腫瘤抗血管生成療法專家講座

第九章腫瘤抗血管生成療法

腫瘤抗血管生成療法第1頁(yè)詞彙介紹血管生成(Angiogenesis)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移(Metastasis)內(nèi)皮細(xì)胞(Endothelialcell)促血管生成以及抑制血管生成之因子(Anti-andpro-angiogenicfactor)Angeion:vesselgenesis:formation腫瘤抗血管生成療法第2頁(yè)Normalangiogenesis腫瘤抗血管生成療法第3頁(yè)正常胚胎血管新生

(NormalAngiogenesisinEmbryo)胚胎發(fā)育過(guò)程中，需要大量養(yǎng)分以及代謝，新生之血管生成才足以供應(yīng)快速發(fā)育之胚胎正常之生長(zhǎng)所需。腫瘤抗血管生成療法第4頁(yè)正常成體血管新生(NormalAngiogenesisinAdults)因?yàn)樾律M織需要大量營(yíng)養(yǎng)成份以及修補(bǔ)物質(zhì)，而免疫系統(tǒng)成員亦在此過(guò)程中飾演主要角色，而為新生之血管所運(yùn)送至受傷組織內(nèi)。腫瘤抗血管生成療法第5頁(yè)HistoryofAntiangiogenicDrugs1971:Thefieldbeganinearly1970swithJudahFolkman’shypothesisthattumorgrowthwouldbehaltedifitweredeprivedofabloodsupply1989:Dr.NapoleneFerraidentifiedandisolateVEGF1996:Dr.JefferyIsnerpublishedfirstclinicaltrialsregardingVEGF:FDAapprovesfirstantiangiogenicdrugtotreatcolorectalcancer(Avastin)腫瘤抗血管生成療法第6頁(yè)腫瘤抗血管生成療法第7頁(yè)Robusttumorgrowthrequiresthepresenceofalocalvascularnetworkthatsuppliesbothoxygenandnutrientstotumorcells.Angiogenesis…anti-angiogenicfactorsTheAngiogenicBalancepro-angiogenicfactors腫瘤抗血管生成療法第8頁(yè)contents一、血管生成與腫瘤（1）血管生成普通過(guò)程（2）腫瘤血管生成（3）腫瘤血管生成與腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移二、腫瘤血管生成評(píng)定三、血管生成抑制劑研究及臨床應(yīng)用現(xiàn)實(shí)狀況四、抗血管生成治療與提升放射治療敏感性五、抗血管生成藥品臨床試驗(yàn)存在一些問(wèn)題

腫瘤抗血管生成療法第9頁(yè)第一節(jié)、血管生成與腫瘤

（1）血管生成普通過(guò)程血管生成(angiogenesis)是指在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中或創(chuàng)傷修復(fù)、缺血缺氧和炎癥等情況下，原有微血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelialcell，EC)經(jīng)過(guò)生芽、遷移、增殖與基質(zhì)重塑等形成新毛細(xì)血管過(guò)程。腫瘤抗血管生成療法第10頁(yè)StructureofvesselsandcapillariesMonocellularlayerofendothelialcellsSmallartery:Capillary:

endothelialcell,basallamina,pericytes腫瘤抗血管生成療法第11頁(yè)Angiogenesis:Sproutingofcellsfrommatureendothelialcellsofthevesselwall(secretionofproteases,resolutionofBasallamina,migrationtowardsChemotacticgradient,proliferation,Tubeformation)VEGFisfactorlargelyspecificforendothelialcells,bFGFcanalsoinduce,notspecificforEC)腫瘤抗血管生成療法第12頁(yè)capillariessproutingin

theretinaofanembryonicmouse腫瘤抗血管生成療法第13頁(yè)capillarylumenopeningupbehind

thetipcell(reddyeinjected)腫瘤抗血管生成療法第14頁(yè)包含五個(gè)階段：①receptionofangiogenicsignals(yellowspot)fromthesurroundingbyendothelialcells(EC);②血管細(xì)胞分泌蛋白水解酶降解血管基底膜；③EC穿過(guò)基底膜遷移到血管周圍基質(zhì)；④EC增殖、相互黏附并連接；形成管腔樣結(jié)構(gòu)；⑤基質(zhì)重塑和平滑肌細(xì)胞包繞及血管相互吻合形成血管網(wǎng)腫瘤抗血管生成療法第15頁(yè)調(diào)整血管生成原因A調(diào)整血管生成因子及其作用B血管壁基質(zhì)在血管生成中作用

