調(diào)血脂藥課件詳解

調(diào)血脂藥課件詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有49頁\編輯于星期二（優(yōu)選）調(diào)血脂藥課件現(xiàn)在是2頁\一共有49頁\編輯于星期二㈠AS危險因素

傳統(tǒng)危險因素血脂代謝障礙高血壓糖尿病肥胖

非傳統(tǒng)的危險因素高同型半胱氨酸血癥雌激素減少慢性感染內(nèi)分泌平衡失調(diào)現(xiàn)在是3頁\一共有49頁\編輯于星期二（二）血脂成分及生理功能1.膽固醇（Ch）：占大約體重的2%，主要在肝臟和腸粘膜合成，有近30步酶促反應(yīng)，其中HMG-CoA還原酶為合成的限速酶。

膽固醇的生理功能：轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫氫膽固醇，繼而可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3；轉(zhuǎn)變?yōu)轭惞檀技に?，?gòu)成細(xì)胞膜并維持其生理功能?，F(xiàn)在是4頁\一共有49頁\編輯于星期二（二）血脂成分及生理功能2.甘油三酯（TG)：內(nèi)源性TG可由肝臟和腸粘膜合成，其主要生理作用是在線粒體里被氧化分解，供給機(jī)體能量。TG還是機(jī)體儲存能量的方式，有助于脂溶性維生素A、D、E、K的吸收利用，TG還可以保持機(jī)體體溫，對重要器官起支持和固定作用?，F(xiàn)在是5頁\一共有49頁\編輯于星期二（二）血脂成分及生理功能3.磷脂（PHL）：為人體所有細(xì)胞膜和血液的重要組成物質(zhì)，對保證生物膜良好的流動性和特殊通透性，維持神經(jīng)組織正常興奮性，乳化脂肪,促進(jìn)脂肪吸收發(fā)揮重要作用。還是血漿脂蛋白的重要成分，對膽固醇和甘油三酯在血液中運輸是必不可少的物質(zhì)。4.脂肪酸(FA)：可由體內(nèi)合成和從食物中供給。按其是否含有雙鍵結(jié)構(gòu)分為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，因雙鍵數(shù)目的不同還可分為單不飽和和多不飽和脂肪酸（多烯脂肪酸）?，F(xiàn)在是6頁\一共有49頁\編輯于星期二甘油三酯（triglyceride,TG）膽固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PL）游離脂肪酸(freefattyacid,FFA)特點：不溶于水

血脂+載脂蛋白→脂蛋白載脂蛋白（apolipoprotein,Apo)+（特點：溶于血漿，并能運輸和代謝）膽固醇酯（CE）游離膽固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低

脂蛋白現(xiàn)在是7頁\一共有49頁\編輯于星期二

血漿主要脂蛋白特征

類型電泳比重主要載脂蛋白

CM原點＜1.006B-48,E,A-IVLDL前-β＜1.006B-100,E,CIDLβ1.006~1.02B-100,CLDLβ1.02~1.063B-100HDLα1063~1.21A-Ⅰ,A-ⅡC,E現(xiàn)在是8頁\一共有49頁\編輯于星期二脂蛋白的運輸功能及其異同點

分類生成部位運輸功能CM腸壁脂質(zhì)/腸內(nèi)→外周組織、肝臟組織VLDL肝臟內(nèi)源性脂質(zhì)/肝臟→肝外組織LDL肝臟內(nèi)源性脂質(zhì)/肝臟→肝外組織HDL肝臟、腸壁膽固醇/外周組織→肝臟組織（膽固醇逆轉(zhuǎn)運）現(xiàn)在是9頁\一共有49頁\編輯于星期二（三）脂蛋白代謝⑴脂蛋白的正常代謝⑵脂蛋白的代謝異常與心腦血管疾病高脂蛋白血癥↓AS↓心血管疾病(冠心病)現(xiàn)在是10頁\一共有49頁\編輯于星期二現(xiàn)在是11頁\一共有49頁\編輯于星期二

