中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座

目錄

中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第1頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)目錄穩(wěn)定性研究目標(biāo)穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容注意事項(xiàng)

中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第2頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)一、穩(wěn)定性研究目標(biāo)考查藥品在不一樣環(huán)境下藥品特征隨時(shí)間改變規(guī)律，以認(rèn)識(shí)和預(yù)測(cè)藥品穩(wěn)定性趨勢(shì)，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件確實(shí)定及藥品合理使用期提供科學(xué)依據(jù)。中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第3頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)二、穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容影響原因試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)久試驗(yàn)上市后穩(wěn)定性研究，有些藥品制劑還應(yīng)考查使用過(guò)程中穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究含有階段性特點(diǎn)，不一樣階段含有不一樣目標(biāo)。普通始于藥品臨床前研究，貫通藥品研究與開(kāi)發(fā)全過(guò)程，在藥品上市后還要繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第4頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)影響原因試驗(yàn)

影響原因試驗(yàn)是在猛烈條件下探討藥品穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性原因及所含成份改變情況。為制劑處方設(shè)計(jì)、工藝篩選、包裝材料和容器選擇、貯存條件確實(shí)定、相關(guān)物質(zhì)控制提供依據(jù)。并為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)應(yīng)采取溫度和濕度等條件提供參考。高溫試驗(yàn)高濕試驗(yàn)光照試驗(yàn)中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第5頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)影響原因試驗(yàn)試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)條件高溫試驗(yàn)60℃40℃高濕試驗(yàn)25℃、RH92.5±5%25℃、RH75±5%光照試驗(yàn)4500lx±500lx液體制劑不進(jìn)行高濕試驗(yàn)溫度與室溫相同0、5、10天進(jìn)行檢測(cè)中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第6頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)影響原因試驗(yàn)

試驗(yàn)方法原料：將原料置適宜容器中（稱量瓶或蒸發(fā)皿），攤成≦5mm薄層，疏松原料攤成≦10mm薄層進(jìn)行試驗(yàn)。固體制劑：采取出去內(nèi)包裝最小制劑單位，分散為單層置適宜條件下進(jìn)行。假如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試2個(gè)批次樣品。中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第7頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)高溫試驗(yàn)在60℃條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)。與0天比較，若發(fā)生顯著改變，則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。高濕試驗(yàn)在25℃、相對(duì)濕度92.5%±5%條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包含吸濕增重等。若吸濕增重在5%以上，則應(yīng)在25℃、相對(duì)濕度75%±5%同法進(jìn)行試驗(yàn)，對(duì)水性液體制劑，可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件能夠經(jīng)過(guò)恒溫恒濕箱或經(jīng)過(guò)密閉容器中放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。依據(jù)不一樣濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，75%±1%）和KNO3飽和溶液（25℃，92.5%）。

中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第8頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)光照試驗(yàn)在照度為4500lx±500lx條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)。試驗(yàn)中應(yīng)注意控制溫度，與室溫保持一致，并注意觀察樣品外觀改變。另外，依據(jù)藥品性質(zhì)必要時(shí)應(yīng)設(shè)計(jì)其它試驗(yàn)，探討pH值、氧及其它條件（如冷凍等）對(duì)藥品穩(wěn)定性影響。中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第9頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)加速試驗(yàn)40±2℃、RH75±5%30±2℃、RH65±5%25±2℃、RH60±5%膏劑、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等0、1、2、3、6月末進(jìn)行檢測(cè)中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第10頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)采取不可透過(guò)性包裝液體制劑，如合劑、乳劑、注射液等穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度。對(duì)于包裝在半透性容器中液體制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，則應(yīng)在溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度20%±5%條件進(jìn)行試驗(yàn)。中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第11頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)需在4-8℃冷藏保留加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保留藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第12頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)久試驗(yàn)0、3、6、9、12、18月末進(jìn)行檢測(cè)25±2℃、RH60±10%6±2℃、RH60±10%中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第13頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)藥品上市后穩(wěn)定性考查

藥品注冊(cè)申請(qǐng)單位應(yīng)在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，采取實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模藥品進(jìn)行留樣觀察，以考查上市藥品穩(wěn)定性。依據(jù)考查結(jié)果，對(duì)包裝、貯存條件進(jìn)行深入確實(shí)認(rèn)或改進(jìn)，并深入確定使用期。中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第14頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)樣品批次與規(guī)模影響原因試驗(yàn)：一批小試規(guī)模樣品

