無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法

無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

主要內(nèi)容與方法無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第1頁內(nèi)容序言-藥品風(fēng)險(xiǎn)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)與申報(bào)資料要求無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證內(nèi)容與方法無菌生產(chǎn)工藝再驗(yàn)證小結(jié)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第2頁一、序言藥品風(fēng)險(xiǎn)取決于其給藥路徑1類–注射劑（靜脈，肌內(nèi)，皮內(nèi)，皮下，脊椎腔，動(dòng)脈內(nèi)…）2類–口服制劑3類–局部給藥手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷眼部給藥耳、鼻及呼吸道吸入陰道、尿道給藥直腸給藥4類–含動(dòng)物組織口服制劑5類–兼用路徑無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第3頁注射劑風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1-微生物污染

風(fēng)險(xiǎn)2-熱原污染風(fēng)險(xiǎn)3-不溶性微粒風(fēng)險(xiǎn)4-純度

其它風(fēng)險(xiǎn)：安全性（組織刺激性，毒性發(fā)應(yīng)）滲透壓pH無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第4頁注射劑風(fēng)險(xiǎn)控制伎倆微生物污染風(fēng)險(xiǎn)–注射劑必須是無菌熱原污染–控制程度不溶性微粒–控制程度純度–原料工藝其它風(fēng)險(xiǎn)控制伎倆：安全性臨床試驗(yàn)等滲，等張，pH調(diào)整無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第5頁無菌藥品制造工藝類別最終滅菌工藝先將藥品各個(gè)部件（產(chǎn)品，容器和密封件）在符合要求環(huán)境下組成最終包裝形式，最終讓產(chǎn)品在其最終容器中進(jìn)行滅菌處理（通常使用熱力學(xué)滅菌或輻射滅菌）。無菌生產(chǎn)工藝藥品各個(gè)部件（產(chǎn)品，容器和密封件）分別經(jīng)過滅菌處理，再在高潔凈度環(huán)境中組裝最終產(chǎn)品，但產(chǎn)品裝入其最終容器后不再進(jìn)行滅菌處理。無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第6頁怎樣制造出高質(zhì)量無菌藥品？對生產(chǎn)工藝深刻了解識(shí)別、評定各工藝步驟對無菌性，熱原，微粒等質(zhì)量原因及其影響程度在工藝過程中采取有效控制伎倆對這些伎倆有效性進(jìn)行驗(yàn)證遵照相關(guān)法規(guī)要求無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第7頁二、無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)與申報(bào)資料要求無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)以無菌確保為關(guān)鍵，在充分評定工藝各步驟微生物污染風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)有科學(xué)技術(shù)，對風(fēng)險(xiǎn)控制伎倆有效性進(jìn)行確認(rèn)。無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第8頁無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程配料原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作容器，WFI，配液器具，環(huán)境，操作膠塞，過濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過程西林瓶，WFI，洗瓶機(jī)，干熱滅菌設(shè)備氣體，容器管道過濾器及安裝操作，過濾前溶液含菌量環(huán)境，人員操作，轉(zhuǎn)移凍干機(jī)密閉性壓蓋前儲(chǔ)存時(shí)間，轉(zhuǎn)移，膠塞密閉性，壓蓋后密閉性無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第9頁無菌工藝無菌性確保原因水原料藥輔料氣體容器/密封件設(shè)施容器、設(shè)備清洗滅菌配料、配液、過濾、灌裝全過程人員環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝無菌試驗(yàn)無菌包裝產(chǎn)品

生產(chǎn)過程原材料無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第10頁遵照法規(guī)要求中國GMP相關(guān)無菌生產(chǎn)工藝相關(guān)要求以及潔凈室懸浮粒子、沉降菌和浮游菌檢測國家標(biāo)準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》中相關(guān)無菌生產(chǎn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》FDA《無菌生產(chǎn)工藝指南》FDA《工藝驗(yàn)證普通標(biāo)準(zhǔn)》《新藥申報(bào)資料對滅菌工藝驗(yàn)證要求》歐盟GMP附錄1《無菌藥品生產(chǎn)》無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第11頁美國FDA要求新藥申報(bào)資料1.

適應(yīng)癥2.

藥學(xué)和毒理學(xué)研究3.

化合物研究4.

生產(chǎn)工藝5.

標(biāo)準(zhǔn)和控制6.

微生物學(xué)研究7.

現(xiàn)場檢驗(yàn)8.

樣品測試9.

動(dòng)物試驗(yàn)10.

臨床研究11.

