中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座

多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是一個克隆性漿細胞異常增殖惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，當前仍無法治愈。伴隨新藥不停問世及檢測伎倆提升，MM診療和治療得以不停改進和完善，每兩年一次中國MM診治指南更新對于提升我國MM診治水平含有主要意義。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第1頁臨床表現(xiàn)MM常見癥狀包含骨髓瘤相關器官功效損傷表現(xiàn)，即"CRAB"癥狀[血鈣增高(calciumelevation)，腎功效損害(renalinsufficiency)，貧血(anemia)，骨病(bonedisease)，詳見診療標準]，以及淀粉樣變性等靶器官損害等相關表現(xiàn)。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第2頁診療標準、分型、分期中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第3頁一、診療所需檢測項目(表1)[1,2]對于臨床疑似MM患者，針對MM疾病要完成基本檢驗項目標檢測，有條件者可進行對診療病情及預后分層含有主要價值項目檢測。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第4頁二、診療標準參考美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)及國際骨髓瘤工作組(IMWG)指南[3]，診療無癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)和有癥狀骨髓瘤(活動性骨髓瘤)標準見表2，表3。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第5頁三、分型依照異常增殖免疫球蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。深入可依據(jù)輕鏈類型分為κ型和λ型。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第6頁四、分期按照傳統(tǒng)Durie-Salmon(DS)分期體系[4]和修訂國際分期體系(R-ISS)[5]進行分期(表4，表5)。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第7頁判別診療MM需與可出現(xiàn)M蛋白以下疾病判別：意義未明單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、華氏巨球蛋白血癥(WM)、冒煙型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤(骨或骨外)、POEMS綜合征、反應性漿細胞增多癥(RP)、漿母細胞性淋巴瘤(PBL)、單克隆免疫球蛋白相關腎損害(MGRS)[6]，骨損害需與轉移性癌溶骨性病變等判別。其中，MGRS是因為單克隆免疫球蛋白或其片段造成腎臟損害，其血液學改變更靠近MGUS，但出現(xiàn)腎功效損害，需要腎臟活檢證實是M蛋白沉積等病變所致。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第8頁MM預后評定與危險分層MM在生物學及臨床上都含有顯著異質性，提議進行預后分層。MM精準預后分層依然在研究探索中[7,8]。MM預后原因主要能夠歸為宿主原因、腫瘤特征和治療方式及對治療反應3個大類，單一原因常并不足以決定預后。宿主原因中，年紀、體能狀態(tài)和老年人身心健康評定(geriatricassessment，GA)評分可用于評定預后。腫瘤原因中，Durie-Salmon分期主要反應腫瘤負荷與臨床進程；R-ISS主要用于預后判斷(表5)。另外，Mayo骨髓瘤分層及風險調整改療(MayoStratificationofMyelomaAndRisk-adaptedTherapy，mSMART)分層系統(tǒng)也較為廣泛使用，以此提出基于危險分層治療(表6)。治療反應深度和微小殘留病(MRD)水平對MM預后有顯著影響。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第9頁療效評判標準參考IMWG療效標準[9]，分為傳統(tǒng)療效標準和MRD療效標準，提議僅在有條件單位開展MRD檢驗進行療效評價。傳統(tǒng)療效標準包含嚴格意義完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。