乙型肝炎治療核苷類似物

乙型肝炎治療核苷類似物目前一頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點前言雖然這些藥物獲批的程序是非常嚴(yán)格的，但某些發(fā)生率很低或者在長期用藥時發(fā)生的不良反應(yīng)仍有可能被臨床試驗疏漏或忽視這些不良反應(yīng)仍值得關(guān)注的，因為大多數(shù)乙肝患者需要幾年的長期治療，有些甚至要終生治療2目前二頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點目前三頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點核苷(酸)類似物與DNA聚合酶HBV的復(fù)制過程是在HBVDNA聚合酶的作用下，將4種脫氧單核苷酸作為“底物”，以病毒cccDNA為模板，復(fù)制出新的HBVDNA核苷(酸)類似物的藥理作用：“假扮”成HBVDNA復(fù)制的底物，在HBV復(fù)制過程中，競爭性地“摻合”到病毒DNA鏈中，阻止病毒DNA鏈繼續(xù)延長，從而達(dá)到抑制病毒DNA聚合酶，降低血清HBVDNA水平的目的這些藥物在抑制病毒DNA聚合酶的同時，對人類的DNA復(fù)制也可能產(chǎn)生影響3目前四頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點核苷(酸)類似物與DNA聚合酶人類真核細(xì)胞的DNA聚合酶有5種，分別是：α、β、γ、δ和εDNA聚合酶α、β、δ和ε都定位于細(xì)胞核內(nèi),參與細(xì)胞DNA的復(fù)制和修復(fù)DNA聚合酶γ是惟一存在于線粒體中并參與線粒體復(fù)制的聚合酶，也被稱為線粒體DNA(mtDNA)聚合酶，它的損傷可能導(dǎo)致線粒體疾病4目前五頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點核苷(酸)類似物與DNA聚合酶最典型線粒體中毒的事件：上個世紀(jì)90年代初期的氟碘阿糖脲苷(FIAU)臨床試驗中，15例用氟碘阿糖脲苷治療的患者在治療9～13周時發(fā)生了乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病為主要表現(xiàn)的線粒體中毒綜合征，5例死于肝衰竭臨床試驗被中止NEnglJMed.1995.333(17):1099-1105.5目前六頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點核苷(酸)類似物與DNA聚合酶所幸的是，目前上市的核苷(酸)類似物僅對人類DNA聚合酶β和γ有微弱的影響，而在人體細(xì)胞DNA合成中起主要作用的是聚合酶α和δ，一般不會影響人類細(xì)胞DNA的復(fù)制和修復(fù)但是，由于乙型肝炎治療的長期性，這些藥物仍有可能對人細(xì)胞DNA聚合酶γ產(chǎn)生一定的毒性作用Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-956目前七頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點核苷(酸)類似物的線粒體損傷機(jī)制7目前八頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點高濃度核苷(酸)類似物對mtDNA的作用

Hepatology,2009,49(5Suppl):S185-95.目前九頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點目前十頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點線粒體的分布與線粒體病人的細(xì)胞中有幾百乃至幾千個線粒體，平均每個細(xì)胞里有300-400個線粒體線粒體在不同的細(xì)胞中分布是不平均的，常常集中在代謝及氧化反應(yīng)活躍的區(qū)域肌肉、心肌、神經(jīng)、肝臟、腎小管、胰腺等組織細(xì)胞中線粒體數(shù)量較多線粒體相關(guān)的不良反應(yīng)容易發(fā)生在線粒體分布較多的部位9目前十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點核苷(酸)類似物相關(guān)的不良反應(yīng)核苷(酸)類似物可能導(dǎo)致：腎小管病、肌病、周圍神經(jīng)病、乳酸酸中毒、肝衰竭、心肌病、胰腺炎等不同的核苷(酸)類似物可能導(dǎo)致不同部位的線粒體損傷：阿德福韋酯和替諾福韋可引起腎小管病替比夫定可能導(dǎo)致肌病和周圍神經(jīng)病，與干擾素聯(lián)合治療時周圍神經(jīng)病的風(fēng)險明顯增加最近有報道，高M(jìn)ELD評分的肝硬化患者在使用恩替卡韋治療時可能與乳酸酸中毒的發(fā)生有關(guān)10目前十二頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點目前十三頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點阿德福韋酯相關(guān)的腎小管病阿德福韋酯有劑量相關(guān)的腎小管毒性：在艾滋病的研究中，劑量大于30mg/d時，腎毒性的發(fā)生率為22%～50%在治療慢性乙型肝炎的研究中，阿德福韋酯30mg/d組、10mg/d組與安慰劑組治療48周，30mg/d組有8%發(fā)生腎損害，而10mg/d組與安慰劑組的安全性相似，且仍有明顯的抗HBV活性，因此批準(zhǔn)治療慢性乙型肝炎的劑量為10mg/d。JAMA.1999.282(24):2305-12AIDS.2001.15(13):1695-700.NEnglJMed.2003.348(9):808-16