生物利用無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第12頁FDA新藥申報(bào)資料對無菌藥品工藝驗(yàn)證要求標(biāo)準(zhǔn)：只有當(dāng)藥品檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)設(shè)施、工藝流程、包裝等能確保藥品性質(zhì)、含量、質(zhì)量和純度時(shí)，新藥申請才會(huì)被同意資料要求：無菌藥品工藝驗(yàn)證必須包含在申報(bào)資料中兩級(jí)責(zé)任制：CDER負(fù)責(zé)資料審核地方藥監(jiān)負(fù)責(zé)現(xiàn)場核查目標(biāo)1：申報(bào)資料真實(shí)性目標(biāo)2：GMP符合性檢驗(yàn)

無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第13頁FDA新藥申報(bào)資料對無菌藥品工藝驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容要求（1）A.廠房和設(shè)施布局圖，包含潔區(qū)劃分設(shè)備分布圖B.總體生產(chǎn)流程介紹產(chǎn)品過濾溶液儲(chǔ)存時(shí)間關(guān)鍵操作C.容器、密封部件、設(shè)備和器具滅菌去熱原過程分別滅菌溶液工藝過程完整批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第14頁FDA新藥申報(bào)資料對無菌藥品工藝驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容要求（2）C.培養(yǎng)基灌裝程序和標(biāo)準(zhǔn)灌裝房間密封系統(tǒng)類型和尺寸每個(gè)容器灌裝體積培養(yǎng)基類型灌裝數(shù)量培養(yǎng)數(shù)量陽性數(shù)量培養(yǎng)條件灌裝日期挑戰(zhàn)條件敘述環(huán)境監(jiān)測產(chǎn)品正常工藝和培養(yǎng)基灌裝工藝工藝參數(shù)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第15頁FDA新藥申報(bào)資料對無菌藥品工藝驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容要求（3）E.培養(yǎng)基灌裝失敗時(shí)辦法F.環(huán)境監(jiān)測應(yīng)用微生物方法監(jiān)測酵母菌、霉菌和厭氧菌方法和頻率超標(biāo)時(shí)辦法G.密封系統(tǒng)完整性H.無菌檢驗(yàn)方法和放行標(biāo)準(zhǔn)I.內(nèi)毒素檢驗(yàn)方法J.相關(guān)上述全部內(nèi)容文件列表無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第16頁三、無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容和方法廠房和設(shè)施（布局、空氣凈化系統(tǒng)包含HEPA，WFI系統(tǒng)）器具、容器滅菌除熱原過程灌裝部件、膠塞滅菌過程洗瓶、干熱去熱原過程配液灌、儲(chǔ)液罐及管道、凍干機(jī)滅菌過程過濾除菌過程灌裝過程（環(huán)境、人員監(jiān)測）容器密閉性綜合驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（工藝模擬試驗(yàn)）試驗(yàn)室控制（微生物測試標(biāo)準(zhǔn)方法、無菌檢驗(yàn)）無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第17頁3.1原輔料控制無菌原料藥其本身生產(chǎn)工藝應(yīng)按無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行包裝和運(yùn)輸應(yīng)是考查重點(diǎn)非無菌原料或輔料盡可能降低微生物負(fù)荷-<50CFU/g生產(chǎn)潔凈環(huán)境設(shè)備與其它物料及人員生產(chǎn)用水無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第18頁非無菌原料或輔料關(guān)鍵控制點(diǎn)精烘包階段環(huán)境最少十萬級(jí)以上人員著裝、人流物流控制，環(huán)境清潔規(guī)程設(shè)備清潔規(guī)程，設(shè)定內(nèi)控程度預(yù)先采取高溫或過濾是降低微生物污染有效方法生產(chǎn)用水需要到達(dá)純化水要求，并控制內(nèi)毒素對除菌、滅菌或去內(nèi)毒素步驟需評定對產(chǎn)品理化性能影響無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第19頁3.2生產(chǎn)環(huán)境驗(yàn)證和控制范圍包含全部工藝步驟恪守相關(guān)GMP規(guī)范驗(yàn)證時(shí)考查靜態(tài)和動(dòng)態(tài)時(shí)環(huán)境質(zhì)量生產(chǎn)時(shí)實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第20頁環(huán)境驗(yàn)證范圍空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證（溫濕度，壓差，空氣流向，風(fēng)速，高效過濾器泄漏測試）環(huán)境性能測試（靜態(tài)＋動(dòng)態(tài)）懸浮粒子和恢復(fù)速率測試

