他克莫司早期緩解科室會專家講座

內容他克莫司介紹他克莫司治療不一樣類型腎小球疾病經典研究他克莫司在腎小球疾病中使用方法他克莫司早期緩解科室會專家講座第1頁發(fā)展簡史和現實狀況FK506研究名Tacrolimus英文通用名他克莫司 漢字通用名Prograf 英文商品名普樂可復 漢字商品名1984年分離出筑波鏈霉菌。由筑波鏈霉菌，發(fā)酵，純化及分離出他克莫司。他克莫司早期緩解科室會專家講座第2頁他克莫司：新一代免疫抑制劑屬于新一代鈣調神經磷酸酶抑制劑作用強度是環(huán)孢素A10～100倍口服后經胃腸道吸收，血藥濃度平均達峰時間1～2小時主要經CYP3A4同工酶代謝生物利用度個體差異大藥品去除半衰期12～19小時去除路徑：膽道和糞便ScottLJ,etal.ADISDRUGEVALUATION,;63(12)：1247-97FKBP12：FK506結合蛋白；Calcineurin：鈣調磷酸酶；Calmodulin：鈣調蛋白NFAT：活化T細胞核因子；nuclearfactorofactivatedTcellsIL-2promotor：IL-2開啟子他克莫司早期緩解科室會專家講座第3頁年他克莫司被KDIGO推薦作為腎移植術后優(yōu)于環(huán)孢素一線基礎用藥。年5月29日

FDA正式同意他克莫司＋MMF為腎移植術后標準用藥方案他克莫司早期緩解科室會專家講座第4頁早期動物試驗顯示他克莫司能夠有效治療免疫性腎病文件作者與年份動物模型主要結果（與對照組比較）KobayashiM,etal.19981膜性腎病大鼠模型(2w)尿蛋白及血膽固醇水平顯著下降NakahamaH,etal.19992膜性腎病大鼠模型(2w)尿蛋白顯著下降;腎臟組織學改進HamarP,etal.3腎小球硬化大鼠模型(20w)血清IL-2及TGF-β水平顯著下降蛋白尿及腎臟組織學顯著改進EntaniC,etl.19934狼瘡性腎炎小鼠模型(20W)抗ds-DNA抗體及補體C3顯著改進尿蛋白,腎功效以及組織學顯著改進SugiyamaM,etl.5狼瘡性腎炎小鼠模型(8周)

抗ds-DNA抗體滴度顯著下降蛋白尿及組織學顯著改進存活率顯著上升1.KobayashiM,MuroK,YohK,etal.NephrolDialTransplant.1998Oct;13(10):2501-8.2.NakahamaH,ObataK,SugitaM,etal.Nephron.1999;81(4):421-7.3.HamarP,Peti-PeterdiJ,SzabóA,etal.ExpNephrol.Mar-Apr;9(2):133-41.4.EntaniC,IzuminoK,IidaH,etal.Nephron.1993;64(3):471-5.5.SugiyamaM,FunauchiM,YamagataT,etal.ScandJRheumatol.;33(2):108-14.他克莫司早期緩解科室會專家講座第5頁近期機制研究顯示：他克莫司能夠經過非免疫路徑早期控制蛋白尿NATUREMEDICINEVOLUME14[NUMBER9[SEPTEMBERASNAbstractF-PO1188ZhiHongLiu,etal.NanjingUniversity,China他克莫司顯著抑制膜性腎病患者足細胞鈣調磷酸酶表示，并增加足細胞骨架蛋白synaptopodin表示他克莫司治療后IgA腎病患者，鈣調磷酸酶表示下降，而synaptopodin表示增加Abstract[PUB619]QingxianZhang,etal.PekingUniversity.China他克莫司早期緩解科室會專家講座第6頁內容他克莫司介紹他克莫司治療不一樣類型腎小球疾病經典研究他克莫司與CTx對照研究他克莫司與環(huán)孢素對照研究他克莫司治療難治性腎小球疾病他克莫司單藥治療療效和安全性他克莫司在腎小球疾病中使用方法他克莫司早期緩解科室會專家講座第7頁他克莫司與CTx對照治療原發(fā)性膜性腎病多中心研究73例活檢證實膜性腎病患者隨機分組：

他克莫司組（39例):起始劑量0.1mg/kg/d，5-10ng/ml治療6M，2-5ng/ml治療3M

環(huán)磷酰胺組（34例）：口服100mg/d治療4個月兩組均聯合強松1mg/kg/d治療4周，然后逐步減量至第8個月停藥8例患者1年后重復腎活檢，結果未顯示有腎毒性改變TheAmericanJournaloftheMedicalSciences?Volume339,Number3,March他克莫司與CTx對照研究-膜性腎病他克莫司組蛋白尿改進顯著優(yōu)于CTX組

