胃癌靶向治療新進(jìn)展

胃癌靶向治療進(jìn)展

王斌胃癌靶向治療新進(jìn)展第1頁腫瘤生長關(guān)鍵機(jī)制連續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制防止免疫摧毀細(xì)胞能量異常連續(xù)增殖信號逃避生長抑制HanahanD,etal.Cell.

Mar4;144(5):646-74.胃癌靶向治療新進(jìn)展第2頁胃癌治療靶點與靶向藥品WorldJGastroenterol;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB連續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司胃癌靶向治療新進(jìn)展第3頁晚期胃癌患者中位生存期(月)NEnglJMed;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol;20:666-673.BangYJ,etal.Lancet;376:687-697.靶向治療出現(xiàn)

使晚期胃癌患者生存期大幅提升1年胃癌靶向治療新進(jìn)展第4頁因為靶向治療普及，年NCCN指南

在描述中將“化療”變更為“全身治療”靶向治療不停進(jìn)步使胃癌全身治療不再是單純化療年NCCN指南更是廢棄“化療”或“全身化療”說法全部替換為“全身治療”，以兼顧化療和靶向治療胃癌靶向治療新進(jìn)展第5頁年ToGA研究成功

宣告胃癌治療進(jìn)入分子靶向時代BangYJ,etal.Lancet.;376(9742):687-97.

時間（月）生存概率ToGA研究是一項隨機(jī)、開放、國際多中心Ⅲ期臨床研究，共納入3807例進(jìn)展期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者進(jìn)行HER2檢測。其中584例HER2陽性患者被隨機(jī)分為單純化療組[卡培他濱或5-氟尿嘧啶+順鉑（XP/FP）]和曲妥珠單抗聯(lián)合化療組（曲妥珠單抗+XP/FP）。當(dāng)前NCCN指南對于HER2檢測和抗HER2治療推薦均是基于ToGA研究胃癌靶向治療新進(jìn)展第6頁Ramucirumab在年

成為納入NCCN指南第二種靶向治療藥品CharlesS,etal.Lancet;383:31–39.WilkeH,etal.JClinOncol;32(3_suppl):AbstractLBA7.藥品研究名稱結(jié)果ramucirumab晚期二線REGARD1陽性晚期二線RAINBOW2陽性抗VEGF血管靶向藥品Ramucirumab

在晚期胃癌二線治療中取得陽性結(jié)果年開始NCCN指南將ramucirumab±紫杉醇作為晚期胃癌2線治療1類優(yōu)選方案胃癌靶向治療新進(jìn)展第7頁REGARD研究

RAM單藥顯著延長OS達(dá)1.4個月CharlesS,etal.Lancet;383:31–39.從隨機(jī)開始時間（月）41.8%31.6%17.6%11.8%mOS：RAMvs.撫慰劑5.2個月vs.3.8個月OS顯著延長1.4個月一項國際多中心，隨機(jī)，雙盲，撫慰劑對照，3期臨床研究，在北美，中美，南美，歐洲，亞洲，澳大利亞和非洲29個國家，119個中心進(jìn)行，時間年10月6日至年1月26日，納入355名一線含鉑類或含F(xiàn)U方案化療后進(jìn)展晚期胃或EGJ腺癌，2:1隨機(jī)接收RAM或撫慰劑治療，治療直至影像學(xué)確認(rèn)疾病進(jìn)展，毒性不耐受或死亡。研究主要終點OS胃癌靶向治療新進(jìn)展第8頁RAINBOW研究