微生物測試：空氣浮游菌，沉降菌，表面微生物日常監(jiān)控?zé)o菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第21頁為何環(huán)境監(jiān)測是必不可少？在無菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過滅菌后再進(jìn)行灌封。因?yàn)楫a(chǎn)品裝入最終容器后不再作深入滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封是至關(guān)主要。FDA《無菌生產(chǎn)工藝指南》第五頁無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第22頁制訂環(huán)境監(jiān)控方案標(biāo)準(zhǔn)明確監(jiān)控關(guān)鍵控制點(diǎn)給產(chǎn)品組成最大風(fēng)險(xiǎn)位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面人員科學(xué)建立控制標(biāo)準(zhǔn)和方案標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足無菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點(diǎn)位置和生產(chǎn)操作相互關(guān)系建立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析全方面監(jiān)控、動(dòng)態(tài)監(jiān)控定時(shí)環(huán)境再驗(yàn)證無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第23頁無菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率無菌灌裝間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間滅菌釜卸載間更衣間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物沉降菌操作人員每批一次或無生產(chǎn)時(shí)每七天一次產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間清潔間物流緩沖間更衣間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每七天一次無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第24頁物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率配液間壓蓋間空氣懸浮粒子*空氣浮游菌表面微生物沉降菌每七天一次（*每個(gè)月一次）更衣間清潔/滅菌間空氣懸浮粒子*空氣浮游菌表面微生物每七天一次（*每個(gè)月一次）其它C級(jí)區(qū)房間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每個(gè)月一次無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第25頁輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測頻率潔凈室測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率輔助區(qū)全部房間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每三個(gè)月一次無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第26頁微生物檢測方法特點(diǎn)空氣浮游菌定量、準(zhǔn)確、取樣量大，但易干擾氣流沉降菌取樣時(shí)間長，不干擾氣流，但非定量、檢出率低接觸碟光滑表面，方便，但需特殊培養(yǎng)碟棉簽法不規(guī)則表面，操作稍復(fù)雜無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第27頁監(jiān)測實(shí)施在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉降碟放置應(yīng)在全部操作開始前完成空氣浮游菌測試應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)情況開空氣取樣儀灌裝線上表面微生物測試應(yīng)在灌裝結(jié)束后進(jìn)行監(jiān)測人員依據(jù)生產(chǎn)和人員操作情況，可隨時(shí)要求進(jìn)行操作人員手套微生物測試，操作人員在測試前不應(yīng)噴灑無菌酒精，在測試后應(yīng)更換手套。對于無菌服微生物測試普通在操作人員退出B級(jí)區(qū)之前進(jìn)行。