16目前十四頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點阿德福韋酯相關(guān)的腎小管病既往無腎病的患者，長期服用阿德福韋酯10mg/d治療，腎毒性的發(fā)生率：1年為0，5年為3%～8%在等待肝移植或肝移植術(shù)后的患者中，盡管他們通常會并用一些具有腎毒性的藥物，阿德福韋酯10mg/d治療1～3年，只有4%的患者因腎毒性而中斷治療甚至對于腎移植、腎透析及腎功能不全患者，根據(jù)血清肌酐清除率調(diào)整藥物劑量后，阿德福韋酯也表現(xiàn)了較好的耐受性Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-95.LiverTranspl.2007.13(3):349-60Transplantation.2005.80(8):1086-92.17說明阿德福韋酯的腎毒性很低目前十五頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點替諾福韋相關(guān)的腎小管病替諾福韋的腎毒性：動物試驗中發(fā)現(xiàn)，免疫缺陷病毒感染的短尾猴模型長期應(yīng)用替諾福韋可導(dǎo)致腎小管毒性其腎小管毒性有劑量依賴性替諾福韋的腎毒性主要見于艾滋病的治療中，發(fā)生率為4%～6%AntimicrobAgentsChemother.2008.52(9):3144-60Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-95.18目前十六頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點替諾福韋相關(guān)的腎小管病在慢性乙型肝炎的治療中，腎毒性明顯低于阿德福韋酯在臨床試驗中，治療48周血清肌酐比基線升高≥0.5mg/dl的患者：替諾福韋(300mg/d)組(426例)為0阿德福韋酯(10mg/d)組(215例)中有1例(0.5%)NEnglJMed.2008.359(23):2442-55.19目前十七頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點腎毒性的發(fā)病機(jī)制阿德福韋酯和替諾福韋腎毒性的發(fā)生機(jī)制目前已有較多的研究，認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)：藥物對腎小管線粒體的毒性腎小管的陰離子轉(zhuǎn)運蛋白對藥物的聚集作用Hepatology,2009,49:S185-95.12目前十八頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點腎小管病的發(fā)病機(jī)制藥物對腎小管線粒體毒性：對阿德福韋酯相關(guān)腎損害患者腎臟超微結(jié)構(gòu)的研究中發(fā)現(xiàn)，近端小管線粒體腫大、變形，線粒體DNA數(shù)量明顯減少，細(xì)胞色素c氧化酶(COX)缺乏，細(xì)胞氧化和呼吸功能喪失這可能是因為阿德福韋酯有抑制腎細(xì)胞線粒體DNA合成的作用，從而導(dǎo)致近曲小管線粒體的DNA損耗，引起腎臟近曲小管功能障礙MolPharmacol,1999,56:570-80.AmJKidneyDis,2005,45:804-17.

JAmSocNephrol,2000,11:383-93.14目前十九頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點腎小管病的發(fā)病機(jī)制藥代動力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯用藥后腎臟中的藥物濃度最高，這是因為：近曲小管上的人腎臟器官陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1(thehumanrenal

organicaniontransporter1,HOAT-1)

對阿德福韋酯有較強(qiáng)的親和力，可以主動攝取阿德福韋酯，使其在腎臟近曲小管上有較高的藥物濃度這種現(xiàn)象也被發(fā)現(xiàn)于替諾福韋相關(guān)腎損害的病例中MolPharmacol,1999,56:570-80.AmJKidneyDis,2005,45:804-17.