RAM+P較P單藥OS顯著延長2.27個月WilkeH,etal.JClinOncol;32(3_suppl):AbstractLBA7.ORRp=0.0001月HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169HR：0.635（0.536-0.752）p＜0.0001p＜0.0001延長超出2個月一項全球性，撫慰劑對照，雙盲，III期研究，研究時間：年12月~年9月，納入665名一線含鉑類或含F(xiàn)U方案化療后4個月內(nèi)進(jìn)展轉(zhuǎn)移性胃或EGJ腺癌，隨機(jī)接收RAM+P或撫慰劑+P治療，治療直至疾病進(jìn)展，毒性不耐受或死亡。主要終點：OS胃癌靶向治療新進(jìn)展第9頁胃癌靶向治療III期臨床研究分子靶向藥品分子靶點研究聯(lián)合基礎(chǔ)治療病例數(shù)終點狀態(tài)HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS陽性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS陰性RamucirumabVEGFRREGARDBSC355OS陽性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS陰性LapatinibHER2EGFRLOGICXELOX454PFS陰性PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS陰性LapatinibHER2EGFRTYTANP261OS陰性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC(最正確支持治療)633OS陰性ApatinibVEGFRBSC277OS陽性*HER2陽性:IHC3+或FISH+胃癌靶向治療新進(jìn)展第10頁內(nèi)容VEGFRHER-2C-METEGFR胃癌靶向治療新進(jìn)展第11頁內(nèi)容VEGFRHER-2C-METEGFR胃癌靶向治療新進(jìn)展第12頁RAINBOW：國際、III期、雙盲臨床研究，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇對比撫慰劑聯(lián)合紫杉醇在一線含氟尿嘧啶和鉑類化療后進(jìn)展轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌療效——年紀(jì)亞組分析RAINBOW:Aglobal,phase3,double-blindstudyoframucirumab(RAM)pluspaclitaxel(PTX)versusplacebo(PL)plusPTXinthetreatmentofadvancedgastricandgastroesophagealjunction(GEJ)adenocarcinomafollowingdiseaseprogressiononfirst-lineplatinum-andfluoropyrimidine-containingcombinationtherapy—Anage-groupanalysis.KeiMuro,etal.ASCOGIAbs11胃癌靶向治療新進(jìn)展第13頁胃癌治療靶點與靶向藥品WorldJGastroenterol;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB連續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司胃癌靶向治療新進(jìn)展第14頁以VEGF/VEGFR通路為靶點藥品阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib胃癌靶向治療新進(jìn)展第15頁研究設(shè)計主要終點：OS次要終點：PFS、ORR和安全性KeiMuro,etal.ASCOGIAbs11晚期胃癌和胃食管交界處腺癌患者接收鉑類和氟尿嘧啶聯(lián)合化療后疾病進(jìn)展ECOGPS≤1N=665RAM8mg/kgd1,15+PTX80mg/m2IVd1,8&1528D/cycleN=330撫慰劑d1,15+PTX80mg/m2IVd1,8&1528D/cycleN=335R1:1胃癌靶向治療新進(jìn)展第16頁研究結(jié)果（按不一樣年紀(jì)組進(jìn)行比較）＜65歲≥65歲中位年紀(jì)(范圍)56(25-64)歲70(65-84)歲治療組RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTXN(665)204212126123結(jié)果中位OS(月)8.7HR(95%Cl)0.753(0.604-0.939)0.861(0.636-1.165)中位PFS(月)2.9HR(95%Cl)0.572(0.460-0.711)0.673(0.506-0.894)治療與年紀(jì)交互檢驗結(jié)果顯示，OS(P=0.3712)與PFS(P=0.1776)無顯著性差異ORR28%14%27%20%KeiMuro,etal.ASCOGIAbs11胃癌靶向治療新進(jìn)展第17頁安全性：≥3級不良事件KeiMuro,etal.ASCOGIAbs11兩個年紀(jì)亞組中，RAM+PTX組≥3級AE發(fā)生率均較高但從整體來看兩個年紀(jì)亞組≥3級AE發(fā)生率相同年紀(jì)組＜65歲≥65歲≥3級不良事件RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTX總體不良事件(%)79648560中性粒細(xì)胞降低36164924白細(xì)胞降低156227高血壓12*2*19*4*中性粒細(xì)胞降低發(fā)燒2.0*僅3級胃癌靶向治療新進(jìn)展第18頁研究結(jié)論RAM+PTX組較之PL+PTX組在兩個年紀(jì)亞組中OS、PFS和ORR改進(jìn)均相同兩個年紀(jì)亞組中，安全性相同，盡管≥65歲亞組中，≥3級中性粒細(xì)胞降低和白細(xì)胞降低發(fā)生率相對較高KeiMuro,etal.ASCOGIAbs11胃癌靶向治療新進(jìn)展第19頁阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究—來自中國突破性研究

隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計分析

分層原因：依據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個，>2個主要終點：總生存期（OS）次要終點：無進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL)；安全性RASCO.Abstract#4003胃癌靶向治療新進(jìn)展第20頁胃癌治療靶點與靶向藥品WorldJGastroenterol;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB連續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司胃癌靶向治療新進(jìn)展第21頁以VEGF/VEGFR通路為靶點藥品阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib胃癌靶向治療新進(jìn)展第22頁在FAS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者總生存時間6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——

阿帕替尼

----撫慰劑存活率總生存期（月）FAS集中，阿帕替尼組mOS較撫慰劑組延長1.8個月(P=0.0149)FAS集：全分析方案集分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)撫慰劑914.7(3.6-5.4)ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治療新進(jìn)展第23頁在PPS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者總生存時間7.6m5.0m——

阿帕替尼

----撫慰劑+CensoredLogrankP=0.0027存活率總生存期（月）PPS集中，阿帕替尼組mOS較撫慰劑組延長2.6個月（P=0.0027）分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)撫慰劑715.0(4.3-5.9)PPS集：符合方案集ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治療新進(jìn)展第24頁在FAS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者無進(jìn)展生存時間2.6m1.8m——

撫慰劑——

阿帕替尼存活率無疾病進(jìn)展期（月）分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)撫慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，阿帕替尼組mPFS較撫慰劑組延長0.8個月（P<0.0001）FAS集：全分析方案集ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治療新進(jìn)展第25頁在PPS集中阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者無進(jìn)展生存時間2.8m1.9m——

撫慰劑——

阿帕替尼分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)撫慰劑711.9(1.1-1.7)存活率無疾病進(jìn)展期（月）PPS集中，阿帕替尼組mPFS較撫慰劑組延長0.9個月（P<0.0001）PPS集：符合方案集ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治療新進(jìn)展第26頁阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展

顯著優(yōu)于撫慰劑組*客觀緩解率（ORR）:包含CR和PR病例

**疾病控制率（DCR）:包含CR、PR和SD病例療效指標(biāo)阿帕替尼組撫慰劑組P值中心研究者評價ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001獨立影像學(xué)評價委員會評價ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治療新進(jìn)展第27頁1-4級不良反應(yīng)發(fā)生率非血液學(xué)試驗組(n=176)對照組(n=91)P值蛋白尿47.73%16.48%<0.0001高血壓35.23%5.49%<0.0001手足綜合癥27.84%2.20%<0.0001腹瀉11.36%3.30%0.0361膽紅素升高24.43%14.29%0.0582食欲減退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459轉(zhuǎn)氨酶升高27.84%21.98%0.3763堿性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血癥13.07%8.79%0.4202乳酸脫氫酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潛血13.64%14.29%0.8544γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高16.48%16.48%1.0000ASCO.Abstract#4003不良事件試驗組(n=176)對照組(n=91)P值白細(xì)胞降低40.34%8.79%<0.0001中性粒細(xì)胞降低37.50%9.89%<0.0001血小板下降25.00%6.59%0.0002血紅蛋白降低25.00%24.18%1.0000胃癌靶向治療新進(jìn)展第28頁3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)試驗組(n=176)對照組(n=91)P值非血液學(xué)不良反應(yīng)手足綜合征8.52%0.00%0.0032轉(zhuǎn)氨酶升高7.95%4.40%0.3155高血壓4.55%0.00%0.0542蛋白尿2.27%0.00%0.3028總膽紅素升高7.39%6.59%1.0000血液學(xué)不良反應(yīng)粒細(xì)胞降低5.68%1.10%0.1045血紅蛋白降低6.25%4.40%0.7799ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治療新進(jìn)展第29頁小結(jié)艾坦（阿帕替尼）--精準(zhǔn)強(qiáng)效，全球首個晚期胃癌口服抗血管生成藥品艾坦對VEGFR-2含有高度選擇性，強(qiáng)效抗血管生成二線治療失敗后，晚期胃癌患者在阿帕替尼組中位總生存時間仍有7.6個月，較對照組延長2.6個月，死亡風(fēng)險下降靠近40%阿帕替尼不良反應(yīng)可預(yù)期、可耐受，可控制。胃癌靶向治療新進(jìn)展第30頁內(nèi)容VEGFRHER-2C-METEGFR胃癌靶向治療新進(jìn)展第31頁曲妥珠單抗聯(lián)合S-1單藥治療晚期胃癌老年患者，多中心、II期臨床研究（JACCROGC-06）MulticenterphaseIIstudyoftrastuzumabwithS-1aloneinelderlypatientswithHER-2positiveadvancedgastriccancer(JACCROGC-06).ToshikiMasuishi,etal.ASCOGIAbs106胃癌靶向治療新進(jìn)展第32頁胃癌治療靶點與靶向藥品WorldJGastroenterol;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB連續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司胃癌靶向治療新進(jìn)展第33頁研究設(shè)計S-1劑量依據(jù)BSA調(diào)整，D1-28：BSA<1.25m2：80mg1.25m2

