腎癌的靶向治療

腎癌的靶向治療第1頁/共65頁1.晚期腎癌的治療現(xiàn)狀2.靶向治療的藥理基礎(chǔ)3.靶向治療的用藥方案4.靶向治療藥物的副反應(yīng)5.靶向藥物治療的實(shí)例第2頁/共65頁局限性腎細(xì)胞癌（T1,2N0M0，臨床ⅠⅡ期，早期）局部進(jìn)展性腎細(xì)胞癌（臨床Ⅲ期，局部晚期）轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（臨床Ⅳ期，包括T4N0M0)：內(nèi)科治療為主的綜合治療，外科手術(shù)為輔助性治療手段。第3頁/共65頁手術(shù)治療腎原發(fā)病灶1.切除腎臟原發(fā)灶可提高干擾素和白介素的療效2.緩解疼痛、血尿等癥狀，提高生活質(zhì)量轉(zhuǎn)移病灶對(duì)孤立性轉(zhuǎn)移灶，身體狀況好時(shí)可同期或分期手術(shù)第4頁/共65頁內(nèi)科治療干擾素為治療轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的基本用藥分子靶向治療藥物（索拉非尼、舒尼替尼）作為轉(zhuǎn)移性腎癌的一二線治療第5頁/共65頁免疫治療干擾素高劑量白介素-2分子靶向治療索拉非尼舒尼替尼第6頁/共65頁索拉非尼WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.

靶向治療藥物作用機(jī)理雙通道微血管形成RAS內(nèi)皮細(xì)胞或周圍細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移血管生成:PDGF-βVEGFVEGFR-2分化線粒體細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞PDGFVEGFEGF增殖存活線粒體EGFHIF-2細(xì)胞核VHL自分泌環(huán)細(xì)胞凋亡ERKRASMEKRAF細(xì)胞核ERKMEKRAFPDGFR-β抗腫瘤增殖抗血管生成第7頁/共65頁腫瘤細(xì)胞增殖－選擇性信號(hào)通路及在腫瘤發(fā)生中的作用信號(hào)通路是確保組織中不同類型細(xì)胞正確活動(dòng)的重要機(jī)制信號(hào)途徑出現(xiàn)突變，異常信號(hào)將導(dǎo)致細(xì)胞獲得惡性生長(zhǎng)特性腫瘤細(xì)胞涉及的的信號(hào)途徑的作用有增加腫瘤的血供腫瘤生長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的存活及凋亡具體信號(hào)途徑包括：VEGF、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、Ras和Raf第8頁/共65頁腫瘤細(xì)胞增殖－血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF信號(hào)通路VEGF信號(hào)通路是形成新生血管過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子此通路激活→觸發(fā)介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移及脫離原脈管系統(tǒng)存活并控制血管滲透性相關(guān)配體VEGF-A、B、C、D、E和胎盤生長(zhǎng)因子PlGF6種，與癌相關(guān)的是VEGF-A是血管生成的重要蛋白質(zhì)，參與許多正常的和病理過程VEGF-C和VEGF-D可能對(duì)腫瘤生長(zhǎng)中的新生血管形成有作用VEGF配體與細(xì)胞表面的受體VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用而發(fā)揮其生物學(xué)功能VEGFR-2是重要受體,可刺激血管生成中內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和生存VEGFR-3可刺激淋巴系統(tǒng)中的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖、遷移和生存VEGF和腫瘤－已越來越成為腫瘤治療的研究焦點(diǎn)腎細(xì)胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF過度表達(dá)第9頁/共65頁腫瘤細(xì)胞增殖－血小板衍生生長(zhǎng)因子PDGF信號(hào)通路PDGF信號(hào)通路－潛在的癌癥治療領(lǐng)域與胚胎發(fā)育、結(jié)締組織形成、創(chuàng)傷愈合及血管生成相關(guān)PDGF配體→與酪氨酸激酶α和β受體結(jié)合→產(chǎn)生相互作用PDGF受體與腫瘤腦脊膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、卵巢、胰腺、胃腸道和前列腺腫瘤中PDGF有表達(dá)癌細(xì)胞會(huì)利用多個(gè)PDGF信號(hào)途徑的組合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。如PDGFR-β使周圍細(xì)胞進(jìn)入毛細(xì)血管，在腫瘤脈管系統(tǒng)形成中非常重要第10頁/共65頁腫瘤細(xì)胞增殖－上皮生長(zhǎng)因子EGF信號(hào)途徑本途徑影響有絲分裂、細(xì)胞活力、蛋白質(zhì)分泌和細(xì)胞分化多個(gè)過程上皮生長(zhǎng)因子受體－受體家族中研究最多配體EGF和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α與erbB受體結(jié)合正常激活－可介導(dǎo)組織中正常細(xì)胞的增殖和分化異常激活－參與凋亡、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、相關(guān)血管生成的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)erbB家族包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4EGFR受體與腫瘤乳腺、卵巢、頭頸部、膀胱、結(jié)腸、食管、子宮頸、前列腺和肺癌EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)第11頁/共65頁腫瘤細(xì)胞增殖－其它信號(hào)途徑1KIT－屬RTK中的PDGFR家族，即由PDGF激活正常時(shí)可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖突變時(shí)引起配體和受體的過度表達(dá)，使染色體易位，受體連續(xù)激活胃腸道間質(zhì)瘤、小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤出現(xiàn)KIT表達(dá)抑制此受體的治療藥是格列衛(wèi)（伊馬替尼)RET－膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子GDNF-RET酪氨酸激酶配體可加速腎和周圍神經(jīng)元細(xì)胞的存活和分化,誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯及相關(guān)凋亡神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中有RET表達(dá)第12頁/共65頁舒尼替尼獲準(zhǔn)適應(yīng)癥:RCC，GIST組織獲準(zhǔn)時(shí)間適應(yīng)癥2006年1月晚期RCC甲磺酸伊馬替尼治療疾病進(jìn)展或不耐受的GIST澳大利亞藥品評(píng)估委員會(huì)(ADEC)2006年8月晚期RCC甲磺酸伊馬替尼治療失敗的GIST歐盟委員會(huì)2007年1月晚期或轉(zhuǎn)移性RCC因耐藥或不耐受導(dǎo)致的伊馬替尼治療失敗的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性惡性GIST歐洲腫瘤協(xié)會(huì)指南(EAU)2007年推薦舒尼替尼作為晚期和/或轉(zhuǎn)移性RCC的一線治療方案第13頁/共65頁晚期腎癌的治療流程SFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市治療腎癌的靶向藥物僅有索拉非尼和舒尼替尼國(guó)內(nèi)學(xué)者們對(duì)索拉非尼的初步研究結(jié)果顯示：

