肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療專家講座

杭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)療集團

杭州市腫瘤醫(yī)院

浙江省醫(yī)學科學院肺癌研究所ProphylacticCranialIrradiation

inLungCancer馬勝林肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第1頁肺癌腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移日漸成為肺癌治療失敗主要原因診療技術(shù)進步放療技術(shù)發(fā)展新藥品開發(fā)綜合治療應用腦轉(zhuǎn)移嚴重影響患者生存和生存質(zhì)量腦轉(zhuǎn)移后全腦放療中位生存期4-6月腦轉(zhuǎn)移常伴有嚴重癥狀而需要住院治療Langer,JCOKepka,ActaOncol肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第2頁PART1：PCIinSCLC首診時約15%病例合并腦轉(zhuǎn)移局限期SCLC治療后達CR患者，

約50%會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移Hochstenbag，JNeurooncolArriagada，JNatlCancerInst1995肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第3頁局限期SCLC7項臨床隨機對照試驗共987例患者85%局限期，15%廣泛期腦轉(zhuǎn)移率降低了25%3年生存率提升到5.4%Prophylacticcranialirradiationimprovesbothoverallsurvivalanddisease-freesurvivalamongpatientswithsmall-celllungcancerincompleteremissionConclusions肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第4頁PCI劑量效應PCI劑量為8Gy、24-25Gy、30Gy和36-40Gy時，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風險分別會降低24%、48%、68%和73%。----NEJM1999疑問提升PCI劑量是否能夠深入降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生幾率，進而轉(zhuǎn)化為生存上優(yōu)勢？提升劑量同時，是否會帶來神經(jīng)功效損傷和生活質(zhì)量下降？肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第5頁PCI01-EULINT1720例完全緩解局部晚期非小細胞肺癌患者標準組（25Gy/10f）高劑量組36Gy/18f/18d36Gy/24f/16dLancetOncol首要終點指標:2年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第6頁BMLocalRelapseOSDFSPCI01-EULINT1肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第7頁RTOG0212肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第8頁RTOG0212RedJournal肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第9頁廣泛期SCLC廣泛期SCLC年紀18-75歲，PS0~2分，無腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移證據(jù)4-6周化療無緩解緩解143例PCI組20-30Gy143例對照組NEJM肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第10頁EORTCStudyProphylacticcranialirradiationreducestheincidenceofsymptomaticbrainmetastasesandprolongsdisease-freeandoverallsurvival.ConclusionsNEJMResults1-yearBM:14.6%VS40.4%1-yearOS:27.1%VS13.3%肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第11頁Prophylacticcranialradiotherapy:Parallelopposedfieldsshouldbeutilizedtoencompassthewholebrain.Thefilededgesshouldbeatleast1cmfromtheouterskullmargin.Therecommendeddoseis25Gyin10fractionsor30Gyin15fractions.Forextensive-stagepatients,20Gyin5fractionsmaybeconsidered.肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第12頁PART2：PCIinNSCLC腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率：17-54%以腦轉(zhuǎn)移為首發(fā)治療失?。?5-40%Andre,CancerRobnett,JCOGaspar,JCOCarolana,LungCancerNSCLC行PCI需求NSCLC行PCI臨床研究結(jié)果Paumier,CancerTreatmentReviews肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第13頁NSCLC患者PCI相關(guān)問題哪些是NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生高?；颊撸磕X轉(zhuǎn)移發(fā)生風險預測分子標志物治療方式選擇對腦轉(zhuǎn)移發(fā)生影響術(shù)前化療化療藥品胸部放療時機PCI用于NSCLC臨床研究肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第14頁NSCLC腦轉(zhuǎn)移高?；颊卟±眍愋拖侔┠X轉(zhuǎn)移發(fā)生率為24-36%---Komaki,IJORBP1998

---Robnett,JCO年紀<60歲者發(fā)生幾率相對高---Ceresoli,Cancer性別女性發(fā)生幾率相對高

---

Keith,AJCO腫瘤分期T、N分期高發(fā)生幾率相對高

---

Bajard,LungCancer

---Ceresoli,Cancer肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第15頁腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風險預測分子標志物D’Amico等回顧性分析了202例I期NSCLC手術(shù)標本，25例發(fā)生孤立腦轉(zhuǎn)移，8個分子標志物被檢測（growthregulation(erbB2),apoptosis(p53),angiogenesis(factorviii),cellularadhesion(EphA2andE-cadherin),andbasementmembraneinvasion(UPA,UPAR,andPAI-1)）P53、UPA高表示與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生相關(guān)E-cadherin表示者，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低Bubb等比較了29例肺癌合并腦轉(zhuǎn)移（包含肺原發(fā)和腦轉(zhuǎn)移標本）與29例配對（年紀、性別及病理）無腦轉(zhuǎn)移肺癌病理標本，檢測Ki-67、p53和bcl-2表示情況原發(fā)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移腫瘤高度相關(guān)3個標志物對腦轉(zhuǎn)移發(fā)生均無預測能力AnnThoracSurgRedJournal肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第16頁治療方式對腦轉(zhuǎn)移發(fā)生影響誘導化療增加腦轉(zhuǎn)移風險Andre等報道267例手術(shù)病例BM(32vs.18%)---CancerRobnett等報道150例放療病例