≤BSA<1.5m2：100mg1.5m2

≤BSA：120mg曲妥珠單抗：6mg/kgD1D22（初始8mg/kg）主要終點：ORR（統(tǒng)計學(xué)假設(shè)期望ORR為35％）次要終點：OS、PFS、TTP、安全性ToshikiMasuishi,etal.ASCOGIAbs106曲妥珠單抗曲妥珠單抗曲妥珠單抗曲妥珠單抗D1D22D28D43D64D70D84第一療程第二療程第二療程D1S-1休息S-1休息N=50胃癌靶向治療新進(jìn)展第34頁基線特征N=50N%性別男性/女性37/1374/26年紀(jì)（歲）中位（范圍）71（65-85）ECOGPS0/1/233/14/366/28/6組織類型pap/tub1/tub2/tubpor1/por2/por/sig/muc5/9/24/04/2/3/1/210/18/48/08/4/6/2/4既往胃切除術(shù)否/是37/1374/26不可切/復(fù)發(fā)不可切復(fù)發(fā)，未行輔助化療復(fù)發(fā)，且行輔助化療425384106原發(fā)灶NA胃胃食管1335226704轉(zhuǎn)移部位淋巴結(jié)肝肺腹水胸膜腹膜3922782778441418415HER2狀態(tài)IHC3+ICH2+及FISH陽性36147228ToshikiMasuishi,etal.ASCOGIAbs106胃癌靶向治療新進(jìn)展第35頁研究結(jié)果ORRN=50N%CR36PR1734SD2346PD714NE00ORR（95％CI）20/5040（26.4-53.6）DCR（95％CI）43/5086（76.4-95.6）ToshikiMasuishi,etal.ASCOGIAbs106安全性N=50全部級別≥3級N%N%白細(xì)胞下降2448612中性粒下降1734510血小板下降204012貧血30601224AST上升183600ALT上升102000血膽紅素上升112212肌酐上升51000低白蛋白血癥224436安全性N=50全部級別≥3級N%N%口腔粘膜炎183636厭食3264612惡心224400嘔吐153000腹瀉2550510斑丘疹102012皮膚色素從容163200疲勞153012乏力275400胃癌靶向治療新進(jìn)展第36頁研究結(jié)論研究到達(dá)主要重點，ORR為40％，曲妥珠單抗聯(lián)合S-1單藥有望為HER2陽性晚期胃癌老年患者帶來生存獲益研究方案安全性可管理，對于HER2陽性晚期胃癌老年患者或許是很好方案后續(xù)結(jié)果（OS、PFS、TTP）將于年公布ToshikiMasuishi,etal.ASCOGIAbs106胃癌靶向治療新進(jìn)展第37頁TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼聯(lián)合CapeOx用于HER2陽性晚期胃腺癌，基于人群和年紀(jì)Post-hoc分析Post-hocanalysesofoverallsurvival(OS)andprogression-freesurvival(PFS)intheTRIO-013/LOGiCtrialoflapatinib(L)incombinationwithcapecitabineplusoxaliplatin(CapeOx).Yung-JueBang,etal.ASCOGIAbs133胃癌靶向治療新進(jìn)展第38頁胃癌治療靶點與靶向藥品WorldJGastroenterol;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB連續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司胃癌靶向治療新進(jìn)展第39頁研究設(shè)計主要終點：OS次要終點：PFS、安全性分層原因：既往是否接收輔助/新輔助化療區(qū)域（亞洲、北美、其它）OS結(jié)果：LAPvs.PBO=12.2vs.10.5個月

