典癥狀有尿色暗（darkurine）、納差、乏力、全身不適或不安、腹脹、全身奇癢、停經(jīng)，而且慢性重復(fù)發(fā)作，伴相關(guān)節(jié)疼痛等。肝活檢顯示有慢性活動性肝炎特征，肝功效異常、血沉增高、丙種球蛋白（或免疫球蛋白）增高。該病常見并發(fā)癥有肝硬化、肝功效衰竭和肝細(xì)胞癌。自身免疫性肝病講座8/50AIH合并病毒性肝炎病毒性肝炎可同時合并本身免疫性肝炎同時存在情況，在病毒性肝炎高發(fā)國家更多見。病毒性肝炎和本身免疫性肝炎同時存在患者若使用干擾素治療，會造成暴發(fā)性本身免疫性肝炎在用干擾素治療前應(yīng)排除AIH。自身免疫性肝病講座9/50AIH臨床分型依據(jù)出現(xiàn)抗體將其分為三型：Ⅰ型ANA陽性（也稱為狼瘡樣肝炎），Ⅱ型LKM陽性，Ⅲ型SLA陽性無本身抗體檢驗型：20%。自身免疫性肝病講座10/50本身免疫性肝炎病理特點界面性肝炎，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤自身免疫性肝病講座11/50原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）

系因肝內(nèi)膽汁流動受阻引發(fā)肝細(xì)胞損害所致。肝內(nèi)膽管由未知原因引發(fā)炎癥。此病以中年婦女最常見，皮膚發(fā)癢是最初癥狀，以后癥狀逐步加重，出現(xiàn)肝內(nèi)膽管炎，最終造成肝硬化。部分患者可發(fā)生膽管癌。該病發(fā)病率約為十萬分之八自身免疫性肝病講座12/50PBC常見癥狀瘙癢，黃疸，肝腫大，腹痛，皮下脂肪沉積，皮膚異常發(fā)黑或亮，眼瞼上有淺黃色斑點，脂肪痢內(nèi)鏡逆行性膽胰管造影（ERCP）和肝功效試驗都有異常血清膽固醇和脂蛋白增高，血清結(jié)合珠蛋白增高和血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶活性增高該病免疫抑制劑治療基本無效可采取對癥治療并預(yù)防并發(fā)癥一些病人在該病發(fā)展為肝功效衰竭前進行肝移植會是成功自身免疫性肝病講座13/50PBC病理改變：膽管炎癥/損傷自身免疫性肝病講座14/50

原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）

也稱為硬化性膽管炎，系膽管非特異性炎癥。肝內(nèi)外全部膽管變窄并存在瘢痕。該病與炎癥性腸病相關(guān)，遺傳因子可能起關(guān)鍵作用。此病呈進行性發(fā)展，多數(shù)患者發(fā)展為膽汁性肝硬化、連續(xù)黃疸和肝衰竭。部分病例需要經(jīng)過排除膽道其它疾病（比如膽囊或膽道結(jié)石）來診療。自身免疫性肝病講座15/50PSC臨床病征經(jīng)典癥狀為黃疸，瘙癢，全身不適、不安或感到有病，食欲不振，消化不良，肝腫大，脾腫大。肝活檢其特征性病理改變?yōu)槟懝芾w維化性炎癥，可累及肝內(nèi)、肝外膽管或肝內(nèi)外膽管同時受累。自身免疫性肝病講座16/50PSC檢驗特點內(nèi)鏡逆行性膽胰造影（ERCP）、或經(jīng)皮肝式膽管造影（percutaneoustranshepaticcholangiogram，PTCA）膽管呈不均勻節(jié)段性擴張或狹窄、枯枝狀及殘根狀改變；CT、腹部超聲檢驗?zāi)懝軘U張血生化檢驗：肝酶（ALT/AST）輕度異常，膽管酶（ALP/GGT）顯著異常。自身免疫性肝病講座17/50本身免疫性肝病肝外表現(xiàn)對稱性、游走性關(guān)節(jié)炎，多侵犯大關(guān)節(jié)，可重復(fù)發(fā)作，伴疼痛及僵直低熱、皮疹、皮膚血管炎和皮下出血內(nèi)分泌失調(diào)腎小管酸性中毒，腎小球腎炎(常為輕型)胸膜炎，間質(zhì)性肺炎、肺不張、纖維性肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化血液學(xué)改變有輕度貧血，白細(xì)胞和血小板降低偶見潰瘍性結(jié)腸炎，干燥綜合征