C蛋白水解酶系統(tǒng)對(duì)于血管生成調(diào)整

腫瘤抗血管生成療法第16頁(yè)A調(diào)整血管生成因子及其作用

血管生成促進(jìn)因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactors，F(xiàn)GFs)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactors，VEGFs)、血小板源生長(zhǎng)因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(transforminggrowthfactor-α，TGF-α)、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、IL-6、胎盤生長(zhǎng)因子等，其中以VEGF作用最強(qiáng)而血管生成抑制因子血管生成抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、IL-12、IL-10、血小板因子-4(PF4)、凝血酶敏感蛋白(thrombospondins,TSPs)、IFN-α、IFN-β和angiopoietin-2等，其中以血管抑素作用最為突出腫瘤抗血管生成療法第17頁(yè)腫瘤抗血管生成療法第18頁(yè)Sproutingtowardschemotacticgradient:VEGF腫瘤抗血管生成療法第19頁(yè)尖端細(xì)胞（Tipcells)、柄細(xì)胞（Stalkcells)、束細(xì)胞（Phalanxcells)腫瘤抗血管生成療法第20頁(yè)B血管壁基質(zhì)在血管生成中作用

細(xì)胞外基質(zhì)(extracelluarmatrix，ECM)是血管壁及血管周圍組織主要結(jié)組成份，主要包含膠原、非膠原支持分子和蛋白多糖/氨基多糖等成份在血管生成誘導(dǎo)期，基底膜發(fā)生降解，結(jié)組成份出現(xiàn)改變，這有利于EC遷移、增殖與管樣結(jié)構(gòu)形成。而在血管生成后期，基底膜發(fā)生重塑，形成圍繞新生血管支持結(jié)構(gòu)腫瘤抗血管生成療法第21頁(yè)C蛋白水解酶系統(tǒng)對(duì)于血管生成調(diào)整調(diào)整血管生成主要兩大蛋白水解酶系統(tǒng)纖溶酶原激活物(PA)及其抑制物(PAI)系統(tǒng)組織型纖溶酶原激活物(t-PA)：EC所合成、貯存和釋放尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)：腎小管上皮細(xì)胞和血管EC等合成基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其組織抑制物系統(tǒng)MMPs則是一組能夠降解大多數(shù)ECM成份蛋白水解酶腫瘤抗血管生成療法第22頁(yè)（2）腫瘤與血管生成腫瘤抗血管生成療法第23頁(yè)腫瘤抗血管生成療法第24頁(yè)腫瘤抗血管生成療法第25頁(yè)腫瘤抗血管生成療法第26頁(yè)腫瘤抗血管生成療法第27頁(yè)腫瘤抗血管生成療法第28頁(yè)腫瘤抗血管生成療法第29頁(yè)腫瘤血管形成因子(tumourangiogenesisfactors，TAF)①TAF僅起源于腫瘤細(xì)胞，無(wú)種屬特異性；②TAF多存在于細(xì)胞漿中(但不存在于線粒體或微粒體中)，有也游離于胞核，尤其是核內(nèi)非組蛋白部分；③TAF造成血管形成機(jī)理是促進(jìn)宿主毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂(mitogeniceffect)和刺激毛細(xì)血管生長(zhǎng)腫瘤抗血管生成療法第30頁(yè)Mechanismsoftumorneovascularization.(A)Endothelialsproutingisthedominantprocessofvesselgrowth.Luminalendothelialcellsmigratethroughthevesselbasementmembraneintotheunderlyingextracellularmatrix,developinganelongated'sprouting'morphology.(B)Vasculogenicmimicryisthedevelopmentofmicrovascularchannelsbyaggressivetumorcells.(C)Vesselco-optioninvolvestheuseofthepre-existingvasculatureinthehosttissue.(D)Theprocessoftumorneovascularization,involvingthereleaseofproangiogenicfactors(e.g.VEGF)bytumorcellstocauseendothelialactivation,bloodvesselgrowth,andsubsequenttumorexpansion.Mechanismsoftumorneovascularization出芽血管擬態(tài)血管共生腫瘤抗血管生成療法第31頁(yè)腫瘤新生血管形成過(guò)程(1)腫瘤細(xì)胞及其它相關(guān)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放各種血管生成因子。(2)在血管生成因子作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變，包含細(xì)胞器數(shù)目標(biāo)增多、大小改變以及偽足形成。