加速及長(zhǎng)久試驗(yàn)：三批中試規(guī)模樣品放樣量普通為檢測(cè)量3倍，1份用于檢測(cè)，1份用于復(fù)檢，1份用于留樣。包裝與擬上市包裝一致

中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第15頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)考查項(xiàng)目穩(wěn)定性研究考查項(xiàng)目（或指標(biāo)）應(yīng)依據(jù)所含成份和/或制劑特征、質(zhì)量要求設(shè)置，應(yīng)選擇在藥品保留期間易于改變，可能會(huì)影響到藥品質(zhì)量、安全性和有效性項(xiàng)目，方便客觀、全方面地評(píng)價(jià)藥品穩(wěn)定性。普通以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)指標(biāo)為考查項(xiàng)目，必要時(shí)，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍選擇穩(wěn)定性考查指標(biāo)。有效成份及其制劑應(yīng)考查相關(guān)物質(zhì)改變。有效部位及其制劑應(yīng)關(guān)注其同類成份中各成份改變。中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第16頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究要求申請(qǐng)臨床新藥

6個(gè)月加速試驗(yàn)6個(gè)月長(zhǎng)久試驗(yàn)

有效成份及其制劑還需提供影響原因試驗(yàn)資料。

中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第17頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究要求申請(qǐng)生產(chǎn)新藥

6個(gè)月加速試驗(yàn)

（最少18個(gè)月）長(zhǎng)久試驗(yàn)已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品

6個(gè)月加速和長(zhǎng)久試驗(yàn)

中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第18頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究要求補(bǔ)充申請(qǐng)

改變生產(chǎn)工藝變更藥品處方中已經(jīng)有藥用要求輔料變更藥品規(guī)格變更直接接觸藥品包裝材料或容器中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第19頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究要求變更藥品規(guī)格普通情況下，應(yīng)提供6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)久試驗(yàn)資料，并與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性資料進(jìn)行對(duì)比。假如僅為裝量規(guī)格改變，不變更處方工藝、包裝材料，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性分析，酌情進(jìn)行穩(wěn)定性研究。普通，使用期可參考原裝量規(guī)格藥品使用期執(zhí)行。

中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第20頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)1.貯存條件確實(shí)定新藥應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流經(jīng)過(guò)程中可能碰到情況進(jìn)行綜合分析。選定貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語(yǔ)描述。已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品貯存條件，應(yīng)依據(jù)所進(jìn)行穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)確定。

中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第21頁(yè)中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)2.包裝材料/容器確實(shí)定普通先依據(jù)影響原因試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料或容器，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，深入驗(yàn)證采取包裝材料和容器合理性。3.使用期確實(shí)定藥品使用期應(yīng)依據(jù)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)結(jié)果分析確定，普通情況下，以長(zhǎng)久試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，取長(zhǎng)久試驗(yàn)中與0月數(shù)據(jù)相比無(wú)顯著改變最長(zhǎng)時(shí)間點(diǎn)為使用期。

中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第22頁(yè)中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)研究申報(bào)資料中存在常見(jiàn)問(wèn)題1、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)條件不明確：

對(duì)于長(zhǎng)久考查試驗(yàn)條件，現(xiàn)階段有幾個(gè)情況：常溫及25℃±2℃、RH60％±10％條件下放置，指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為“長(zhǎng)久試驗(yàn)可在常溫條件下進(jìn)行，提議在25℃±2℃、RH60％±10％條件下”進(jìn)行試驗(yàn)?？紤]到試驗(yàn)條件確實(shí)定性和規(guī)范化及可評(píng)價(jià)性，提議在25℃±2℃、RH60％±10％條件進(jìn)行試驗(yàn)。中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第23頁(yè)中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)研究申報(bào)資料中存在常見(jiàn)問(wèn)題2、供試品情況未作交代：供試品情況常未作說(shuō)明，如未說(shuō)明供試藥品規(guī)格、劑型、批號(hào)、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間等。3、包裝條件敘述不清：

未明確包裝/密封系統(tǒng)情況，如包材類型、形狀和顏色等。4、考查項(xiàng)目不全：如有考查項(xiàng)目無(wú)判別、微生物程度檢驗(yàn)等。微生物程度檢驗(yàn)普通可于試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)（零月）、三月和試驗(yàn)考查終止時(shí)進(jìn)行即可。中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則專家講座第