①索拉非尼推薦劑量（400mg,bid）作為一線或二線治療均能使部分腎癌患者獲益；

②接受索拉非尼增量（600mg~800mg,bid）或索拉非尼聯(lián)合IFNα治療能夠提高臨床的有效率

③絕大多數(shù)中國(guó)患者接受索拉非尼治療的耐受性良好。第14頁/共65頁中國(guó)治療經(jīng)驗(yàn)索拉非尼：2006年9月中國(guó)SFDA批準(zhǔn)上市舒尼替尼：2008年5月中國(guó)SFDA批準(zhǔn)上市第15頁/共65頁治療方案常規(guī)劑量劑量遞增治療聯(lián)合治療序貫治療第16頁/共65頁常規(guī)索拉非尼400mg口服bid第17頁/共65頁索拉非尼增量600mg，bid800mg,bid第18頁/共65頁索拉非尼聯(lián)合IFNα第19頁/共65頁索拉非尼聯(lián)合不同劑量干擾素治療mRCC

---前瞻性隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)

(RandomizedprospectivephaseIItrialoftwoschedulesofsorafenibdailyandinterferon-α2a(IFN)inmetastaticrenalcellcarcinoma,RAPSODY)第20頁/共65頁RAPSODYPhaseIISorafenib+IFN:

≥3級(jí)藥物相關(guān)毒副反應(yīng)Drug-RelatedSideEffects(Grades3)ArmA

(Sorafenib+IFN

9MUtiw)(%)ArmB

(Sorafenib+IFN

3MUfiw)(%)疲乏153厭食82手足皮膚反應(yīng)146皮疹62脫發(fā)2口炎62腹瀉35白細(xì)胞減少35中性粒細(xì)胞減少23貧血2-血小板減少3-低磷血癥1514淀粉酶增加53脂肪酶增加52AdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.第21頁/共65頁結(jié)論索拉非尼聯(lián)合干擾素可有效治療mRCC,總體應(yīng)答率可達(dá)33.7%,腫瘤控制率達(dá)68.4%，均高于單藥治療索拉非尼與低劑量干擾素聯(lián)合也可達(dá)到良好的療效及安全性(腫瘤控制率=75.0%),使這一療法的抗血管生成的理論基礎(chǔ)得到進(jìn)一步驗(yàn)證.該研究提示索拉非尼聯(lián)合干擾素在治療晚期腎癌中的良好前景.AdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.第22頁/共65頁序貫治療第23頁/共65頁序貫研究1（IGR研究）一項(xiàng)來自法國(guó)的90例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫研究2（UnMn研究）一項(xiàng)來自美國(guó)和波蘭的50例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫治療研究第24頁/共65頁序貫研究1（IGR研究）一項(xiàng)來自法國(guó)的90例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫研究2（UnMn研究）一項(xiàng)來自美國(guó)和波蘭的50例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫治療研究第25頁/共65頁IGR研究：研究設(shè)計(jì)N=90法國(guó)的4個(gè)中心擴(kuò)大納入方案中的RCC患者回顧性研究mRCCMSKCC轉(zhuǎn)移灶數(shù)目指標(biāo)OSPFS最好應(yīng)答安全性索拉非尼→舒尼替尼

n=68舒尼替尼→索拉非尼

n=22分子靶向藥物序貫療法治療腎癌的回顧性研究SablinMP,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA第26頁/共65頁IGR研究:PFS索拉非尼舒尼替尼：總體PFS=51周舒尼替尼索拉非尼：總體PFS=39周索拉非尼,26

周舒尼替尼,25周索拉非尼,17周舒尼替尼，22周SablinMP,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA首先接受索拉非尼治療的患者可獲得較長(zhǎng)的總體PFS第27頁/共65頁序貫研究1（IGR研究）一項(xiàng)來自法國(guó)的90例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫研究2（UnMn研究）一項(xiàng)來自美國(guó)和波蘭的50例索拉非尼/舒尼替尼序貫使用的回顧性研究序貫治療研究第28頁/共65頁UnMn研究：研究設(shè)計(jì)分子靶向藥物序貫療法治療腎癌的回顧性研究ArkadiuszZ.Dudek,etal.Cancer2009;115:61-7N=49美國(guó)和波蘭各1中心索拉非尼→舒尼替尼

n=29舒尼替尼→索拉非尼

n=20觀察指標(biāo)療效安全性第29頁/共65頁A組B組索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼N=29N=20中位TTP78周36.7周SD中位時(shí)間（范圍）20(2-82)周9.5(1-56)周中位OS102周45周中位隨訪時(shí)間86.9周43.9周(RR3.0;P=0.016)ArkadiuszZ.Dudek,etal.Cancer2009;115:61-7.UnMn研究：結(jié)果首先接受索拉非尼治療的患者可獲得較長(zhǎng)的總體TTP和OSTTP:timetoprogress至疾病進(jìn)展時(shí)間第30頁/共65頁索拉非尼與舒尼替尼序貫治療患者

總PFS薈萃分析1.RicheterS,etal.Onkologie2008;31:234,abstrV684.2.ChoueiriTK,etal.ESMO2008;abstr593.3.DudekAZ,etal.Cancer2009;115:61-7.4.SablinMP,etal.ASCO2007,abstr5038.5.EichelbergC,etal.EurUrol2007;54:1373-78.索拉非尼→舒尼替尼舒尼替尼→索拉非尼17.713.4218.618.2911.819Richter1Choueiri2Dudek3Sablin4Eichlberg5051015202517.4索→舒PFS=17.57月舒→索PFS=12.1月第31頁/共65頁索拉非尼舒尼替尼的治療排序會(huì)獲得更長(zhǎng)的總體PFS和OS分子靶向藥物的治療排序多項(xiàng)序貫治療的結(jié)果均提示第32頁/共65頁腎癌靶向治療藥物的常見不良反應(yīng)皮膚毒性(手足皮膚反應(yīng)、皮疹)胃腸道毒性高血壓和其他心血管毒性