全部樣品在測試后都應(yīng)裝入滅菌袋中適當(dāng)包裹，以防止樣品在轉(zhuǎn)移途中受到污染。

無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第28頁人員控制無菌服、頭套、眼罩、人員操作行為無菌灌裝人數(shù)控制人員資格認(rèn)定體檢，操作培訓(xùn)，著裝培訓(xùn)，著裝測試著裝測試方法年度資格再確認(rèn)制度無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第29頁眼罩也為取樣點(diǎn)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第30頁環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)分析無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第31頁細(xì)菌判定確定污染源，為制訂整改辦法提供幫助提供放行/報(bào)廢依據(jù)用于培養(yǎng)基灌裝用于消毒劑效率測試無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第32頁無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第33頁無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第34頁3.3過濾系統(tǒng)驗(yàn)證無菌過濾是截留微生物含有一定風(fēng)險(xiǎn)制造過程中不均一性對過濾介質(zhì)化學(xué)腐蝕機(jī)械缺點(diǎn)過高壓力無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第35頁過濾器驗(yàn)證項(xiàng)目生物性能微生物截留客戶定制流速產(chǎn)量操作溫度壓力系統(tǒng)尺寸大小物理性能完整性產(chǎn)品／水起泡點(diǎn)擴(kuò)散流吸附化學(xué)性能兼容性析出物驗(yàn)證必須是以產(chǎn)品為介質(zhì)，在最差條件下進(jìn)行無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第36頁過濾器選擇工藝特征所要求流量所要求壓差可使用滅菌方法過濾介質(zhì)壽命過濾器結(jié)構(gòu)筒式，平板式無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第37頁過濾器選擇化學(xué)相容性證實(shí)過濾介質(zhì)不會(huì)把外來物質(zhì)帶進(jìn)產(chǎn)品證實(shí)無菌過濾介質(zhì)不受產(chǎn)品影響，減弱它強(qiáng)度和完整性測試包含：可氧化物質(zhì)溶劑系統(tǒng)中重量變動(dòng)析出物分析，吸附分析完整性試驗(yàn)流量改變外觀物理改變生物截留能力無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第38頁過濾器完整性試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是確定過濾系統(tǒng)不存在使液體不經(jīng)過過濾介質(zhì)抵達(dá)過濾器下游通道起泡點(diǎn)試驗(yàn)前向流試驗(yàn)（擴(kuò)散流）壓力表壓力表濾芯流量計(jì)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第39頁無菌過濾器微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：證實(shí)過濾器是有能力截獲微生物，而且超出了工藝物流本身最大生物負(fù)荷模擬實(shí)際工藝壓力流量等參數(shù)菌種：缺點(diǎn)型假單胞菌數(shù)量：按過濾器面積107個(gè)/cm2步驟確認(rèn)過濾器完整性用含一定數(shù)量細(xì)菌培養(yǎng)基過濾濾過液進(jìn)行培養(yǎng)（取樣或膜過濾），37度14天過濾后進(jìn)行完整性測試連續(xù)驗(yàn)證3次，都應(yīng)無菌生長無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第40頁三個(gè)需要尤其關(guān)注關(guān)鍵點(diǎn)起泡點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)建立與截留率相關(guān)性過濾器微生物截留驗(yàn)證必須在藥液中進(jìn)行在實(shí)際生產(chǎn)參數(shù)下進(jìn)行驗(yàn)證，如壓力最高值無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第41頁過濾系統(tǒng)驗(yàn)證小結(jié)過濾器選擇應(yīng)符合工藝和產(chǎn)品特征過濾器驗(yàn)證是一個(gè)技術(shù)復(fù)雜過程國外普通委托過濾器生產(chǎn)廠家進(jìn)行選擇和驗(yàn)證無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第42頁3.4培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)采取正常生產(chǎn)工藝，用培養(yǎng)基代替產(chǎn)品進(jìn)行灌裝，以考查生產(chǎn)過程、設(shè)備和包裝形式、人員操作等整個(gè)體系能一直如一地生產(chǎn)出符合要求無菌產(chǎn)品使用范圍首次驗(yàn)證對象：新無菌生產(chǎn)工藝連續(xù)3次合格無菌工藝模擬有足夠時(shí)間模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)操作最差情況模擬年度再驗(yàn)證

對象：現(xiàn)行工藝每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證

有足夠時(shí)間模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)操作

最差情況模擬無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第43頁培養(yǎng)基灌裝流程確認(rèn)設(shè)施設(shè)備和各滅菌工藝驗(yàn)證完成確認(rèn)培養(yǎng)基灌裝范圍制訂培養(yǎng)基灌裝方案培養(yǎng)基選擇灌裝數(shù)量和灌裝總時(shí)間各步驟間間隔時(shí)間挑戰(zhàn)試驗(yàn)最差條件設(shè)計(jì)人員環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃培養(yǎng)條件、時(shí)間和設(shè)備培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)總結(jié)和失敗原因調(diào)查無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第44頁使用范圍計(jì)劃外驗(yàn)證

：

如工藝重大改變，設(shè)施設(shè)備改造等偏差原因：無菌試驗(yàn)失敗，依據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果要求

環(huán)境監(jiān)測結(jié)果顯著反常，依據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果要求

某個(gè)區(qū)域空調(diào)關(guān)閉時(shí)間超出驗(yàn)證時(shí)間段無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第45頁培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮原因培養(yǎng)基選擇培養(yǎng)基促生長能力灌裝數(shù)量環(huán)境監(jiān)測方案搜集和培養(yǎng)最差條件挑戰(zhàn)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第46頁培養(yǎng)基選擇適應(yīng)廣譜微生物生長很好澄明度，較小粘度可除菌過濾慣用培養(yǎng)基：3％大豆胰蛋白肉湯（TSB）粉針劑：聚乙二醇，乳糖和/或肉湯粘稠乳膏劑：混于肉湯中瓊脂和羧甲基纖維素?zé)o菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第47頁培養(yǎng)基促生長能力靈敏度試驗(yàn)

