中性粒細(xì)胞缺乏抗感染指南

中性粒細(xì)胞缺乏抗感染指南第1頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者是一組特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是嚴(yán)重潛在感染的唯一征象，感染相關(guān)死亡率高。第2頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

一、流行病學(xué)第3頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日10%~50%的實(shí)體腫瘤患者和>80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在≥1個(gè)療程化療后會(huì)發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者中性粒細(xì)胞缺乏伴感染相關(guān)死亡率高達(dá)11%。在目前國(guó)內(nèi)醫(yī)療條件下，當(dāng)外周血WBC<0.5×109/L時(shí)，感染發(fā)生率明顯增高。第4頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的感染癥狀常不典型，常見(jiàn)的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流。消化道感染發(fā)生率增加與黏膜屏障受損有關(guān)，越來(lái)越受到重視。有10%~25%患者出現(xiàn)血流感染，其中大多數(shù)為有長(zhǎng)期或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏的患者，而血流感染的實(shí)際發(fā)生率可能更高。感染的發(fā)生、嚴(yán)重程度及臨床過(guò)程與中性粒細(xì)胞缺乏的程度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。第5頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日在世界范圍內(nèi)，中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者致病菌譜發(fā)生了很大的變遷。預(yù)防用藥的廣泛使用等使得革蘭陽(yáng)性菌感染變得更為普遍。近幾年來(lái)，革蘭陽(yáng)性菌感染率未見(jiàn)明顯增加，可能與第3、4代頭孢菌素、萬(wàn)古霉素以及碳青霉烯類(lèi)等廣譜抗菌藥物的應(yīng)用逐漸頻繁有關(guān)。第6頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日我國(guó)目前中性粒細(xì)胞缺乏患者的常見(jiàn)細(xì)菌病原體分布：常見(jiàn)革蘭陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌；常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性菌：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬。除大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中占據(jù)很大比例，凝固酶陰性葡萄球菌在革蘭陽(yáng)性菌中排首位。第7頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日推薦對(duì)發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏的患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后盡早應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的治療第8頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、定義第9頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日中性粒細(xì)胞缺乏指外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）<0.5×109/L。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏指ANC<0.1×109/L發(fā)熱：指單次口腔溫度測(cè)定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1小時(shí)。對(duì)于全身狀況不良的患者，尤其是老年患者應(yīng)警惕感染時(shí)可能無(wú)發(fā)熱或低體溫表現(xiàn)。第10頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

三、患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估第11頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1、高?；颊撸悍弦韵氯我豁?xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均被認(rèn)為是高危患者，該類(lèi)患者應(yīng)首選住院接受經(jīng)驗(yàn)性靜脈抗菌藥物治療。（1）嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏（ANC<0.1×109/L）或預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞7天。（2）有以下任一種臨床合并癥（包括但并不限于）：①血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；②口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難；③胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉；④新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀；⑤血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染；⑥新發(fā)的肺部浸潤(rùn)或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病。（3）肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍正常上限）或腎功能不全（定義為肌酐清除率＜30ml/min）。第12頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2、低?；颊撸旱臀；颊呤侵钢行粤＜?xì)胞缺乏預(yù)計(jì)在7天內(nèi)消失，無(wú)活動(dòng)性合并癥，同時(shí)肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定。需要注意的是：不符合上述低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均應(yīng)按照高?；颊咧改线M(jìn)行治療。第13頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