P<0.016個月緩解率他克莫司組顯著高于CTX組：85%vs.65%,P<0.05他克莫司早期緩解科室會專家講座第8頁他克莫司與CTx對照治療激素依賴成人微小病變腎病前瞻性、開放性隊列研究：26例活檢證實MCD（成人）他克莫司組（n=14）：起始劑量0.05mg/kg/d，目標谷濃度4-8ng/mL環(huán)磷酰胺組（n=12）：IV750mg/m2BS，每4周給藥一次兩組治療24周時若到達部分緩解則繼續(xù)治療12周；24周治療無反應則停藥治療6-8周內激素逐步減量并撤藥XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.NephrolDialTransplant,23:1919-1925累積完全緩解率（％）59.931.5抵達完全緩解平均時間（天）環(huán)磷酰胺組他克莫司組P=0.031他克莫司與CTx對照研究-微小病變腎病他克莫司早期緩解科室會專家講座第9頁他克莫司聯合激素治療Ⅴ型狼瘡性腎炎(HK)回顧性對照研究：Ⅴ型狼瘡性腎炎治療6個月，隨訪12個月他克莫司組(18例):Pred＋TAC治療6個月轉為AZA

起始劑量:0.1-0.2mg/kg/d

谷濃度:3-8ng/mL對照組(19例)：Pred＋CTX或者AZASzetoCC,KwanBC,LaiFM,etal.Rheumatology(Oxford).Nov;47(11):1678-8127.850.0他克莫司組對照組緩解率（％）CRPR15.847.412周緩解率第12周他克莫司與CTx對照研究-V型狼瘡腎炎他克莫司早期緩解科室會專家講座第10頁他克莫司與CTx對照誘導治療活動性狼瘡性腎炎多中心，隨機，對照研究：81例活動性狼瘡性腎炎患者他克莫司組(n=42):

0.05mg/kg/d;5-10ng/ml靜脈環(huán)磷酰胺組（n=39）：750mg/m2BSA他克莫司與CTx對照研究-活動性狼瘡腎炎他克莫司組第一個月尿蛋白改進顯著優(yōu)于CTx組Log統(tǒng)計P=0.02平均到達完全緩解時間在他克莫司組少于環(huán)磷酰胺組WeiChen,XueqingYuetal.AmJKidneyDis.;57(2):235-244.他克莫司早期緩解科室會專家講座第11頁總結：他克莫司與環(huán)磷酰胺比較優(yōu)勢更有效在早期控制蛋白尿！更多患者在早期得到完全緩解！他克莫司早期緩解科室會專家講座第12頁內容他克莫司介紹他克莫司治療不一樣類型腎小球疾病經典研究他克莫司與CTx對照研究他克莫司與環(huán)孢素對照研究他克莫司治療難治性腎小球疾病他克莫司單藥治療療效和安全性他克莫司在腎小球疾病中使用方法他克莫司早期緩解科室會專家講座第13頁他克莫司與環(huán)孢素A在激素抵抗兒童腎病綜合征患者中療效和安全性比較前瞻性、隨機、對照研究：41例活檢證實兒童腎病綜合征患者他克莫司組（n=21）:起始劑量0.1-0.2mg/kg/d，目標谷濃度5-8ng/mL環(huán)孢素A組（n=20）:起始劑量5-6mg/kg/d，目標谷濃度100-150ng/mL療程1年。兩組治療均聯合激素治療ChoudhryS,BaggaA,HariP,etal.AmJKidneyDis.,53:760-769.治療無反應可能性Kaplan-Meier分析50%11.1緩解后復發(fā)患者百分比（％）環(huán)孢素A組他克莫司組P=0.01復發(fā)PRorCR:TAC是CsA1.23倍P=0.05他克莫司早期緩解科室會專家講座第14頁與環(huán)孢素A組比較，他克莫司治療組血膽固醇下降更顯著，多毛、牙齦增生百分比更低ChoudhryS,BaggaA,HariP,etal.

AmJKidneyDis.,53:760-769.187.9142.7治療12個月時血清膽固醇水平*（mg/dL）環(huán)孢素A組他克莫司組P=0.001*基線時兩組間血清膽固醇水平無顯著性差異95患者百分比（％）多毛牙齦增生P=0.0010604.7P=0.001環(huán)孢素A組他克莫司組他克莫司與環(huán)孢素A在激素抵抗兒童腎病綜合征患者中療效和安全性比較他克莫司早期緩解科室會專家講座第15頁總結：他克莫司與環(huán)孢素比較優(yōu)勢更高緩解率更加好控制血脂水平顯著降低多毛和齒齦增生副作用他克莫司早期緩解科室會專家講座第16頁內容他克莫司介紹他克莫司治療不一樣類型腎小球疾病經典研究他克莫司與CTx對照研究他克莫司與環(huán)孢素對照研究他克莫司治療難治性腎小球疾病他克莫司單藥治療療效和安全性他克莫司在腎小球疾病中使用方法他克莫司早期緩解科室會專家講座第17頁25例環(huán)孢素依賴/抵抗FSGS患者，平均Scr:1.24mg/dL，平均尿蛋白:10.2g/24h他克莫司：起始劑量0.15mg/kg/d，谷濃度:5~10ng/mL