（2）脂蛋白代謝異常和心血管疾病

高脂血癥血漿膽固醇水平增高，是冠心病發(fā)病的重要原因。正常人血總膽固醇

＜200mg/dl(5.2mmol/L)臨界高膽固醇血癥

200~219mg/dl(5.2~5.69mmol/L)高膽固醇水平＞220mg/dl(5.72mmol/L)現(xiàn)在是12頁\一共有49頁\編輯于星期二

（2）脂蛋白代謝異常和心血管疾病

正常人血LDL-C

＜120mg/dl(3.12mmol/L)臨界LDL-C121~139mg/dl(3.15~3.61mmol/L)增高LDL-C＞140mg/dl(3.64mmol/L)低HDL水平:HDL－C＜35mg/dl(0.91mmol/L)HDL－C應(yīng)＞40mg/dl(1.04mmol/L)正常人血TG

＜150mg/dl(1.70mmol/L）血TG增高＞150mg/dl(1.70mmol/L)在血脂檢查中，經(jīng)常會檢查的是“血脂三項”，包括：甘油三酯升高、HDL-C低和LDL-C增高。這三種血脂異常共同存在，常是糖尿病和代謝綜合征所伴隨的血脂異常的特征，這三個指標(biāo)從排列來講，危害最大的LDL-C升高，第二是HDL-C降低，第三個是TG的增高。現(xiàn)在是13頁\一共有49頁\編輯于星期二根據(jù)病因，高脂血癥的分類有：（1）原發(fā)性高脂血癥：包括家族性高甘油三酯血癥，家族性Ⅲ型高脂蛋白血癥，家族性高膽固醇血癥；家族性脂蛋白酶缺乏癥；多脂蛋白型高脂血癥；原因未明的原發(fā)性高脂蛋白血癥：多基因高膽固醇血癥；散發(fā)性高甘油三酯血癥；家族性高α脂蛋白血癥。（2）繼發(fā)性高脂血癥：包括糖尿病高脂血癥；甲狀腺功能減低；急、慢性腎功衰竭；腎病綜合癥；藥物性高脂血癥。率顯著升高?，F(xiàn)在是14頁\一共有49頁\編輯于星期二根據(jù)血清總膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白-膽固醇的測定結(jié)果，高脂血癥（血脂異常）分為以下四種類型：

（1）高膽固醇血癥：血清總膽固醇含量增高，超過5.72mmol/L，而甘油三酯含量正常，即甘油三酯<1.70mmol/L。（2）高甘油三酯血癥：約占20%血清甘油三酯含量增高，超過1.70mmol/L，而總膽固醇含量正常，即總膽固醇<5.72mmol/L。（3）混合型高脂血癥：血清總膽固醇和甘油三酯含量均增高，即總膽固醇超過5.72mmol/L，甘油三酯超過1．70mmol/L。（4）低高密度脂蛋白血癥：血清高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-膽固醇，“好膽固醇”）含量降低，<0.9mmol/L。（LDL-C為“壞膽固醇”）現(xiàn)在是15頁\一共有49頁\編輯于星期二分型血脂蛋白變化血脂變化TGTCⅠ很少見CM↑↑↑↑↑Ⅱa常見LDL↑↑↑Ⅱb相當(dāng)常見VLDL及LDL↑↑↑

↑↑Ⅲ很少見IDL↑↑↑↑↑↑↑ⅣVLDL↑↑↑N或↑ⅤCM及VLDL↑↑↑↑↑高脂蛋白血癥的分型（1976年WHO）

現(xiàn)在是16頁\一共有49頁\編輯于星期二二、調(diào)血脂藥物的分類調(diào)血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸類血管內(nèi)皮保護(hù)藥主要降低TC和LDL的藥物主要降低TG和VLDL的藥物其他調(diào)血脂藥物現(xiàn)在是17頁\一共有49頁\編輯于星期二

洛伐他汀(Lovastatin)

辛伐他汀(simvastatin)

普伐他汀(pravastatin)

氟伐他汀(fluvastatin)

阿伐他汀(atorvastatin)