(3)內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞釋放各種蛋白溶酶以降解細(xì)胞外基質(zhì)和毛細(xì)血管基底膜，繼而引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)重塑。(4)內(nèi)皮細(xì)胞從毛細(xì)血管后微靜脈遷移出來(lái)，形成血管新芽。(5)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。(6)腫瘤血管結(jié)構(gòu)重建。腫瘤4.腫瘤新生血管形成1.分泌血管形成因子3.內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移2.對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解作用毛細(xì)血管出芽腫瘤抗血管生成療法第32頁(yè)腫瘤新生血管形態(tài)結(jié)構(gòu)和功效特點(diǎn)腫瘤抗血管生成療法第33頁(yè)Mosaicvessels腫瘤抗血管生成療法第34頁(yè)Figure13.33TheBiologyofCancer(?GarlandScience)TumorvesselisonlypartiallyoverlaidbypericytesandSMC腫瘤抗血管生成療法第35頁(yè)腫瘤內(nèi)微血管形態(tài)結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出很大差異，不規(guī)則狹窄、擴(kuò)張及扭曲，僅排列一層內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜缺乏或變薄引發(fā)腫瘤微血管通透性增高以及易于遭受癌細(xì)胞入侵組織學(xué)基礎(chǔ)。腫瘤微循環(huán)表現(xiàn)出低效和相對(duì)不足腫瘤細(xì)胞更新速度超出內(nèi)皮細(xì)胞2倍，組織間隙流體靜壓高，血流阻力加大腫瘤抗血管生成療法第36頁(yè)（3）腫瘤血管生成與腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移無(wú)血管期：在腫瘤生長(zhǎng)早期并沒(méi)有腫瘤血管出現(xiàn)，腫瘤只向周圍生長(zhǎng)，而且生長(zhǎng)較慢，“細(xì)胞群體休止?fàn)顟B(tài)”，但非“個(gè)體休止?fàn)顟B(tài)”早期血管期：當(dāng)腫瘤血管生成發(fā)生后,得到充分營(yíng)養(yǎng)供給，腫瘤生長(zhǎng)快速；晚期血管期：腫瘤逐步增大，腫瘤中央血管出現(xiàn)壞死，腫瘤周圍血管增多腫瘤抗血管生成療法第37頁(yè)腫瘤抗血管生成療法第38頁(yè)侵襲和轉(zhuǎn)移1589breastcancerpatientswerefollowedforperiodsaslongas46yearsafterinitialdiagnosisandtreatment腫瘤抗血管生成療法第39頁(yè)第二節(jié)、腫瘤血管生成評(píng)定微血管定量已成為研究焦點(diǎn)之一，血管生長(zhǎng)因子檢測(cè)：VEGF微血管密度(microvesseldensity，MVD)腫瘤抗血管生成療法第40頁(yè)VEGF檢測(cè)方法免疫組化法ELISA法Westernblot法RT-PCR法IHCimageofVEGFstaininginhumanlivercarcinomaformalinfixedparaffinembeddedtissuesection腫瘤抗血管生成療法第41頁(yè)(microvesseldensity，MVD)采取免疫組化技術(shù)，選擇一些特異性抗體，如：Ⅷ因子相關(guān)抗原(FⅧ-RA)、CD31、CD34、UEA-1等標(biāo)識(shí)腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞，計(jì)數(shù)單位面積中微血管數(shù)目，即為MVD檢測(cè)腫瘤抗血管生成療法第42頁(yè)Vesselandmicrovesseldistributionsofthetransfectedmelanomatumors.Toevaluatetheendothelialcellcontentoftumors,thefixed,embeddedtumortissuesweresectionedandstainedforimmunoreactiveCD31incontroltumors(A)and(B)andIP-10-transfectedmelanomatumors(C)and(D).(E)MicrovesseldensitywasdigitallymeasuredfromfiverandomfieldsusingtheImage-ProPlusprogram(MediaCybernetics,LP).MolecularTherapy()9,846–855腫瘤抗血管生成療法第43頁(yè)MicrovesseldensityisreducedinthyroidtumorscontainingPPFP.ImmunohistochemicalanalysisofFA(A,B)andFTC(C,D)demonstrateda2.3-and2.5-folddecrease(P<0.005andP<0.05,respectively)inmicrovesseldensityasmeasuredbyCD31staininginadenomasandcarcinomascontainingPPFP,respectively(B).ReddiHetal.Genes&Cancer;1:480-492follicularadenomas(FA)andcarcinomas(FTC)