自身免疫性肝病講座18/50本身免疫性肝病試驗室檢驗本身抗體檢驗抗核抗體（ANA）采取HEp-2細(xì)胞為基質(zhì)間接免疫熒光試驗分析，AIH患者為陽性，其熒光模式多為均質(zhì)型，成人患者滴度普通＞1：80，而小兒患者滴度只要＞1：20即可認(rèn)作陽性。還未判定出AIH特異性ANA靶抗原。出現(xiàn)多核點（MND）型或核輪圈型熒光模式則為PBC特征。Sm抗體和抗SS-B抗體等抗ENA抗體也會在一些1型AIH患者中出現(xiàn)。自身免疫性肝病講座19/50抗肝腎微粒體（LKM）抗體可分為針對不一樣靶抗原（LKM-1、LKM-2和LKM-3等）亞型這些靶抗原為一組細(xì)胞色素P450分子抗LKM-1抗體靶抗原為細(xì)胞色素P450db1（ⅡD6）抗LKM-1抗體與Ⅱ型AIH相關(guān)。自身免疫性肝病講座20/50抗平滑肌抗體（SMA）1965年Johnson首先用免疫熒光法在慢性活動性肝炎患者中發(fā)覺該抗體，主要靶抗原為肌動蛋白（F、G），用該法測定若滴度＞1：40即可判斷為陽性高滴度（＞1：1000）為抗F-肌動蛋白本身抗體對于診療Ⅰ型AIH特異性幾達100%低滴度見于抗G-肌動蛋白抗體（與酒精性肝硬化相關(guān)）或抗非肌動蛋白抗體（與病毒性肝炎相關(guān)）自身免疫性肝病講座21/50抗線粒體抗體（AMA）最早在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中用免疫熒光法（滴度＞1：80）發(fā)覺有9種靶抗原（系含氧脫氫酶多酶復(fù)合體成份）M1-M9；抗M2抗體特異性最好（PBC達96%，其它慢性肝炎30%，系統(tǒng)性硬化7%～15%；抗M4和M8抗體在PBC中為55%；抗M9抗體在早期PBC患者（M2陰性）中陽性率到達82%；自身免疫性肝病講座22/50抗線粒體抗體（AMA）針對M1:梅毒100%，SLE50%，其它風(fēng)濕病5%～15%；針對M3:藥品性狼瘡100%；針對M5：膠原?。会槍6：藥品性肝炎100%；針對M7：急性心肌炎60%，心肌病30%，此種抗體特異性更差。自身免疫性肝病講座23/50抗可溶性肝抗原抗體（SLA）是Ⅲ型AIH標(biāo)志性抗體也是AIH唯一特異本身抗體用標(biāo)準(zhǔn)間接免疫熒光法不能檢測抗SLA本身抗體，將靶抗原克隆出來，建立ELISA和免疫印跡法就能可靠檢測該抗體，并能進行分型。自身免疫性肝病講座24/50抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）慣用酒精固定人中性粒細(xì)胞作為基質(zhì)片，經(jīng)過間接免疫熒光法測定ANCA；主要表現(xiàn)三種熒光圖形（核仁形、核周型、斑點型）；有報道此抗體在AILD中有一定陽性率，但特異性不高，AIH為36%～83%，PBC為26%～39%，PSC為44%～67%。以核周型為主。盡管對于PSC也只有中等敏感性和特異性，但至今依然是此病唯一血清標(biāo)志。自身免疫性肝病講座25/50抗去唾液酸糖蛋白抗體（ASGPR）以從人或動物肝組織提取ASGPR為靶抗原用ELISA或RIA法進行檢測，也可用免疫印記法ASGPR為AIH特異性抗體。自身免疫性肝病講座26/50肝功效檢測1、酶類檢測ALT連續(xù)重復(fù)增高，為正常3～5倍以上，且ALT>AST，GGT、ADA亦有不一樣程度增高。2、蛋白類檢測白蛋白正常，球蛋白增高（γ-球蛋白），以IgG增高最為顯著，其次為IgM、IgA。3、血清膽紅素顯著增高。4、堿性磷酸酶（ALP）、γ-羥基丁酸脫氫酶（γ-GT）升高，其升高程度在PBC及PSC愈加顯著，甚至高于ALT及AST。自身免疫性肝病講座27/50本身免疫性肝病診療AIH診療多發(fā)于女性，男女之比為1:4，有10～30歲及40歲以上兩個發(fā)病年紀(jì)高峰。大多數(shù)患者表現(xiàn)為慢性肝炎，約40%患者以急性肝炎起病，偶有以暴發(fā)性肝功效衰竭為發(fā)病者。其診療關(guān)鍵點為：（1）首先排除遺傳代謝性疾病、酒精性或中毒性肝??；（2）血清轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）顯著升高、球蛋白、γ球蛋白或IgG≥1.5倍正常值上限；（3）本身抗體陽性，如抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA），或抗肝腎微粒體抗體1≥1:80(成人)或≥1:40（兒童），但抗線粒體抗體（AMA）陰性。自身免疫性肝病講座28/50也有部分患者抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、抗-可溶性肝臟抗原/肝－胰、抗-肝胞質(zhì)抗原-1或抗-乏唾液酸糖蛋白受體陽性；（4）肝臟病理學(xué)改變：界面性肝炎，且無膽管損壞、肉芽腫或提醒其它疾病病變。對于診療有困難者可參考國際本身免疫性肝研究小組制訂記分系統(tǒng)來評價。自身免疫性肝病講座29/50本身免疫性肝炎分型分型本身抗體特點1型抗核抗體（ANA）（經(jīng)經(jīng)典）