MRD療效評價標準包含連續(xù)MRD陰性、流式MRD陰性、測序MRD陰性和原有影像學陽性MRD陰性。MRD檢測在CR基礎上進行。下文各療效評判標準中，"連續(xù)兩次檢測"是指在開始新治療方案之前任意時間點進行兩次檢測。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第10頁一、傳統(tǒng)IMWG療效標準1．sCR(嚴格意義完全緩解)：滿足CR標準基礎上加上血清游離輕鏈(FLC)比值正常以及經免疫組化證實骨髓中無克隆性漿細胞。骨髓克隆性漿細胞定義為應用免疫組化方法檢測連續(xù)兩次κ/λ>4∶1或<1∶2(分別針對κ型和λ型患者，計數(shù)≥100個漿細胞)。2．CR(完全緩解)：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞<5%；對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變者，除了滿足以上CR標準外，還要求血清FLC比值連續(xù)兩次評定均恢復正常(0.26～1.65)。3．VGPR(非常好部分緩解)：血清蛋白電泳檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100mg/24h；在僅依靠血清FLC作為可測量病變患者，除滿足以上VGPR標準外，還要求連續(xù)兩次受累和未受累血清FLC之間差值縮小>90%。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第11頁一、傳統(tǒng)IMWG療效標準4．PR(部分緩解)：(1)血清M蛋白降低≥50%，24h尿M蛋白降低≥90%或降至<200mg/24h；(2)假如血清和尿中M蛋白無法檢測，則要求受累與未非受累血清FLC之間差值縮小≥50%，以替換M蛋白標準；(3)假如血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并基線骨髓漿細胞百分比≥30%時，則要求骨髓內漿細胞數(shù)目降低≥50%；(4)除了上述標準外，假如基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求可測量病變SPD(最大垂直徑乘積之和)縮小≥50%。以上指標均需連續(xù)兩次評定，同時應無新骨質病變發(fā)生或原有骨質病變進展證據(jù)。5．MR(微小緩解)(僅用于難治/復發(fā)MM評價)：血清M蛋白降低25%～49%而且24h尿輕鏈降低50%～89%。假如基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求可測量病變SPD縮小25%～49%。溶骨性病變數(shù)量和大小沒有增加(可允許壓縮性骨折發(fā)生)。6．SD(疾病穩(wěn)定)：不符合CR、VGPR、PR、MR及PD標準，同時無新骨質病變或原有骨質病變進展證據(jù)。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第12頁一、傳統(tǒng)IMWG療效標準7．PD(疾病進展)：符合以下1項即可(以下全部數(shù)據(jù)均與取得最低數(shù)值相比)：(1)血清M蛋白升高≥25%(升高絕對值≥5g/L)或M蛋白增加≥10g/L(基線血清M蛋白≥50g/L時)；(2)尿M蛋白升高≥25%(升高絕對值≥200mg/24h)；(3)假如血清和尿M蛋白無法檢出，則要求受累與非受累血清FLC之間差值增加≥25%(增加絕對值>100mg/L)；(4)假如血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細胞百分比升高≥25%(增加絕對值≥10%)；(5)出現(xiàn)新軟組織漿細胞瘤病變：原有1個以上可測量病變SPD從最低點增加≥50%，或原有≥1cm病變其長軸增加≥50%；(6)循環(huán)漿細胞增加≥50%(在僅有循環(huán)中漿細胞作為可測量病變時應用，絕對值要求最少為200個細胞/μl)。8．臨床復發(fā)(clinicalrelapse)：符合以下1項或多項：(1)出現(xiàn)新骨病變或者軟組織漿細胞瘤(骨質疏松性骨折除外)；(2)明確(可測量病變SPD增加50%且絕對值≥1cm)已經有漿細胞瘤或骨病變增加；(3)高鈣血癥；(4)Hb下降≥20g/L(與治療或非MM原因無關)；(5)從MM治療開始血肌酐上升≥176.8μmol/L(2mg/dl)而且與MM相關；(6)血清M蛋白相關高黏滯血癥。9．CR后復發(fā)(relapsefromcompleteresponse)：符合以下1項之一：(1)免疫固定電泳證實血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；(2)骨髓漿細胞百分比≥5%；(3)出現(xiàn)PD任何其它表現(xiàn)。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第13頁二、IMWGMRD療效標準