四、門(mén)診、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢第14頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日詳細(xì)的病史詢(xún)問(wèn)和體格檢查是對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估時(shí)的基本工作。實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括完整血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐和尿素氮水平、電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測(cè)定等。并應(yīng)至少每3天進(jìn)行復(fù)查。第15頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日微生物學(xué)檢查應(yīng)當(dāng)重視血培養(yǎng)結(jié)果。做血培養(yǎng)時(shí)推薦至少同時(shí)行兩套培養(yǎng)檢查。如果患者經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后仍持續(xù)熱，可以每間隔2天進(jìn)行1次重復(fù)培養(yǎng)。尿便、痰、留置導(dǎo)管、腦脊液培養(yǎng)，皮膚穿刺活檢，支氣管灌洗培養(yǎng)。第16頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日對(duì)于有呼吸道癥狀和體征的患者應(yīng)行胸部CT檢查，以排除肺炎。有臨床指征時(shí)，應(yīng)對(duì)其他部位（頭、鼻竇、腹部和盆腔）進(jìn)行CT檢查。第17頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日五、初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療第18頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率，其原則是覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅其生命的最常見(jiàn)和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。第19頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日高?；颊咝枰≡褐委煟o脈應(yīng)用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。推薦單一使用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類(lèi)（亞胺培南-西司他丁或美羅培南或帕尼培南-倍他米?。?、頭孢吡肟或頭孢他啶。當(dāng)有并發(fā)癥［例如低血壓和（或）肺炎］、疑有或確診為耐藥菌感染時(shí)，可加用其他抗菌藥物。第20頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日不推薦萬(wàn)古霉素（或其他抗需氧革蘭陽(yáng)性球菌活性藥物）作為發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏患者的標(biāo)準(zhǔn)初始抗菌藥物治療的一部分。第21頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日在一些特定情形下，在發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏患者的初始經(jīng)驗(yàn)性用藥中需要加入抗革蘭陽(yáng)性菌活性的藥物，例如：①血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)；②X線(xiàn)影像學(xué)確診的肺炎；③在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前，血培養(yǎng)為革蘭陽(yáng)性菌；④臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)出現(xiàn)發(fā)冷或寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位周?chē)涓C織炎，導(dǎo)管血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)時(shí)間早于同時(shí)抽取的外周血標(biāo)本）；⑤任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)藥物且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎?？梢赃x擇的藥物包括萬(wàn)古霉素或替考拉寧或利奈唑胺。第22頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日對(duì)于低?；颊撸涑跏贾委熆梢越邮芸诜蜢o脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。對(duì)接受氟喹諾酮類(lèi)預(yù)防的患者，應(yīng)選擇β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物治療。反復(fù)發(fā)熱或出現(xiàn)新的感染征象必須再次住院，按標(biāo)準(zhǔn)的靜脈廣譜抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性用藥。第23頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第24頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日六、抗菌藥物的調(diào)整第25頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日在接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后，如果患者反復(fù)或持續(xù)發(fā)熱＞3天時(shí)，應(yīng)再次進(jìn)行全面的檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和根據(jù)相應(yīng)癥狀進(jìn)行相關(guān)的檢查以尋找感染源。對(duì)于病情穩(wěn)定卻有無(wú)法解釋的發(fā)熱患者很少需要更換抗菌藥物，如果發(fā)現(xiàn)感染進(jìn)展，則需相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物。對(duì)于臨床或微生物學(xué)檢查明確的感染患者，應(yīng)根據(jù)感染部位和分離細(xì)菌的藥物敏感報(bào)告來(lái)調(diào)整初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物。第26頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

對(duì)于初始應(yīng)用萬(wàn)古霉素或其他抗革蘭陽(yáng)性菌的抗菌藥物治療的患者，如果未發(fā)現(xiàn)革蘭陽(yáng)性菌感染證據(jù)，應(yīng)盡早停用抗革蘭陽(yáng)性菌藥物。有持續(xù)性發(fā)熱但無(wú)明確來(lái)源、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的中性粒細(xì)胞缺乏患者，應(yīng)將其抗菌方案擴(kuò)展至能夠覆蓋耐藥性革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌以及厭氧菌和真菌?？蓪⒊跏加妙^孢菌素類(lèi)改為碳青霉烯類(lèi)（亞胺培南或美羅培南），也可以加用一種氨基糖苷類(lèi)藥物、環(huán)丙沙星、氨曲南或萬(wàn)古霉素。第27頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日在初始經(jīng)驗(yàn)性治療過(guò)程中，如果使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物療效不佳的患者，除了考慮真菌和耐藥革蘭陽(yáng)性球菌感染以外，還要考慮對(duì)碳青霉烯耐藥的革蘭陰性細(xì)菌（包括非發(fā)酵菌）感染的可能性，可以選用抗非發(fā)酵菌效果較好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦等。應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療4~7天后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高?；颊吆皖A(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞10天的患者建議加用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。第28頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

七、抗菌藥物治療的療程第29頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個(gè)中性粒細(xì)胞缺乏期間（直至ANC≥0.5×109/L），如臨床需要，用藥時(shí)間可適當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)。對(duì)于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位；如存在深部組織感染、心內(nèi)膜炎、化膿性血栓性靜脈炎或接受適當(dāng)抗菌藥物治療拔除導(dǎo)管后仍有持續(xù)性血流感染＞72小時(shí)的患者，抗菌藥物治療療程需要＞4周或至病灶愈合、癥狀消失；對(duì)于由金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或分枝桿菌所引起的導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，在拔除導(dǎo)管的同時(shí)全身應(yīng)用抗菌藥物治療至少需要14天；對(duì)MRSA血流感染，使用糖肽類(lèi)藥物、達(dá)托霉素等治療至少14天，合并遷徙性病灶者還要適當(dāng)延長(zhǎng)；對(duì)耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌或腸球菌引起的血流感染，體溫正常后需持續(xù)抗菌藥物治療5~7天。第30頁(yè)，共34頁(yè)，2023年，2月20日，星期日無(wú)法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至血細(xì)胞有明顯的恢復(fù)跡象；一般在A(yíng)NC≥0.5×109/L時(shí)停藥。如果適當(dāng)?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、已證實(shí)感染的所有癥狀和體征消失、仍然存在中性粒細(xì)胞缺乏的患者，可以考慮執(zhí)行預(yù)防性用藥方案直至血細(xì)胞恢復(fù)。第31頁(yè)