療程:不超出6個月強松：起始劑量1mg/kg/d，4周后改為1mg/kg/d隔天服至第8周，逐步減量至24周停藥他克莫司聯合激素治療環(huán)孢素依賴或抵抗原發(fā)性FSGS(UK)SegarraA,VilaJ,PouL,etal.NephrolDialTransplant.Apr;17(4):655-62.緩解率（6個月）完全緩解部分緩解尿蛋白<3g/d總有效率環(huán)孢素依賴組(n=5)100%100%環(huán)孢素繼發(fā)抵抗(n=7)42.8%28.5%28.5%100%環(huán)孢素原發(fā)抵抗(n=13)15.3%23%38.4%

平均到達緩解時間:112天；隨訪2年后，48％患者維持緩解他克莫司應用前后，肌酐去除率下降速度分別為:

-6.6±2.4ml/min/年和-2.6±1.6ml/min/年他克莫司早期緩解科室會專家講座第18頁他克莫司治療兒童激素抵抗FSGS

(SA)單中心前瞻性研究：20例激素抵抗FSGS兒童患者（平均11.1歲，平均病程4.7年）他克莫司：0.2-0.4mg/kg/d;7-15ng/mL.治療12個月，停藥后平均隨訪27.5個月強松3-5mg/kg/隔天，完全緩解后減量，未完全緩解者：治療3個月減至1mg/kg/隔天BhimmaR,AdhikariMetal.AmJNephrol.;26(6):544-51.15.928.9P<0.001平均血清白蛋白（g/L）治療前治療結束時緩解率14例患者6M治療后進行腎臟重復活檢：沒有發(fā)覺腎臟小管CNI毒性改變平均緩解時間：21W他克莫司早期緩解科室會專家講座第19頁多靶點成功治療V+IV型狼瘡性腎炎(China)前瞻性、開放性、隨機對照研究40例活檢證實Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎多靶點治療組（n=20）：他克莫司:起始劑量4mg/d,全血谷濃度維持在5-7ng/mL；MMF:1g/d，分兩次給藥；激素:甲強龍0.5g/d連沖3天然后改強松口服環(huán)磷酰胺（CTX）治療組（n=20）：CTX:每個月沖擊一次，首劑0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2BSA）激素:給藥方案同多靶點組誘導期初定6個月，若未完全緩解則延長至9個月主要療效指標：誘導期完全緩解率BaoH,LiuZH,XieHL,lei-shiLietal.JAmSocNephrol.Oct;19(10):-10他克莫司早期緩解科室會專家講座第20頁*6個月時：兩組間完全緩解率比較，p=0.001；總緩解率比較，p=0.002*9個月時：兩組間完全緩解率比較，p=0.001；總緩解率比較，p=0.003兩組緩解率比較BaoH,LiuZH,XieHL,lei-shiLietal.JAmSocNephrol.Oct;19(10):-10研究結果24小時蛋白尿改變*與基線比較，p<0.05他克莫司早期緩解科室會專家講座第21頁總結：他克莫司治療難治性腎臟疾病能夠大部分患者得到控制安全性良好他克莫司基礎上聯合MMF是值得考慮方案他克莫司早期緩解科室會專家講座第22頁內容他克莫司介紹他克莫司治療不一樣類型腎小球疾病經典研究他克莫司與CTx對照研究他克莫司與環(huán)孢素對照研究他克莫司治療難治性腎小球疾病他克莫司單藥治療療效和安全性他克莫司在腎小球疾病中使用方法他克莫司早期緩解科室會專家講座第23頁他克莫司單藥治療能夠有效緩解原發(fā)性膜性腎病

(Spain)多中心、前瞻性、隨機對照研究：48例活檢證實膜性腎病PragaM,BarrioV,JuárezGF,etal.kidneyInt.May;71(9):924-30.對照組（n=23)：保持原有ACEIorARB等治療他克莫司組（n=25)；起始劑量:0.05mg/kg/d，3-5ng/mL2M未緩解：5-8ng/mL,12M減量，18M停用264SCr上升50％患者百分比（％）對照組他克莫司組P<0.03顯著降低膜性腎病患者腎功效惡化風險

平均到達緩解時間:TAC組與對照組分別為：6.1vs11.3個月P＝0.003

對于>50歲患者：TAC治療緩解率為66%,而對照組為0%TACC顯著提升膜性腎病患者緩解可能他克莫司早期緩解科室會專家講座第24頁提議他克莫司治療劑量和濃度原發(fā)性腎小球疾病：起始劑量：0.05mg/kg/d血藥濃度：4-8ng/ml腎功效受損患者：3-6ng/ml狼瘡性腎炎：起始劑量：