BM(39vs.20%)---JCO化療藥品(Pemetrexed降低腦轉(zhuǎn)移風險)Ortuzar等總結(jié)了兩項評價Pemetrexed用于晚期肺癌III期臨床研究：Pemetrexed可顯著降低腦轉(zhuǎn)移風險---ClinLungCancer胸部放療時機Robnett等報道150例放療病例

BM(39vs.20%)---JCO肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第17頁腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時間總結(jié)四項SWOG肺癌放化療臨床研究，共422例(SWOG8805、9019、9416、9504)意在評定腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率及發(fā)生時間肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第18頁SWOGstudies46%腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在診療后16W內(nèi)83%腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在診療后1年內(nèi)對PCI需求肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第19頁PCI用于NSCLC：非隨機臨床研究AuthorsPatientsHistologyPrimaryDoseofBMBMpvalueTxPCI,GyPCI-,%PCI+,%Albainetal.126allNSCLCtrimodality36(2Gy/fr)1680.36Straussetal.54non-epidermoidtrimodality30(2Gy/fr)1200.32Skarinetal.41allNSCLCtrimodalityNS2714Ruschetal.75NSCtx+RT36(2Gy/fr)–0/75–30(3Gy/fr)Stuschkeetal.75allNSCLCtrimodality30(2Gy/fr)54130.0004Tx=Treatment;fr=fraction;NS=notspecified;Ctx=chemotherapy.誘導化療+術(shù)前放化療+手術(shù)試驗進行到二分之一時因腦轉(zhuǎn)移率高而加入PCI(30Gy/15Fx)4年腦轉(zhuǎn)移首發(fā)失敗率由30%降低至8%全部腦轉(zhuǎn)移率由54%降低至13%JCO1999肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第20頁PCI用于NSCLC：隨機臨床研究AuthorsPatientsHistologyPrimaryDoseofBMBMpvalueTxPCI,GyPCI-,%PCI+,%Coxetal.281allNSCLCRT20(2Gy/fr)1360.038Umsawasdi97allNSCLCtrimodality30(3Gy/fr)2740.002Ctx+RTRusselletal.187non-RT30(3Gy/fr)1990.06epidermoidMiraetal.111allNSCLCCtx+RT30(2Gy/fr)1100.000137.5(2.5Gy/fr)P?ttgenetal.112allNSCLCtrimodality30(2Gy/fr)34.7(FSF)7.8(FSF)0.02(allstageIIIA)27.29.10.04Goreetal.340stageIIINSCLCRT/S30(2Gy/fr)187.70.004(RTOG0214)Tx=Treatment;fr=fraction;NS=notspecified;Ctx=chemotherapy.肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第21頁GermanMulticenterRandomizedTrial入組患者：可手術(shù)IIIA期NSCLC患者112例治療方法：A組（51例）：手術(shù)+術(shù)后50~60Gy輔助放療B組（55例）：術(shù)前3周期PE方案新輔助化療+同時放化療（PE+45Gy;1.5Gy2次/天）+手術(shù)+PCI(30Gy,2Gy/天)P?ttgen,JCO肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第22頁GermanMulticenterRandomizedTrial5年腦轉(zhuǎn)移首發(fā)失敗率(7.8%vs.34.7%;p=0.02)5年全部腦轉(zhuǎn)移率(9.1%vs.27.2%;p=0.04).PCIiseffectiveinpreventingbrainmetastasesfollowingthisaggressivetrimodalityapproach.NeurocognitivelateeffectsarenotsignificantlydifferentbetweenpatientstreatedwithorwithoutPCI.ConclusionsP?ttgen,JCO肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第23頁RTOG0214背景：當代綜合治療基礎上，局部晚期NSCLC生存期延長（mOS,20-43月；3年OS,34-37%），腦轉(zhuǎn)移率增高(22-55%)，需重新評定PCI價值stageIIINSCLCwithoutdiseaseprogressionafterRT/SPCI(30Gy/15Fx)observationPrimaryendpoint:OSSecondaryendpoints:disease-freesurvival,DFSneurocognitivefunction,NCFqualityoflife,QoL肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第24頁RTOG0214Results計劃入組1058實際入組356提前終止.8NCF和QoL結(jié)果還未報道肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第25頁PART3：EffectsofPCIonNeurocognitiveFunctionsArriagada等報道了294例SCLC，PCI(24Gy)組和觀察組未發(fā)覺NCF差異。---JNatlCancerInst1995Gregor報道了314例SCLC，接收PCI和觀察兩組患者在PCI前、治療6月和1年內(nèi)均存在NCF及QoL降低，但兩組之間差異無一致性。---

EurJCancer1997Germantrial前瞻性統(tǒng)計112例NSCLC患者NCF資料，生存超出4年者未發(fā)覺NCF上差異，缺點是缺乏基線NCF測試。---

JClinOncol基于已經(jīng)有資料（PCI20-30Gy,2-3Gy/Fx）在治療后1-2年內(nèi)不會引發(fā)顯著NCF下降，但長久副作用仍需深入明確。RTOG0214。。。肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第26頁PART4：

腦部損傷可能機制PCI遠期副反應包含大腦認知減退和小腦功效失調(diào)，近期有研究指出學習、記憶功效減退是因為放射線對海馬體破壞。Abayomi等報道海馬體相關(guān)功效減退在WBRT后顯著增加。Monje等發(fā)覺海馬體中干細胞對放射線十分敏感，在射線引發(fā)放射性炎癥使微環(huán)境改變時，神經(jīng)元細胞就會受到損害。---ActaOncol1996---NatMed肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診斷和治療第27頁Soph