HR0.91（0.73-1.12）

p=0.3492即使未到達(dá)主要終點，但發(fā)覺在亞洲人群中療效似乎更佳，本研究意在經(jīng)過年紀(jì)及人群分析，尋找適合人群組織學(xué)確認(rèn)晚期胃腺癌經(jīng)FISH確認(rèn)HER2+（當(dāng)?shù)鼗蛑行脑囼炇遥㎞=487LAP+CapeOxN=249PBO+CapeOxN=335R1:1Yung-JueBang,etal.ASCOGIAbs133胃癌靶向治療新進(jìn)展第40頁基線特征亞洲其它地域<60歲N=107≥60歲N=86<60歲N=125≥60歲N=152ECOGPS0:1:227:69:428:65:733:58:926:62:13幽門完好70737882胃切除術(shù)131468原發(fā)灶部位E:G:GEJ0:97:31:97:210:79:113:85:12中位TfD（從診療起時間），月12.1組織分級（中分化:低分化:未分化）31:53:049:36:031:41:642:28:2Yung-JueBang,etal.ASCOGIAbs133胃癌靶向治療新進(jìn)展第41頁研究結(jié)果不論哪個年紀(jì)組，亞洲人群接收LAP治療PFS及OS都有改進(jìn)，其中小于60歲患者改進(jìn)最顯著Yung-JueBang,etal.ASCOGIAbs133OSPFS亞洲其它亞洲其它胃癌靶向治療新進(jìn)展第42頁不良事件3/4級不良事件N（％）亞洲其它<60≥60<60≥60LN=59PN=60LN=52PN=48LN=63PN=77LN=88PN=74腹瀉2（3）1（2）7（13）07（11）012（14）7（9）嘔吐5（8）2（3）1（2）6（13）3（5）2（3）7（8）2（3）乏力1（2）3（5）1（2）1（2）1（2）4（5）4（5）8（11）疲勞01（2）1（2）1（2）03（4）11（13）6（8）惡心1（2）02（4）3（6）3（5）1（1）6（7）2（3）食欲下降2（3）1（2）03（6）1（2）1（1）6（7）2（3）貧血2（3）1（2）1（2）1（2）3（5）3（4）2（2）0中性粒降低3（5）04（8）1（2）002（2）0Yung-JueBang,etal.ASCOGIAbs133胃癌靶向治療新進(jìn)展第43頁研究結(jié)論對于亞洲患者，在不一樣年紀(jì)亞組中，OS及PFS都有改進(jìn)；對于其它地域患者，<60歲人群存在OS及PFS改進(jìn)因為其它地域老年患者（≥60歲）OS及PFS較低，影響了全組數(shù)據(jù)3/4級不良事件發(fā)生率在各組間并未出現(xiàn)顯著改變能夠考慮對于亞洲患者進(jìn)行CapeOx聯(lián)合LAP相關(guān)研究胃癌靶向治療新進(jìn)展第44頁即使拉帕替尼研究為陰性結(jié)果

但其它抗HER-2藥品研究依然在進(jìn)行中藥品研究名稱結(jié)果拉帕替尼晚期一線LOGIC1陰性晚期二線TYTAN2陰性JClinOncol31,(suppl;abstrLBA4001)JClinOncol32:2039-2049.AnnalsofOncology;4(4):iv38–iv121./ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939&rank=1胃癌靶向治療新進(jìn)展第45頁內(nèi)容VEGFRHER-2C-METEGFR胃癌靶向治療新進(jìn)展第46頁FOLFOX±MET抑制劑Onartuzumab