取灌裝前、中、后各階段培養(yǎng)基樣品

枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠球菌、綠膿桿菌、黑曲霉菌、環(huán)境菌

每個(gè)菌種接種2支，計(jì)數(shù)<100cfu/瓶

20-25°C/30-35°C培養(yǎng)5天內(nèi)生長無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第48頁灌裝數(shù)量批次量足夠大灌裝量普通5000~10000瓶批量小(低于5000瓶)以全批數(shù)量灌裝無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第49頁環(huán)境監(jiān)測全方面、全過程檢測對無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境評定對人員資格確實(shí)認(rèn)(全部沒有菌區(qū)工作人員）環(huán)境清潔：灌裝結(jié)束4小時(shí)內(nèi)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第50頁搜集和培養(yǎng)按灌裝先后次序軋蓋翻轉(zhuǎn)接觸全部表面培養(yǎng)：20-25度7天，30-35度7天在中間轉(zhuǎn)換溫度和培養(yǎng)結(jié)束時(shí)100％燈檢統(tǒng)計(jì)污染瓶數(shù)統(tǒng)計(jì)丟棄數(shù)量和原因，不得隨意丟棄無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第51頁最差條件挑戰(zhàn)儲(chǔ)存時(shí)間：灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲(chǔ)罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌裝前能夠放置最長時(shí)間例1:用需要再滅菌前灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲(chǔ)罐、無菌物料參加培養(yǎng)基灌裝例2:無菌過濾后存放在儲(chǔ)罐內(nèi)培養(yǎng)基到實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品最大儲(chǔ)存時(shí)間后再灌裝

無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第52頁最差條件挑戰(zhàn)無菌灌裝時(shí)間在培養(yǎng)基灌裝中模擬用時(shí)最長瓶子滿批量生產(chǎn)需要時(shí)間，其中包含正常干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）灌裝速度和瓶子規(guī)格灌裝速度和瓶子規(guī)格關(guān)系最慢速度，最大瓶子規(guī)格最小瓶子規(guī)格，最快速度無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第53頁最差條件挑戰(zhàn)人員培養(yǎng)基灌裝時(shí)模擬無菌區(qū)可能容納最多人數(shù)無菌區(qū)工作人員最少每年參加一次培養(yǎng)基灌裝操作干擾正常（灌裝線裝配，稱量調(diào)整，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測）非正常（設(shè)備故障，灌裝線堵塞，軌道調(diào)整，拆卸/替換破損部件）干擾次數(shù)應(yīng)該不少于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生次數(shù)工藝氣體使用氮?dú)?，因考慮其不利于微生物生長，以壓縮空氣代替無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第54頁培養(yǎng)基灌裝失敗后調(diào)查不論批次量有多大,只要培養(yǎng)基灌裝中存在污染就意味著無菌確保有問題設(shè)計(jì)合理、操作適當(dāng)無菌灌裝污染水平應(yīng)為零灌裝瓶數(shù)結(jié)果判斷<5000如有1瓶污染，調(diào)查并再驗(yàn)證5000~10000如有1瓶污染，調(diào)查并重復(fù)培養(yǎng)基灌裝如有2瓶污染，調(diào)查并考慮再驗(yàn)證>10000如有1瓶污染，進(jìn)行調(diào)查如有2瓶污染，調(diào)查并考慮再驗(yàn)證無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第55頁培養(yǎng)基灌裝失敗后調(diào)查環(huán)境和人員監(jiān)測數(shù)據(jù)滅菌統(tǒng)計(jì)和設(shè)備校驗(yàn)統(tǒng)計(jì)灌裝區(qū)域清潔消毒統(tǒng)計(jì)人員培訓(xùn)統(tǒng)計(jì)高效過濾器完整性測試統(tǒng)計(jì)壓差統(tǒng)計(jì)溶液除菌過濾器完整性測試統(tǒng)計(jì)污染菌起源丟棄培養(yǎng)基灌裝瓶灌裝時(shí)干擾活動(dòng)其它偏差和干擾活動(dòng)無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第56頁3.5容器密封性驗(yàn)證目標(biāo)：確保滅菌過程后和產(chǎn)品使用期內(nèi)密封系統(tǒng)完整性密閉系統(tǒng)：安瓿或容器/膠塞系統(tǒng)方法：物理方法：染料檢漏法，鹽水滲透法，高壓電極檢測機(jī)微生物檢測法：氣溶膠法將灌裝培養(yǎng)基壓蓋容器放置在充滿微生物氣溶膠腔室內(nèi)，保持一定溫度、壓力、濕度和時(shí)間微生物浸泡法將灌裝培養(yǎng)基壓蓋容器倒置在一定濃度特定微生物溶液內(nèi)，保持一段時(shí)間無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法第57頁微生物浸泡法操作步驟菌液待確認(rèn)密封口支架