JAmSocNephrol,2000,11:383-93.13目前二十頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點腎小管病的臨床特點低血磷和電解質(zhì)紊亂腎性糖尿氨基酸尿蛋白尿腎小管酸中毒15目前二十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點腎小管病的臨床特點輕癥病例(占報告病例絕大多數(shù))無癥狀的血磷降低典型和重癥病例(僅在艾滋病治療中的個案報道)腎性電解質(zhì)紊亂腎性低血磷性骨質(zhì)疏松急性腎小管壞死輕度血清肌酐升高腎小管性酸中毒Fanconi綜合征急性腎衰竭20目前二十二頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點腎小管病的防治在服用阿德福韋酯或替諾福韋治療期間應(yīng)進(jìn)行腎功能和血磷水平監(jiān)測，盡量避免與其他具有腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用計算肌酐清除率，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量嚴(yán)重低血磷的患者應(yīng)給予補磷治療必要時更換治療方案21目前二十三頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點目前二十四頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點肌病肌病與許多核苷(酸)類似物有關(guān)，其中抗艾滋病藥物齊多夫定所致的病例報道較多目前上市的抗HBV藥物中主要見于替比夫定，拉米夫定有引起橫紋肌溶解的個案報道克立夫定因臨床試驗中發(fā)現(xiàn)可引起嚴(yán)重肌病于2009年4月在美國終止了其Ⅲ期臨床試驗Hepatology.2009.49(6):2080-6.藥物不良反應(yīng)雜志.2009.(4):253-256.AmJTransplant.2005.5(3):634.22目前二十五頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點替比夫定引起CK升高較常見多為無癥狀的、單發(fā)的和一過性的，一般不影響治療觀察參數(shù)替比夫定拉米夫定P值升高范圍（×ULN）7.0～56.07.1～247.2NS比基線升高的平均值（U/L）57.58.0<0.05累積1～4級升高的百分比72%42%—累積3～4級升高的病例（%）88(12.9%)28(4.4%)<0.005平均第1次3～4級升高的時間56.9周42.1周NSGLOBE研究104周的結(jié)果（N=680）藥物不良反應(yīng)雜志.2009.(04):253-256AASLD,October30-November3,2009,Boston,Poster#472.23目前二十六頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點肌病的發(fā)生情況替比夫定治療208周期間肌病發(fā)生狀況肌肉相關(guān)不良事件報告%(發(fā)生例數(shù)/病例總數(shù))肌肉相關(guān)不良事件報告總數(shù)4.0%(26/655)以AEs報告的肌痛3.1%(20/655)以AEs報告的肌病/肌炎0.9%(6/655)以SAEs報告的肌病/肌炎0.5%(3/655)Poster#472.Presentedat60thannualmeetingofAASLD.2009,Boston.AEs為不良事件，SAEs為嚴(yán)重不良事件目前二十七頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點他汀類肌病與替比夫定肌病的比較替比夫定肌病他汀類肌病性別男性多于女性女性多于男性2倍以上年齡青年人多發(fā)65歲以上的老年人多發(fā)發(fā)生時間多發(fā)生于服藥半年以后多發(fā)生于服藥后半年以內(nèi)體重?zé)o關(guān)低體重劑量相關(guān)性不詳有明顯劑量相關(guān)性目前二十八頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點他汀類肌病與替比夫定肌病的比較替比夫定肌病他汀類肌病與運動的關(guān)系可能有較大的相關(guān)性有較小的相關(guān)疾病相關(guān)因素不詳肝腎損害、甲減、創(chuàng)傷聯(lián)合用藥與干擾素聯(lián)合可能有關(guān)與煙酸、貝特類聯(lián)合有關(guān)病情較輕，多為無癥狀CK升高較重，多為橫紋肌溶解預(yù)后較好較差目前二十九頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點齊多夫定肌病與替比夫定肌病的比較齊多夫定肌病替比夫定肌病CK升高率81%72%3-4級CK升高率不詳7.5%～12.9%肌病發(fā)生率5.4%～17%0.3%～0.88%性別男性多于女性男性多于女性年齡見于各年齡組青年人多發(fā)發(fā)生時間多發(fā)生于服藥半年以后多發(fā)生于服藥半年以后相關(guān)因素劑量、治療時間、個體差異與干擾素聯(lián)合可能有關(guān)