治療晚期胃食管腺癌，隨機(jī)、II期臨床研究RandomizedphaseIIstudyofFOLFOX±METinhibitor,onartuzumab(O),inadvancedgastroesophagealadenocarcinoma(GEC).ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治療新進(jìn)展第47頁胃癌治療靶點與靶向藥品WorldJGastroenterol;20:2042.細(xì)胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB連續(xù)SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN復(fù)合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木單抗西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗TDM-1貝伐單抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韋替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼達(dá)可替尼依維莫司胃癌靶向治療新進(jìn)展第48頁研究背景胃食管腫瘤（GEC）是常見疾病，每年約一百萬新發(fā)病例，死亡率高1胃癌MET過表示率約13~22%2，3Onartuzumab是全人源化、單價抗MET抗體，可拮抗HGF結(jié)合及受體激活在前期I期和II期研究中顯示對GEC患者抗MET治療有效5,6胃癌患者中MET高表示VS低表示總生存41.Bray.etal.IntJCancer;132:1133-45 2.Gavine,etal.MolOncol;9:323-333.Ha,etal.ModPathol;26:1632-41 4.Toiyama,etal.IntJCancer;130:2912-215.Moss,etal.ESMO6.Catenacci,etal.CancerDiscovery;1:573-9時間(月)P=0.0001總生存率(%)1.00.20020406080100120140MET低表示組MET高表示組ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治療新進(jìn)展第49頁研究方法依據(jù)Lauren分型、是否進(jìn)行過胃切除術(shù)進(jìn)行分層主要終點：ITT人群及MET陽性亞組（≥50%腫瘤IHC染色較強(qiáng)）PFS次要終點：ITT人群及MET陽性亞組OS、ORR，安全性入組120名患者，觀察到84個PFS事件，ITT人群HR0.70，MET陽性亞組HR0.60在澳大利亞，韓國，新加坡，臺灣，泰國，美國30多個地域進(jìn)行*奧沙利鉑85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2iv入組標(biāo)準(zhǔn)：＞18歲轉(zhuǎn)移性GECHER2陰性ECOG0-1之前未針對轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行治療可提供組織標(biāo)本N=123mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+撫慰劑q2wN=61Onartuzumab撫慰劑PDPDR1：112個周期ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治療新進(jìn)展第50頁METIHC評分（以50%為截點）MET-IHC狀態(tài)METIHC評分描述陽性3≥50%腫瘤細(xì)胞膜和/或細(xì)胞質(zhì)強(qiáng)染色2≥50%腫瘤細(xì)胞膜和/或細(xì)胞質(zhì)中度染色或＜50%為強(qiáng)染色陰性1≥50%腫瘤細(xì)胞膜和/或細(xì)胞質(zhì)輕度染色或＜50%為中度到強(qiáng)染色0無染色，或＜50%腫瘤細(xì)胞膜和/或細(xì)胞質(zhì)染色（可合并任何染色強(qiáng)度）01+2+3+同時進(jìn)行了以90%為截點探索性分析ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治療新進(jìn)展第51頁MET表示*METIHC評分50%染色為陽性，探索性分析為90%染色*IHC測定使用VentanaCONFIRManti-totalc-MET(SP44)n(%)Onartuzumab+mFOLFOX6(N=58)撫慰劑+mFOLFOX6(N=57)50%截點MET2+/3+16（28）19（33）MET0/1+42（72）38（67）MET1+/2+/3+57（98）55（96）MET01（2）2（4）90%截點MET2+/3+6（10）8（14）MET0/1+52（90）49（86）MET1+/2+/3+53（91）49（86）MET05（9）8（14）ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治療新進(jìn)展第52頁主要終點——PFS*IHC以50%為截點在MET陰性亞組中，PFSHR為0.99(95%CI

0.59-1.68)中位PFS5.95vs6.8分層HR1.38(95%)Cl0.60-3.20P=0.4514撫慰劑+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)8010060402000246810121416時間(月)PFS

(%)中位PFS6.77vs6.97分層HR1.06(95%)Cl0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416時間(月)PFS

(%)撫慰劑+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52)ITT人群MET-陽性人群*ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治療新進(jìn)展第53頁次要終點——OS*截止到.1.29，OS最終分析顯示Onartuzumab組有34名患者(占54.8%)，對照組有30名患者(占49.2%)死亡。在MET陰性亞組中，OSHR為1.09(95%CI

0.56-2.12)ITT人群中，Onartuzumab組ORR為60.5%(26/43，4例CR)，撫慰劑組為57.1%，(24/42，1例CR)。時間(月)中位OS10.61vs11.27分層HR1.06(95%Cl0.64-1.75)P=0.8341002040608010021354687911