腫瘤抗血管生成療法第44頁(yè)第三節(jié)、血管生成抑制劑研究及臨床應(yīng)用現(xiàn)實(shí)狀況

腫瘤血管生成抑制劑(tumorangiogenesisinhibitor，TAI)是一類能破壞或抑制血管生成，有效地阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移藥品。優(yōu)勢(shì)：①治療發(fā)生時(shí)，血管形成已被開啟，故TAI治療含有良好特異性；②血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中，藥品能直接發(fā)揮作用，故劑量小、療效高、副作用小；③內(nèi)皮細(xì)胞基因表示相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。腫瘤抗血管生成療法第45頁(yè)抑制腫瘤血管生成策略(1)利用小分子藥品和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;(2)利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞;(3)利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)因子表示。腫瘤抗血管生成療法第46頁(yè)TAI可分為五大類：①抑制基底膜降解，②直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖:Endostatin等；③抑制血管生長(zhǎng)因子活化:VEGF單抗、VEGF-毒素偶合物、VEGFR單抗等；④抑制內(nèi)皮細(xì)胞特異性整合素/生存信號(hào)；⑤非特異性TAI:如Suramin、鈣通道阻斷劑碳氧氨咪唑(carboxyaminoimidazole，CAI)、IL-12和IFNα-2ａ等。腫瘤抗血管生成療法第47頁(yè)(1)直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖沙利度胺TNP-470(AGM-1470)血管抑素(angiostatin)內(nèi)皮抑素(endostatin)血管生成抑制素(Canstatin)重組血小板因子-4(rhPF-4)CM101環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase2,COX-2)ZD6126腫瘤抗血管生成療法第48頁(yè)內(nèi)皮抑素EndostatinDiscoveredin1995byJudahFolkmanetalPhaseIclinicaltrialin1999Dr.JamesWatsonpredictedthatDr.Folkmanwouldcureallcancerwithin2yearsDr.Folkman’sresponse“Ifyouareamouseandhavecancerwecantakegoodcareofyou.However,inourexperimentswemostlysacrificethemice.So,Idon'tknowifthatqualifiesastakinggoodcare”Endostatinmonomer腫瘤抗血管生成療法第49頁(yè)Endostatin

發(fā)覺(jué)O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.腫瘤抗血管生成療法第50頁(yè)O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.Endostatin抑瘤試驗(yàn)?zāi)[瘤抗血管生成療法第51頁(yè)第一步：直徑大于1～2mm3腫瘤釋放VEGF及招募bFGF因子開啟腫瘤血管生成步驟。

第二步：VEGF及bFGF刺激毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制正在形成腫瘤血管。

第四步：在內(nèi)皮細(xì)胞表面能夠識(shí)別血管內(nèi)皮抑制素特異性受體誘導(dǎo)毛細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。第五步：攜帶營(yíng)養(yǎng)新形成血管被破壞。

第六步：因?yàn)槿狈I(yíng)養(yǎng)供給，腫瘤細(xì)胞死亡。

Folkman教授理論及血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin）作用機(jī)理腫瘤抗血管生成療法第52頁(yè)內(nèi)皮抑素作用機(jī)理1、下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF表示。KimYM,etal.JBC,,277(31):27872-27879.2、抑制金屬蛋白酶MMP-2活性。LeeSJ,etal.FEBSletters,:147-152.3、抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，引發(fā)細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。MacDonaldNJ,etal.JBC,,276(27):25190-25196.HanaiJI,etal.JCB,,158(3):529-539.4、

降低體內(nèi)血管生成促進(jìn)因子表示，提升體內(nèi)血管生成抑制因子表示，經(jīng)過(guò)影響人體基因組近12%基因來(lái)抑制體內(nèi)病理性血管生成。FolkmanJ.ExperimentalCellResearch,.腫瘤抗血管生成療法第53頁(yè)我國(guó)首家開發(fā)endostatin藥品