抗平滑肌抗體（SMA）

抗肌動蛋白抗體（AAA）

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（核周型ANCA）

抗可溶性肝臟抗原/肝胰抗體（抗-SLA/LP）

2型（LKM-1抗肝腎微粒體抗體（抗-LKM-1）

抗體陽性）抗肝特異性胞質(zhì)抗原型1抗體（抗-LC-1）Ⅲ型SLA陽性無本身抗體型

自身免疫性肝病講座30/50PBC診療多累及中老年女性，男女比為1:9。美國肝病學(xué)會其診療程序為：（1）對于血清ALP升高且無其它解釋（B超檢驗?zāi)懙老到y(tǒng)正常）者，應(yīng)測定AMA；假如血清AMA陰性，則應(yīng)做ANA、SMA及IgG檢驗，同時應(yīng)做肝活體組織檢驗；（2）假如膽汁淤積有生物化學(xué)改變（ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高）且無其它解釋，同時AMA≥1:40,則可診療為PBC；（3）假如血清AMA≥1:40,但血清ALP正常，則應(yīng)每年復(fù)查。

自身免疫性肝病講座31/50重合綜合征（OS）對于同時含有PBC（ALP升高2倍以上，AMA陽性，肝臟有膽管損害）和AIH（ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或ASM陽性，肝臟中度以上碎屑樣壞死）主要特點各2個以上者，應(yīng)診療為PBC和AIH重合綜合征。

自身免疫性肝病講座32/50PSC診療多發(fā)于中青年男性，70%左右患者合并炎性腸?。ㄖ饕菨冃越Y(jié)腸炎）。診療主要依靠經(jīng)典ERCP改變。PSC主要診療依據(jù)：（1）臨床癥狀和體征病史（乏力、瘙癢、黃疸、肝脾腫大及炎性腸病表現(xiàn)）；（2）血清生物化學(xué)改變（ALP升高）；（3）膽管造影上有硬化性膽管炎經(jīng)典改變（肝內(nèi)外膽管狹窄與擴張相間且呈串珠狀改變）；（4）除外其它引發(fā)硬化性膽管炎病因。自身免疫性肝病講座33/50本身抗體檢驗，尤其是ANCA陽性支持本病診療，但不具特異性肝組織病理學(xué)檢驗有利于除外其它病因和進行分期，不過因為病變局灶性分布及肝活體組織檢驗取材過小等原因僅30%患者發(fā)覺經(jīng)典PSC改變，約5%～10%患者肝活體組織檢驗正常。

自身免疫性肝病講座34/50本身免疫性肝病治療AIH治療皮質(zhì)激素治療：治療上主要依靠免疫抑制劑，但未證實能預(yù)防肝硬化發(fā)生。如無血細(xì)胞降低，初治用潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合療法很好。普通治療1.5～2年，即生化指標(biāo)改進后仍需用藥1年，停藥前作肝活檢確定組織學(xué)病變已緩解。自身免疫性肝病講座35/50硫唑嘌呤必須用至潑尼松完全停用后；約65%患者在3年治療期間可進入緩解期其中50%患者停頓治療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)；再治病仍有效，但復(fù)發(fā)風(fēng)險越來越大，有過一次以上復(fù)發(fā)者必須小劑量維持治療；治療無效者可考慮增加劑量；其它新藥療法包含：環(huán)孢霉素，F(xiàn)K-506，已取得一定成效。預(yù)后：可因肝衰竭、肝硬化或并發(fā)感染而死亡。