第1節(jié)主要降低TC和LDL的藥物

1.HMG-CoA還原酶抑制劑——

他汀類:現(xiàn)在是18頁\一共有49頁\編輯于星期二他汀類的體內(nèi)過程口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多數(shù)藥物首關(guān)消除作用明顯。洛伐他汀和辛伐他汀均為前體藥物，需在肝臟內(nèi)將內(nèi)酯打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。除普伐他汀外，大多數(shù)他汀類與血漿蛋白結(jié)合率較高。藥物大多經(jīng)肝臟肝藥酶代謝轉(zhuǎn)化，主要經(jīng)膽汁從糞便排泄，少量經(jīng)腎臟排泄?，F(xiàn)在是19頁\一共有49頁\編輯于星期二【治療AS的機(jī)制】

他汀類調(diào)節(jié)血脂和非調(diào)脂機(jī)制LDL↓、Ch↓促進(jìn)LDL受體的轉(zhuǎn)錄肝cell表面LDL-R↑LDL向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移↑他汀類競爭性（－）HMG-CoA還原酶Ch合成↓VLDL代謝加速VLDL↓肝內(nèi)ApoB-100合成(－)VLDL合成↓TG↓IDL↓LDL↓抑制血小板聚集和提高纖溶活性防止血栓形成穩(wěn)定或縮小AS斑塊減輕AS過程的炎性反應(yīng)減輕或逆轉(zhuǎn)增厚的血管壁改善血管內(nèi)皮現(xiàn)在是20頁\一共有49頁\編輯于星期二ApoB-100↓代謝加速HDL↑現(xiàn)在是21頁\一共有49頁\編輯于星期二【臨床應(yīng)用】Ⅱa、Ⅱb高Ch血癥、Ⅱ型糖尿病及腎病綜合癥所致高Ch血癥Ⅲ型高脂蛋白血癥有劑量依賴性【降脂作用特點】LDL-R↑→LDL↓→TC↓↓強(qiáng)LDL↓VLDL↓→TG↓TC↓

LDL↓IDL↓→TG↓TC↓HDL↑（VLDL代謝↑）→TC↓弱現(xiàn)在是22頁\一共有49頁\編輯于星期二

【不良反應(yīng)】⒈副作用很少，偶見胃腸道反應(yīng)。⒉大劑量可出現(xiàn)皮膚潮紅、頭痛。⒊偶有無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶↑，約1%致肌酸磷酸激酶（CPK）↑,停藥2～3個月可恢復(fù)。⒋＜1%發(fā)生橫紋肌溶解癥以辛伐他汀、西立伐他?。ò菟雇ぃ┒嘁?。表現(xiàn)為肌痛、肌酸激酶(CPK↑,CPK升高是RL的標(biāo)志)嚴(yán)重者可因橫紋肌溶解而致急性腎衰，甚至死亡。注意①定期血清和尿中肌紅蛋白，有助于RL的早期診斷

②肌痛應(yīng)查CPK③與貝特類、煙酸、環(huán)孢素、紅霉素等慎合用。現(xiàn)在是23頁\一共有49頁\編輯于星期二2001年8月8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有31例，其他國家有21例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。橫紋肌溶解癥(rhahdomyolysis，RL)是指橫紋肌細(xì)胞受損后使細(xì)胞膜的完整性發(fā)生改變，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，如蛋白、離子、酶等釋放入血，最后從尿中排出。其臨床特征是肌痛、肌緊張、肌肉注水感，尿色異常(黑紅或可樂色)，血清肌酸激酶(CK)顯著增高，超過正常10倍以上，血、尿肌紅蛋白陽性，甚至導(dǎo)致急性腎功能衰竭。拜斯亭事件

現(xiàn)在是24頁\一共有49頁\編輯于星期二對他汀類藥物的評價

許多大規(guī)模臨床試驗證實，他汀類藥物能顯著降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C，能顯著降低冠心病病人的心臟病事件發(fā)生率和總死亡率，在冠心病一級、二級預(yù)防中發(fā)揮重要作用。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明這類藥物的安全性、有效性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的處方量最大，相關(guān)的臨床試驗依據(jù)也最多?，F(xiàn)在是25頁\一共有49頁\編輯于星期二考來烯胺+膽汁酸→膽汁酸重吸收↓→肝內(nèi)Ch轉(zhuǎn)化↑→肝內(nèi)Ch↓→LDL-R活性↑→LDL-Ch經(jīng)受體進(jìn)入肝細(xì)胞↑→血漿TC和LDL–Ch↓2.膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺(cholestyramine，消膽胺）