山東麥得津生物工程股份有限企業(yè)

通用名：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液注冊(cè)商標(biāo)：恩度TMEndostarTM

英文名：RecombinantHumanEndostatin Injection類別：生物制品一類規(guī)格：15mg/3ml/支(2.4×105u/支)代號(hào)：YH-16腫瘤抗血管生成療法第54頁(yè)恩度TM(Endostar)首先，恩度TM不是單純

Endostatin，是在

ES母體上創(chuàng)造性添加了9個(gè)氨基酸新型

Endostatin，不但使

ES穩(wěn)定性提升，半衰期延長(zhǎng)，而且生物活性增加。先進(jìn)工藝，恩度TM是純度大于99.9%高純生物制劑。恩度TM是人源化蛋白，不會(huì)誘導(dǎo)本身抗體產(chǎn)生。恩度TM蛋白非常穩(wěn)定，能夠室溫放置一年依然保持活性，而國(guó)外同類產(chǎn)品需要

-80℃冷凍保留。腫瘤抗血管生成療法第55頁(yè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表1.兩組患者療效比較主要指標(biāo)NP＋YH-16NP+撫慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)治3總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68總中位TTP(月)000初治000復(fù)治002總中位生存時(shí)間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復(fù)治59.4529.870.0186NP（長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑）腫瘤抗血管生成療法第56頁(yè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)圖1.兩組患者生存Kaplan-Meier曲線

試驗(yàn)組中位生存期延長(zhǎng)了5個(gè)月（14.9月VS9.9月,延長(zhǎng)5.0月，P<0.0001

），1年生存率提升31.29%(P<0.0001)。腫瘤抗血管生成療法第57頁(yè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表2.兩組患者不良反應(yīng)比較(n=493)毒性類型NP＋YH-16（n=322）NP＋撫慰劑（n=167）總不良反應(yīng)3/4度總不良反應(yīng)3/4度病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％中性粒細(xì)胞降低17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0貧血5115.672.12515.031.8血小板降低20.60010.600惡心/嘔吐16550.6268.09053.9116.6腹瀉123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000轉(zhuǎn)胺酶226.820.684.800總膽紅素61.810.310.600發(fā)燒61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4過(guò)敏30.910.30000周圍神經(jīng)毒性30.90053.010.6脫發(fā)3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異腫瘤抗血管生成療法第58頁(yè)

年第一版非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）已將恩度聯(lián)合化療列入了一線標(biāo)準(zhǔn)化治療方案腫瘤抗血管生成療法第59頁(yè)(2)阻斷血管生成因子活性藥品

VEGF及其受體抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGF受體VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑短肽抑制劑腫瘤抗血管生成療法第60頁(yè)FDAapproveddrugs腫瘤抗血管生成療法第61頁(yè)Gefitinib(Iressa?)

MechanismofActionSelectivelyinhibitsEGFR-TKBlockageofdownstreamEGFRsignaltransductionpathways,cellcyclearrest,andinhibitionofangiogenesis腫瘤抗血管生成療法第62頁(yè)腫瘤抗血管生成療法第63頁(yè)Avastin(bevacizumab)AvastinisahumanisedmonoclonalantibodythatspecificallyinhibitsVEGFAvastinrecognisesallmajorisoformsofhumanVEGF1.Presta,etal.CancerRes1997腫瘤抗血管生成療法第64頁(yè)AvastincausesregressionoftumourvasculatureInapreclinicalmodelusinghumantumour(coloncancer)xenografts,asingleinfusionofAvastindecreasedtumourvascularvolumeby80%1within24hoursofinfusionAvastinsignificantlyreducedMVDinpatientswithrectalcancerinaclinicalsetting2Yuan,etal.PNASUSA1996Willett,etal.NatMedControlAvastinMVD=microvesseldensity腫瘤抗血管生成療法第65頁(yè)AvastinnormalisesexistingtumourvasculatureInpreclinicalmodels,Avastinhasbeenshowntopruneimmaturevasculaturereducevesselpermeabilityreduceintratumouralpressure1theseeffectsmayhelpmaketumourcellsmoresensitivetocytotoxicchemotherapy2–4JainRK.NatMed;7(9):987–9,1.Gerber,Ferrara.CancerRes