血液毒性疲乏第33頁/共65頁如何處理這些不良反應(yīng)?第34頁/共65頁手足皮膚反應(yīng)(HFSR)影響手和足的一些癥狀特征:感覺遲鈍、感覺異常、紅斑、水腫、過度角化、皮膚干燥或皸裂、硬結(jié)樣水皰、脫皮主要發(fā)生于受壓區(qū)域III期研究中的發(fā)生率:sunitinib為20%;3

索拉非尼為30%;4bevacizumab和

temsirolimus為未觀察到1.RobertC,etal.LancetOncol2005;6:491–5002.Webster-GandyJD,etal.EurJOncolNurs2007;11:238–46

3.MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24

4.EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–34第35頁/共65頁HFSR分級(jí)及治療調(diào)整分級(jí)說明治療調(diào)整1輕微的皮膚變化或紅斑

無疼痛

無功能缺失繼續(xù)原劑量治療，同時(shí)進(jìn)行支持治療2皮膚變化(剝皮、水皰、出血、水腫)可能會(huì)有痛感功能未受影響可能會(huì)對(duì)患者的活動(dòng)有輕微影響3皮膚改變

痛感強(qiáng)烈

功能完全喪失首次發(fā)生:

中斷治療直至毒性緩解到0~1級(jí),以減量后的劑量重新開始，如果HFSR≤1級(jí)恢復(fù)到原始劑量，同時(shí)進(jìn)行支持治療,如果HFSR為2級(jí)則繼續(xù)維持減量治療第二次發(fā)生:

中斷治療直至恢復(fù)，以減量水平開始并維持第36頁/共65頁2級(jí)和3級(jí)HFSR角質(zhì)層增厚紅斑無液體的假水皰輕微疼痛,無功能喪失對(duì)某些活動(dòng)有影響整個(gè)腳底的紅斑和脫皮疼痛功能完全喪失2級(jí)3級(jí)第37頁/共65頁HFSR的處理加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免繼發(fā)感染；避免壓力或摩擦；使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑局部使用含尿素、皮質(zhì)類固醇乳液或潤(rùn)滑劑如果需要?jiǎng)t使用抗真菌藥或抗生素治療推薦10%的尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯

第38頁/共65頁靶向藥物相關(guān)皮疹分級(jí)分級(jí)描述1

不伴有癥狀的斑點(diǎn)、丘疹或紅斑2

伴有搔癢的斑點(diǎn)、丘疹或紅斑

或其他癥狀性皮疹，覆蓋體表面積<50%3

嚴(yán)重、大范圍的紅斑或斑丘疹，或在≥50%的體表面積出現(xiàn)小泡狀出疹4大范圍的剝脫性潰瘍或大皰性皮炎第39頁/共65頁皮疹處理2級(jí)皮疹主要出現(xiàn)在軀干上，輕度紅斑，有集中的趨勢(shì)治療:局部皮質(zhì)類固醇，全身的抗組胺劑治療在進(jìn)行支持治療的情況下可繼續(xù)全量治療內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)慎重選擇減量直至恢復(fù)在28天后恢復(fù)起始劑量

只有在發(fā)生3級(jí)皮疹的時(shí)候考慮終止治療第40頁/共65頁靶向治療藥物相關(guān)的皮膚毒性：總結(jié)不會(huì)危及生命，通常是可逆的可能會(huì)影響患者的日常生活與皮膚科醫(yī)生，護(hù)士和患者進(jìn)行深入的交流是必須的推薦局部治療的預(yù)防性使用(e.g.油狀藥膏)