考來替泊（colestipol，降膽寧）【治療AS的機(jī)制】（見圖）現(xiàn)在是26頁\一共有49頁\編輯于星期二Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA還原酶膽固醇7α羥化酶膽汁酸門靜脈經(jīng)膽道膽汁酸樹脂類＋螯合劑×活性分解膽汁酸結(jié)合樹脂作用示意圖現(xiàn)在是27頁\一共有49頁\編輯于星期二現(xiàn)在是28頁\一共有49頁\編輯于星期二【作用特點】LDL-R↑→LDL↓(25%)→↓TC(20%)對VLDL和TG影響小對HDL無影響，還能有所提高。【臨床應(yīng)用】

（1）主要治療Ⅱa型高脂蛋白血癥，與他汀類藥物合用，作用顯著增強(qiáng)。（2）考來烯胺與普羅布考合用：協(xié)同降低TC和LDL-C，還可互相減輕不良反應(yīng)。（3）Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用?，F(xiàn)在是29頁\一共有49頁\編輯于星期二【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)應(yīng)用劑量較大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少數(shù)患者可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)如惡心、腹脹、消化不良、便秘等（一般2w內(nèi)可消失）。大劑量可致脂肪?。ㄓ绊懼疚账拢?，減少脂溶性維生素、鐵、鎂、鋅及葉酸的吸收。藥物相互作用：易影響多種藥物尤其是弱酸性藥物吸收。現(xiàn)在是30頁\一共有49頁\編輯于星期二第2節(jié)主要降低三酰甘油和

極低密度脂蛋白的藥物現(xiàn)在是31頁\一共有49頁\編輯于星期二【藥物品種】氯貝丁酯（clofibrate，安妥明）易出現(xiàn)肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥，且不降低冠心病死亡率，少用。新型的貝特類較常用：

非諾貝特（fenofibrate，立平脂）

苯扎貝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎貝特脂）

吉非貝齊（gemfibrozil，諾衡、吉非羅齊）

環(huán)丙貝特（ciprofibrate，環(huán)丙降脂酸）1.貝特類（苯氧芳酸類）現(xiàn)在是32頁\一共有49頁\編輯于星期二（1）增強(qiáng)脂蛋白脂酶LPL活性→加速CM、VLDL的分解，增加HDL的合成，促進(jìn)Ch逆轉(zhuǎn)運和糞便Ch的排泄。（2）抑制Ac-CoA羧化酶→FAA從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG↓、VLDL↓（3）促進(jìn)LDL的清除【機(jī)制】調(diào)脂機(jī)制和非調(diào)脂機(jī)制（一）調(diào)脂機(jī)制現(xiàn)在是33頁\一共有49頁\編輯于星期二（二）非調(diào)脂機(jī)制⑴降低某些凝血因子的活性⑵減少纖溶酶原激活物抑制劑的產(chǎn)生。⑶降低血小板的反應(yīng)性和聚集性

血栓溶解治療AS現(xiàn)在是34頁\一共有49頁\編輯于星期二【臨床應(yīng)用】

Ⅱb、Ⅲ型和混合型高脂蛋白血癥，尤其是VLDL↑TG↑，同時HDL↓的脂蛋白異常。

苯扎貝特：能改善糖代謝，可用于糖尿病伴高TG者。吉非貝齊：主要用于Ⅳ型高脂蛋白血癥非諾貝特：為血清高TG血癥的首選藥，可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血癥的患者。

環(huán)丙貝特：Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血癥現(xiàn)在是35頁\一共有49頁\編輯于星期二