目前三十頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點肌病的發(fā)生機(jī)制替比夫定相關(guān)性肌病的發(fā)生機(jī)制目前研究較少，盡管其體外試驗未發(fā)現(xiàn)線粒體毒性，但并不能排除替比夫定用于臨床后可能出現(xiàn)的線粒體毒性近來，美國的研究者已經(jīng)懷疑到替比夫定導(dǎo)致肌病可能與其線粒體毒性有關(guān)Hepatology.46(Suppl.1),2007.655.25目前三十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點在替比夫定治療前應(yīng)注意詢問患者有無肌病史或其他可能導(dǎo)致CK升高的疾病，有無需要治療的嚴(yán)重高脂血癥等病史，如有以上病史者最好不要選擇替比夫定治療治療期間應(yīng)注意避免與其他有可能導(dǎo)致肌病的藥物合用肌病的防治26目前三十二頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點替比夫定治療期間應(yīng)監(jiān)測CK，但CK升高絕大多數(shù)是良性經(jīng)過，可以自行恢復(fù)若發(fā)現(xiàn)CK升高至正常值上限5倍以上應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，并注意患者的肌肉癥狀若CK升高至正常值上限5倍以上、并同時伴有肌痛者或沒有肌肉癥狀但CK持續(xù)升高至正常值上限5倍以上3個月不能恢復(fù)或進(jìn)行性升高者立即停用替比夫定，改用或暫時換用其他有效的抗病毒藥物治療肌病的防治27目前三十三頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點目前三十四頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點周圍神經(jīng)病的發(fā)生情況許多抗HBV藥物均可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的發(fā)生:干擾素或聯(lián)合利巴韋林治療中周圍神經(jīng)病的發(fā)生率為0.02%～5%在替比夫定GLOBE臨床研究中，600mg/d單藥治療：2000例患者共發(fā)生周圍神經(jīng)病5例(0.3%)替比夫定與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合治療48例，8例發(fā)生周圍神經(jīng)病(16.7%)恩替卡韋也有引起周圍神經(jīng)病的個案報道

藥物不良反應(yīng)雜志.2009.11(5):346-350.中國新藥雜志.2007.(20):172028目前三十五頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點周圍神經(jīng)病發(fā)生情況周圍神經(jīng)病替比夫定單藥替比夫定+干擾素聯(lián)合發(fā)生時間4～25個月(平均14個月)2～6個月(平均4.5個月)預(yù)后停藥后絕大多數(shù)癥狀改善或痊愈停藥后有半數(shù)疾病繼續(xù)，癥狀無改善Poster#907.Presentedat44thAnnualMeetingofEASL29目前三十六頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點周圍神經(jīng)病的臨床特點臨床特點：單神經(jīng)損害和多神經(jīng)損害均可見到以感覺神經(jīng)受損害為主，運動神經(jīng)損害較少見影響部位多為四肢遠(yuǎn)端可影響到口腔味覺藥物不良反應(yīng)雜志.2009.11(5):346-350.30目前三十七頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點周圍神經(jīng)病的發(fā)生機(jī)制周圍神經(jīng)病的發(fā)生機(jī)制目前研究較少我國學(xué)者鄭日亮等在兩例替比夫定與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)用導(dǎo)致周圍神經(jīng)病患者的腓腸神經(jīng)活體組織檢查中發(fā)現(xiàn)了線粒體損害的證據(jù)，認(rèn)為兩藥聯(lián)合應(yīng)用對線粒體可能有協(xié)同毒性作用中華神經(jīng)科雜志.42(7),2009.475-478.31目前三十八頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點周圍神經(jīng)病的防治避免替比夫定與干擾素聯(lián)合應(yīng)用，在替比夫定治療中應(yīng)注意監(jiān)測，警惕周圍神經(jīng)病的發(fā)生一旦發(fā)生周圍神經(jīng)病應(yīng)立即停藥，并重新考慮治療方案周圍神經(jīng)病的治療：維生素B12和維生素B1口服低劑量糖皮質(zhì)激素輔酶Q10、左旋肉堿或神經(jīng)生長因子治療也的報道物理及針灸治療32目前三十九頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點目前四十頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點乳酸酸中毒的發(fā)生情況以往核苷(酸)類似物相關(guān)的乳酸酸中毒病例主要見于艾滋病治療中，在抗HBV治療中僅見個案報道近來德國學(xué)者報告：16例乙型肝炎相關(guān)性肝硬化患者在恩替卡韋治療期間5例患者發(fā)生乳酸性酸中毒AIDS.2007.21(18):2455-642007.102(Suppl.2):S325,abstr.566Hepatology.2009.50(6):2001-6.33目前四十一頁\總數(shù)四十七頁\編于十六點恩替卡韋相關(guān)性乳酸酸中毒乳酸性酸中毒發(fā)生在恩替卡韋治療后的4～240天，乳酸水平：40～200mg/dl