2.Jain.NatMed;3.Jain.Science

4.Kerbel.Sciencec)‘Normalised’tumour

vasculatureb)Abnormalvasculaturea)Normalvasculature腫瘤抗血管生成療法第66頁(yè)Summary:AvastinmodeofactionAngiogenesisisfundamentalfortumourgrowth,andVEGFisthepro-angiogenicfactoratthecentreoftheangiogenicpathwaycontinuousexpressionofVEGFbythetumourmakesitarationaltargetforcancertherapyDirectinhibitionofVEGFbyAvastinallowsforgreaterprecisionthanothermeansoftargetingtheVEGFpathwayunwantedinhibitoryeffectsonnon-VEGF-mediatedfunctionsareavoidedAvastinhasthreesuggestedeffectsontheangiogenicprocess:regressionoftumourvasculaturenormalisationofsurvivingtumourvasculatureinhibitionofnewandrecurrentvesselgrowthRegressionInhibition(keyinadjuvantsetting)Normalisation腫瘤抗血管生成療法第67頁(yè)ExpensiveNewDrugs:

AreTheyWorthIt?salesof$2.3billioninUS($3.5billionworldwide)totreatabout100,000patientswithadvancedlung,colonorbreastcancerGenentechprice:$4,000-$9,000amonthCosttoprivateinsurers:Ashighas$35,000amonthNYTimes,July6,What’sthebenefit?腫瘤抗血管生成療法第68頁(yè)P(yáng)haseIIItrialofbevacizumabinmetastaticcoloncancerMedian

survival:15.6vs20.3mo(HR=0.66,P<0.001)Errorbarsrepresent95%confidenceintervalsHurwitzH,etal.NEngJMed.;350:2335-2342PercentsurvivingDurationofsurvival(mo)2001218300801004060TreatmentGroupIFL+placebo(n=411)IFL+Avastin(n=402)246Mediansurvivalbenefit:4.7monthsor30%increase腫瘤抗血管生成療法第69頁(yè)Examiningthecostandcost-effectivenessofaddingbevacizumab(Avastin)tochemoinmetastaticcoloncancerRandomizedtrialcomparedchemotherapyalonevs.chemotherapy+bevacizumabBevacizumabregimenprolongedmediansurvivalfrom15.6to20.3months(p<0.001)Costofextra4.7months?$101,500(assuming$5,000permonthforbevacizumab)$259,149peryearoflifegained(notqualityadjusted)腫瘤抗血管生成療法第70頁(yè)第五節(jié)、抗血管生成治療與提升放射治療敏感性（1）血管生成與放射治療

（2）抗血管生成治療提升放射治療敏感性

腫瘤抗血管生成療法第71頁(yè)RADIOTHERAPYANDTUMORVOLUME

EXPECTEDEFFECTINTUMORCELLSDNAdamage;p53-mediatedapoptosis;mitoticcelldeath;senescence-likeirreversiblegrowtharrest;apoptosis

UNEXPECTEDEFFECTSINTUMORCELLSTumorgrowingwithinapreviouslyirradiatedbedtendstobemoreinvasiveandtoformmoremetastasis–TUMORBEDEFFECT(MilasLetal.IntJRadiatOncolBiolPhys1997;13:379-83)(MilasLetal.CancerRes1988;48:2116-20)

(ViciniFAetal.Cancer;97:910-9)(SuitHDetal.IntJRadiatOncolBiolPhys1992;23:653-60)(O’BrienCJetal.AmJSurg1986;152:456-63)(VikramB.etal.HeadNeckSurg1984;6:730-3)Clinically:Tumorrecidiveswithinapreirradiatedfieldareassociatedwithhigherriskofmetastasisandpoorprognosis腫瘤抗血管生成療法第72頁(yè)（1）血管生成與放射治療乏氧腫瘤細(xì)胞,對(duì)射線耐受能力增強(qiáng)：乏氧細(xì)胞經(jīng)照射后活性氧產(chǎn)生降低,因?yàn)樯渚€對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA損傷作用主要依賴活性氧自由基,所以乏氧腫瘤往往對(duì)射線不敏感。放射治療不但對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接或間接殺傷作用，還含有封閉腫瘤