【不良反應(yīng)】⒈胃腸道反應(yīng)（5%）：最常見，但患者可以耐受。⒉乏力、頭痛、失眠、皮疹、視物模糊等。⒊偶有肌痛、尿素氮↑、轉(zhuǎn)氨酶↑，停藥可恢復(fù)。⒋氯貝丁酯不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，如膽襄炎、膽石癥、心律失常、增加胃腸腫瘤的發(fā)生率。注意：①肝腎功能障礙、妊娠、哺乳婦女、兒童禁用。②避免與他汀類合用（增加橫紋溶解癥的發(fā)生率）③避免與口服抗凝藥合用（增強(qiáng)抗凝活性→出血傾向）現(xiàn)在是36頁\一共有49頁\編輯于星期二

【機(jī)制】減少游離脂肪酸向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低VLDL的產(chǎn)生和分泌，進(jìn)而降低血漿內(nèi)IDL、LDL水平。激活LPL,增加VLDL的清除率，引起TG↓引起HDL分解減少→HDL↑抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制血小板的聚集并擴(kuò)張血管。2、煙酸（nicotinicacid，VitB3）及衍生物現(xiàn)在是37頁\一共有49頁\編輯于星期二食物脂肪小腸脂肪↓CM合成脂肪

脂肪細(xì)胞合成、儲存、動員脂肪心、肌、腎VLDLCM煙酸（－）脂肪酶FAAIDL↓LDL↓

肝糖→脂肪→VLDL產(chǎn)生和分泌煙酸作用機(jī)制現(xiàn)在是38頁\一共有49頁\編輯于星期二①VLDL↓→TG↓、Ch↓②IDL↓→TG↓、Ch↓③LDL↓→Ch↓慢而弱【臨床應(yīng)用】

廣譜調(diào)血脂藥，對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型高脂血癥均有效。與他汀類、貝特類或膽汁酸結(jié)合樹脂合用作用更好。

④HDL↑→Ch↓【降脂特點】

現(xiàn)在是39頁\一共有49頁\編輯于星期二【不良反應(yīng)】治療量有明顯副作用

①血管擴(kuò)張↑(PGI2↑)②胃腸反應(yīng)甚至胃潰瘍。③肝功能障礙、血尿酸升高、葡萄糖耐受，不宜在糖尿病患者中使用煙酸。皮膚潮紅和瘙癢低血壓（與降壓藥合用癥狀加重）

煙酸+阿司匹林緩解煙酸所致血管擴(kuò)張延長煙酸t(yī)?防止煙酸所致高尿酸血癥現(xiàn)在是40頁\一共有49頁\編輯于星期二阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪)為煙酸衍生物，能強(qiáng)而持久地抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，抑制VLDL及LDL的合成，明顯降低TG在血漿中的濃度?？筛纳铺悄虿〔∪丝崭寡呛吞悄土?，且不引起血尿酸水平的升高。適用于Ⅱ～Ⅴ型高脂蛋白血癥，及伴有2型糖尿病的高脂血癥病人。不良反應(yīng)較少較輕。

現(xiàn)在是41頁\一共有49頁\編輯于星期二第2節(jié)其他調(diào)血脂藥現(xiàn)在是42頁\一共有49頁\編輯于星期二(一)抗氧化劑血管平滑肌C增殖遷移

促進(jìn)內(nèi)皮cell釋放PL衍化生長因子（PDGF）OFR損傷血管內(nèi)皮

氧化LDL產(chǎn)生ox-LDL

AS促進(jìn)MC向內(nèi)皮粘附移向內(nèi)皮下（形成Mφ）泡沫細(xì)胞

PL聚集和血栓形成×××LP（a）VLDLHDL氧化

現(xiàn)在是43頁\一共有49頁\編輯于星期二

普羅布考（probucol,丙丁酚）

【治療AS的機(jī)制】1．抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修飾，阻止氧化修飾型低密度脂蛋白OX-LDL形成。2．調(diào)血脂：

TC↓10%～20%，LDL-C↓10%～15%HDL↓↓及apoAI↓↓，不影響TG、VLDL3.抗AS病變:阻止AS發(fā)展和促消退,縮小或消除黃色瘤?，F(xiàn)在是44頁\一共有49頁\編輯于星期二

【臨床應(yīng)用】可