(以下療效評定標準當前國內大多數(shù)單位尚無法開展)1．連續(xù)MRD陰性(sustainedMRD-negative)：新一代流式(newgenerationflow，NGF)或新一代測序(newgenerationsequencing，NGS)檢測骨髓MRD陰性而且影像學檢測陰性，最少間隔1年兩次檢測均為陰性。深入評定用MRD陰性連續(xù)時間描述，比如"5年MRD陰性"。2．流式MRD陰性(flowMRD-negative)：NGF檢測顯示骨髓無表型異常克隆性漿細胞，流式采取EuroFlow標準操作規(guī)程(或者應用經過驗證等效方法)，最低檢測敏感度為105個有核細胞中可檢測出1個克隆性漿細胞。3．測序MRD陰性(sequencingMRD-negative)：NGS檢測顯示骨髓無克隆性漿細胞，克隆定義為應用LymphoSIGHT平臺(或者經過驗證等效方法)進行DNA測序，未發(fā)覺有兩個相同序列。最低檢測敏感度為105個有核細胞中可檢測出1個克隆性漿細胞。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第14頁二、IMWGMRD療效標準

(以下療效評定標準當前國內大多數(shù)單位尚無法開展)4．原有影像學陽性MRD陰性(imaging-positiveMRD-negative)：要求NGF或NGS檢測MRD陰性，而且原有PET-CT上全部高代謝病灶消失，或者病灶標準攝取值(SUV)低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織SUV值。5．MRD陰性后復發(fā)(relapsefromMRDnegative)：失去MRD陰性狀態(tài)(NGF或者NGS證實存在克隆性漿細胞，或影像學提醒MM復發(fā))；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細胞≥5%；出現(xiàn)任何其它疾病進展情況(比如新漿細胞瘤、溶骨性破壞或高鈣血癥)。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第15頁MM治療與隨訪監(jiān)測中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第16頁一、MM初始治療(一)無癥狀骨髓瘤暫不推薦治療，高危無癥狀骨髓瘤可依據(jù)患者意愿進行綜合考慮或進入臨床試驗。(二)孤立性漿細胞瘤治療不論是骨型還是骨外型漿細胞瘤首選對受累野進行放療(≥45Gy)，如有必要則行手術治療。疾病進展至MM者，按MM治療。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第17頁(三)有癥狀骨髓瘤初始治療1．誘導治療：患者年紀(標準上≤65歲)、體能及伴隨疾病情況決定其造血干細胞移植條件適合性。移植候選患者應注意盡可能不選取損傷造血干細胞并影響其動員采集方案，硼替佐米皮下使用可降低周圍神經病變發(fā)生率。適于移植患者誘導治療可選下述方案：?硼替佐米/地塞米松(VD)?來那度胺/地塞米松(Rd)[10]?來那度胺/硼替佐米/地塞米松(RVd)?硼替佐米/阿霉素/地塞米松(PAD)?硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松(VCD)?硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(VTD)?沙利度胺/阿霉素/地塞米松(TAD)?沙利度胺/地塞米松(TD)?沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松(TCD)?長春新堿/阿霉素/地塞米松(VAD)不適合移植患者初始誘導方案，除以上方案外尚可選取以下方案：?馬法蘭/醋酸潑尼松/硼替佐米(VMP)?馬法蘭/醋酸潑尼松/沙利度胺(MPT)?馬法蘭/醋酸潑尼松/來那度胺(MPR)?馬法蘭/醋酸潑尼松(MP)中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第18頁(三)有癥狀骨髓瘤初始治療2．自體造血干細胞移植(ASCT)：腎功效不全及老年并非移植禁忌證。相比于晚期移植，早期移植者無事件生存期更長。對于原發(fā)耐藥患者，ASCT可作為挽救治療辦法。對于移植候選者，提議采集足夠2次移植所需干細胞量。若第1次移植后取得CR或VGPR者，可不考慮序貫第2次移植；若首次移植后未達VGPR，可序貫第2次移植。高?；颊呖赡芨塬@益于雙次移植。序貫第2次移植普通在首次移植后6個月內進行。3．鞏固治療：為深入提升療效反應深度，以強化疾病控制，對于ASCT后未取得CR以上療效者，可采取原誘導方案短期鞏固治療2～4個療程。4．