治療幾個(gè)月后發(fā)生率會(huì)降低第41頁/共65頁靶向藥物相關(guān)腹瀉分級(jí)和治療調(diào)整分級(jí)*描述治療調(diào)整1與基線相比大便次數(shù)增加<4次/天繼續(xù)原劑量治療同時(shí)輔以支持治療2

與基線相比大便次數(shù)增加4～6次/天，需要靜脈補(bǔ)液<24小時(shí)3

每日大便次數(shù)比基線水平增加7次或更多，有大便失禁，需要靜脈補(bǔ)液超過24小時(shí)，需要住院治療首次發(fā)生:

中斷治療直至恢復(fù)，以相同劑量開始治療同時(shí)輔以支持治療再次發(fā)生:中斷治療直至恢復(fù)，以減量后的劑量再次恢復(fù)治療同時(shí)輔以支持治療4出現(xiàn)有生命危險(xiǎn)，例如血液動(dòng)力學(xué)紊亂中斷治療直至恢復(fù):

以減量后的劑量再次開始同時(shí)輔以支持治療再次發(fā)生:

討論是否終止治療*NCICTCAEv3第42頁/共65頁腹瀉的處理常規(guī)處理避免可加重腹瀉的食物(辛辣，油膩和咖啡因)避免大便軟化劑和纖維素藥物治療患者首次出現(xiàn)征兆時(shí)即開始治療洛哌丁胺(易蒙停)和地芬諾酯(瀉特靈)標(biāo)準(zhǔn)劑量(易蒙停)：起始劑量4mg，隨后每4小時(shí)2mg嚴(yán)重時(shí)起始劑量4mg，隨后每2小時(shí)2mg第43頁/共65頁胃腸道癥狀:口腔變化特征味覺障礙，吞咽困難，敏感和疼痛

(包括唇炎)口腔變化(‘功能性粘膜炎’)

沒有化療相關(guān)粘膜炎的表現(xiàn)和嚴(yán)重性中斷治療1周通常可恢復(fù)治療1輕度時(shí)，可用洗必泰口腔潰瘍貼膜治療中度或重度時(shí)，可局部用藥如2％利多卡因，硫糖鋁等1.CreelT,etal.ISNCC2006;WoodLS.CommunityOncology2006;3:558–62

第44頁/共65頁靶向治療藥物相關(guān)高血壓的分級(jí)分級(jí)說明2

舒張壓增高>20mmHg或血壓增高達(dá)150/100mmHg超過24小時(shí)，和/或出現(xiàn)相應(yīng)癥狀3

需要1種以上的藥物進(jìn)行治療或需要比以前更強(qiáng)的治療4危及生命(高血壓危象)第45頁/共65頁靶向藥物相關(guān)高血壓的監(jiān)控與處理高血壓的監(jiān)測(cè)在治療的前6周每周進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)對(duì)先前即存在高血壓的患者，每周在家監(jiān)測(cè)血壓藥物治療1血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑和利尿劑優(yōu)化藥物選擇(非肝代謝)纈沙坦(代文，80~320mgQd)阿替洛爾(氨酰心安，50~100mgQd)HCTZ(海捷亞，12.5~100mgQd)替米沙坦(美卡素，20~80mgQd)如果血壓難以控制氨氯地平(絡(luò)活喜，2.5~10mgQd)經(jīng)過降壓處理后血壓仍持續(xù)升高或出現(xiàn)高血壓危象者，需考慮減量或停藥1.NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037第46頁/共65頁靶向藥物相關(guān)高血壓:總結(jié)如果對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)檢查和適當(dāng)?shù)目刂?，高血壓易于控制通常不需要中斷治療或減量應(yīng)根據(jù)患者的心血管狀態(tài)選擇抗高血壓藥物個(gè)體化的抗高血壓治療每天監(jiān)測(cè)血壓