自身免疫性肝病講座36/50AIH治療注意美國肝病學(xué)（AASLD）最近提出了AIH治療指導(dǎo)意見，內(nèi)容比較詳細(xì)。這個指導(dǎo)意見總結(jié)了北美和西歐國家近20～30年經(jīng)驗；對于治療對象、治療方案、治療終點、停藥后復(fù)發(fā)處理，療效不佳處理，以及肝移植適應(yīng)證，都有詳細(xì)描述，有很大參考價值。個體治療方案、藥品劑量、聯(lián)合療法選擇和對輕型患者治療是否完全適合用于中國患者，進行個體化調(diào)整，千萬不能盲目搬用。自身免疫性肝病講座37/50AIH療效判斷緩解：大部分患者在6～12月ALT恢復(fù)正常，臨床癥狀消失；ANA及其它抗體滴度下降或正常；組織學(xué)顯著改進。

部分緩解：治療6～12月ALT下降，臨床癥狀改進；ANA無改變，組織學(xué)無顯著改變。無反應(yīng)：治療6～12月ALT無顯著改進，癥狀無顯著改進；ANA滴度無下降；組織學(xué)無改進；約20～40%患者無緩解。自身免疫性肝病講座38/50AIH無反應(yīng)患者治療霉酚酸酯（mycophenolatemofetil）：劑量2×1gdaily,單用或聯(lián)合強松治療6～12月，可取得緩解。也有報道對硫唑嘌呤不能耐受者有效，而無反應(yīng)者效果差。強松不能耐受者：可選擇免疫抑制劑-cyclophosphamide,cyclosporinA,tacrolimus等，布地奈德（budesonide）聯(lián)合硫唑嘌呤：已完成II期臨床研究，療效較強松好，維持劑量低，副作用更小（DigDis.;29(4):411-5.EpubAug30.）。

自身免疫性肝病講座39/50PBC治療熊去氧膽酸，是當(dāng)前有效治療藥品，其它治療藥品也有一定療效。Bach等人對110例單用或熊去氧膽酸加甲氨蝶呤患者進行5年以上隨訪，發(fā)覺約25％患者因副作用退出，12％進行了肝移植；堅持用藥者復(fù)查肝穿發(fā)覺，甲氨蝶呤對門脈纖維化及炎癥無效，且不能顯著降低患者死亡及肝移植發(fā)生率而熊去氧膽酸可使死亡及肝移植發(fā)生率下降16％(p=0.016)。自身免疫性肝病講座40/50PBC其它治療國外已進行了大量臨床研究，無證據(jù)表明硫唑嘌呤及環(huán)孢素對本病治療有效。近年有報道霉酚酸酯治療有效。對癥處理：如瘙癢使用消膽胺，骨質(zhì)降低使用維生素D、鈣劑、降鈣素、氟化鈉、雌激素或（和）二磷酸鹽。有脂溶性維生素缺乏者使用維生素A、D、E、K。有高脂血癥和黃色瘤使用消膽胺或帕伐他丁。脂肪瀉者補充中鏈脂肪。自身免疫性肝病講座41/50PBC治療肝移植可消除免疫性破壞靶目標(biāo)，含有根治意義；進展型原發(fā)性膽汁性肝硬化首選，適應(yīng)癥包含血清膽紅素超出144mmol/L(8.5mg/d)；有失代償性肝病證據(jù)(如食管靜脈曲張出血,硬化劑或套扎治療無效,頑固性腹水和肝性腦病)患者；有嚴(yán)重疲勞或瘙癢或骨質(zhì)疏松者自身免疫性肝病講座42/50PBC預(yù)后Theserumbilirubinlevelisanindicatoroftheprognosisofprimarybiliarycirrhosis；Bilirubinlevel(

mg/dL)survivaltime(years)l2–64.16–10

2.1>10

1.4Afterlivertransplant,therecurrenceratemaybeashighas18%at5years,andupto30%at10years.自身免疫性肝病講座43/50PSC治療

對于PSC至今尚無根治方法；當(dāng)前最滿意治療在于成功地改進癥狀，以及延遲或阻止疾病惡化，推遲進入肝功效不全和肝移植病期，預(yù)防膽管癌發(fā)生。對于終末期肝硬化上消化道出血等并發(fā)癥處理同肝硬化治療。

特效藥品治療：

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic

acid，UDCA)：熊去氧膽酸(UDCA)有利膽作用，能增加膽汁分泌，增加膽汁酸依賴性膽汁流，提升膽汁中膽汁酸和磷脂含量。熊去氧膽酸還有直接保肝作用及肝臟免疫調(diào)整作用。自身免疫性肝病講座44/50該藥能顯著改進PSC患者瘙癢、納差、嗜睡等癥狀；能降低血