維持治療：維持治療可延長療效連續(xù)時間以及無進展生存時間?？蛇x取來那度胺、硼替佐米或沙利度胺單藥，或聯(lián)合糖皮質激素。5．異基因造血干細胞移植：年輕、高危患者可考慮異基因造血干細胞移植。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第19頁二、復發(fā)MM治療治療方案：?首先推薦進入適合臨床試驗。?伊沙佐米/來那度胺/地塞米松(IRd)[11]。?硼替佐米、來那度胺、沙利度胺是治療復發(fā)MM關鍵藥品，常與在功效上含有相加或協(xié)同作用藥品(如蒽環(huán)類、烷化劑、糖皮質激素)聯(lián)合使用，詳細參見初治方案。?條件適當者進行自體或異基因造血干細胞移植。?對于對硼替佐米、來那度胺雙耐藥患者，能夠考慮DCEP±V、DT-PACE±V方案(其中沙利度胺可用來那度胺代替)。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第20頁二、復發(fā)MM治療伴隨新藥廣泛應用，MM患者緩解深度及緩解連續(xù)時間越來越好，不過患者最終仍將復發(fā)或進展。復發(fā)患者異質性較大，需要對復發(fā)患者進行個體化評定以決定治療時機及藥品。針對復發(fā)MM治療開始之前，經過包含完善病史、體檢、細胞遺傳學檢測以及針對"SLiM-CRAB"相關檢驗，來明確是僅有生化復發(fā)還是臨床復發(fā)或活動性復發(fā)。僅有生化復發(fā)患者不需要馬上治療，這些患者假如出現(xiàn)單克隆球蛋白增速加緊(如3個月或更短時間增加1倍)時，才應該開始治療。對于無癥狀生化復發(fā)患者，受累免疫球蛋白上升速度遲緩，僅需觀察，提議3個月隨訪1次。對于伴有SLiM-CRAB臨床復發(fā)患者，需要盡快開啟治療。對于6個月以內復發(fā)患者，可換用其它作用機制藥品聯(lián)合方案；對6～12個月復發(fā)患者，首選換用其它作用機制藥品聯(lián)合方案，也可使用原藥品再治療；對于12個月以上復發(fā)患者，可使用原方案再誘導治療，也可換用其它作用機制藥品方案。假如從未使用過某一類(種)新型作用機制藥品，首選包含這類(種)藥品方案。對于復發(fā)MM患者，應盡可能延長患者治療時間。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第21頁三、原發(fā)耐藥MM治療換用未用過新方案，如能取得PR及以上療效，條件適當者應盡快行ASCT；符合臨床試驗者進入臨床試驗。除以上方案外，有以下方案可供選擇：?地塞米松/環(huán)磷酰胺/依靠泊苷/順鉑±硼替佐米(DCEP±V)?地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依靠泊苷±硼替佐米(DT-PACE±V)?大劑量環(huán)磷酰胺(HD-CTX)?低劑量環(huán)磷酰胺/醋酸潑尼松(CP)中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第22頁四、支持治療1．骨病治療：口服或靜脈使用雙膦酸鹽(包含氯屈膦酸、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸)。雙膦酸鹽適合用于全部需要治療有癥狀MM患者。無癥狀骨髓瘤不提議使用雙膦酸鹽，除非進行臨床試驗。靜脈制劑使用時應嚴格掌握輸注速度。靜脈使用雙膦酸鹽提議在MM診療后前2年每個月1次、2年之后每3個月1次連續(xù)使用?？诜p膦酸鹽能夠長久使用。若出現(xiàn)了新骨相關事件，則重新開始最少2年治療。使用前后注意監(jiān)測腎功效，并依據(jù)腎功效調整藥品劑量。假如在原發(fā)病治療有效基礎上出現(xiàn)腎功效惡化，應停用雙膦酸鹽，直至肌酐去除率恢復到基線值±10%。唑來膦酸和帕米膦酸二鈉有引發(fā)下頜骨壞死報道，尤以唑來膦酸為多，雙膦酸鹽使用前應該進行口腔檢驗，使用中防止口腔侵襲性操作。如需進行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙膦酸鹽3個月，并加強抗感染治療。對即將發(fā)生或已經有長骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術治療。低劑量放射治療(10～30Gy)可用于緩解藥品不能控制骨痛。在干細胞采集前，防止全身放療。2．高鈣血癥：水化、堿化，如尿量正常，則日補液2000～3000ml；補液同時合理使用利尿劑以保持尿量>1500ml/d；藥品治療包含大劑量糖皮質激素、降鈣素以及雙膦酸鹽；應用作用較快針對原發(fā)病治療方案如含硼替佐米方案可快速糾正高鈣血癥；合并腎功效不全時可行血液或腹膜透析。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南專家講座第23頁四、支持治療3．腎功效不全：水化、堿化、利尿，以防止腎功效不全；有腎功效衰竭者，應主動透析；防