(sunitinib,在第一個(gè)治療周期)第47頁/共65頁靶向治療藥物潛在的心臟毒性左心室射血分?jǐn)?shù)下降顯著的ECG變化：包括傳導(dǎo)失調(diào)，ST段或T波改變心臟血清標(biāo)記物升高:CK-MB，TNT顯著的臨床癥狀(心絞痛，呼吸困難，眩暈)心肌梗死SchmidingerM,etal.JClinOncol2007;25(18S):Abstract5110CK-MB：心肌肌酸激酶同工酶TNT：心肌肌鈣蛋白T第48頁/共65頁心臟不良反應(yīng)的監(jiān)控和處理治療前冠狀動(dòng)脈病史ECG超聲心動(dòng)圖部分選擇患者進(jìn)行鉈負(fù)荷試驗(yàn)心肌血清酶治療中每月進(jìn)行ECG和血清標(biāo)記物檢查每2~3月進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)生時(shí)如果出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀終止治療如果患者雖未出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀但伴有射血分?jǐn)?shù)低于50%和或比基線下降20%，則需中斷或減量治療根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)進(jìn)行治療(阿司匹林,ACEI*,β-受體阻滯劑)恢復(fù)后，根據(jù)毒性反應(yīng)的等級(jí)確定治療的劑量1–2級(jí):以相同劑量繼續(xù)治療(心臟藥物治療和密切監(jiān)控)3級(jí):減量繼續(xù)治療(須進(jìn)行院內(nèi)強(qiáng)制性密切心臟監(jiān)測(cè)2周)SchmidingerM,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA*ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑第49頁/共65頁“癌癥相關(guān)的疲乏是一種痛苦、持久、與癌癥或癌癥治療相關(guān)的主觀感覺，與日?；顒?dòng)量不成比例且影響日常生活?！笨商幚淼膶?dǎo)致疲乏的因素NCCN腫瘤實(shí)踐指南:癌癥相關(guān)疲乏2007年第一版疼痛情緒低落貧血睡眠障礙營(yíng)養(yǎng)

(口腔炎,味覺障礙,腹瀉)合并癥甲狀腺機(jī)能減退制定合適的醫(yī)學(xué)干預(yù)方法以減輕導(dǎo)致疲乏的因素低磷酸鹽血癥可能與治療相關(guān)疲乏:導(dǎo)致疲乏的相關(guān)因素第50頁/共65頁甲狀腺機(jī)能減退是引起疲乏的潛在原因分級(jí)說明1無癥狀，不建議干預(yù)2

出現(xiàn)癥狀,日常生活不受影響，甲狀腺激素替代治療3日常生活受到影響，住院治療4危及生命的粘液水腫1.TamaskarIR,etal.AnnOncol2008;19:265–8

2.TamaskarIR,etal.JClinOncol2007;25(June20Suppl.):246s(Abstract5048)第51頁/共65頁甲狀腺功能異常的監(jiān)控和處理監(jiān)控1在舒尼替尼治療期間檢查促甲狀腺激素(TSH)，其他靶向藥物在出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)也需要監(jiān)測(cè)TSH藥物治療左旋甲狀腺素對(duì)于年齡＞50歲不伴有心臟疾病，或＜50歲伴有心臟疾病患者的起始用藥劑量：25~50ugQd

對(duì)于年齡＞50歲且伴有心臟疾病的患者起始劑量：12.5ugQd

每6~8周根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行劑量調(diào)整1.NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037第52頁/共65頁靶向藥物相關(guān)血液毒性

大多數(shù)為1~2級(jí)且可逆1需要間歇性治療中斷或減量治療1如果中性粒細(xì)胞減少是主要的劑量限制性毒性反應(yīng)，則應(yīng)考慮預(yù)防性使用G-CSF貧血無需減量/中斷治療淋巴細(xì)胞減少無需減量/中斷在每個(gè)治療周期前和治療前3個(gè)月的第14天進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)1MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24G-CSF=粒細(xì)胞克隆刺激因子第53頁/共65頁腎癌靶向藥物不良反應(yīng)：總結(jié)索拉非尼治療應(yīng)注意:手足皮膚反應(yīng)高血壓舒尼替尼治療應(yīng)注意:甲狀腺功能減退心臟毒性血液毒性Temsirolimus治療應(yīng)注意:皮疹粘膜炎貧血第54頁/共65頁腎癌靶向藥物不良反應(yīng)：總結(jié)靶向藥物相關(guān)的不良反應(yīng)是可控制和可逆的由于