制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座

制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第1頁(yè)

第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散體制備技術(shù)（SolidDispersion）一、概述1.定義：固體分散技術(shù)是將難溶性藥品高度分散在固體載體材料中新技術(shù)。藥品通常是以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定型狀態(tài)分散在另一個(gè)水溶性、難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體。2.特點(diǎn)：高度分散，比表面積大、溶出速度快、吸收快，生物利用度高，且毒副作用小，穩(wěn)定性提高，是制備速效高效制劑新技術(shù)。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第2頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)二、載體材料（決定溶出速率）

（一）水溶性載體材料：1.聚乙二醇（PEG）類(lèi)：良好水溶性，亦能溶于各種有機(jī)溶劑。常見(jiàn)PEG4000，PEG6000?？墒顾幤芬苑肿訝顟B(tài)存在，溶劑蒸發(fā)時(shí)粘度驟增，阻止藥品聚集2.聚維酮類(lèi)（PVP聚乙稀吡咯烷酮）無(wú)定型，溶于水和各種有機(jī)溶劑，有較強(qiáng)抑晶作用，但貯存中易吸濕而析出藥品結(jié)晶。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第3頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)二、載體材料（決定溶出速率）（一）水溶性載體材料：3.表面活性劑類(lèi)：多數(shù)為含聚氧乙稀基，蒸發(fā)中抑制藥品結(jié)晶產(chǎn)生。如泊洛沙姆188。4.有機(jī)酸：枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、富馬酸,溶于水而不溶于有機(jī)溶劑。不適于對(duì)酸敏感藥品。5.糖類(lèi)與醇類(lèi)：糖類(lèi)（殼聚糖、右旋糖、半乳糖和蔗糖），醇類(lèi)(甘露醇、山梨醇、木糖醇)。水溶性強(qiáng)，毒性小，分子中有多個(gè)羥基，與藥品以氫鍵締合形成固體分散體。6.纖維素類(lèi)：HPC、HPMC制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第4頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)二、載體材料（決定溶出速率）（二）難溶性載體材料1.纖維素類(lèi)：常見(jiàn)乙基纖維素（EC），載藥量大2.聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)：EudragitRL、RS3.其它類(lèi)：膽固醇、β-谷甾醇等（三）腸溶性載體材料1.纖維素類(lèi)：醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）等。2.聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)：EudragitL

100、S100制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第5頁(yè)

第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)

三、固體分散體類(lèi)型

1.簡(jiǎn)單低共熔混合物藥品與載體以低共熔物百分比共存時(shí)，可完全融合而形成固體分散體，因?yàn)閮蓚€(gè)組份晶體同時(shí)由液相析出，各自妨礙彼此晶體成長(zhǎng)，此時(shí)僅以微晶形式分散于載體中成為物理混合物，但極少形成固態(tài)溶液。低共熔混合物含有較均勻微細(xì)晶體，溶出速度大大增加。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第6頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)三、固體分散體類(lèi)型2.固態(tài)溶液：固體藥品在載體中以分子狀態(tài)分散時(shí)稱(chēng)為固態(tài)溶液。其分散度比低共熔混合物還高，按藥品與載體互溶情況分為完全互溶與個(gè)別互溶，按晶體結(jié)構(gòu)分為置換型與填充型。3.共沉淀物：藥品與載體以恰當(dāng)百分比混合,形成共沉淀無(wú)定形物,也稱(chēng)玻璃態(tài)固熔體,質(zhì)脆透明無(wú)確定熔點(diǎn)。常見(jiàn)載體為多羥基化合物，藥品晶體受到載體材料抑制而形成非結(jié)晶性無(wú)定形物。

固體分散體類(lèi)型，可因載體不一樣而不一樣。另與載體百分比及制備工藝相關(guān)。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第7頁(yè)P(yáng)EG6000重量比相等低共熔混合物PEG6000>50%固態(tài)溶液PVP(1:8)共沉淀物

雙炔失碳酯(AD)

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比如：如倍他米松乙醇-PEG6000固體分散體：倍他米松乙醇溶液<3%（W/W）呈分子狀態(tài)分散4%~30%微晶狀態(tài)分散

30%~70%無(wú)定型

>70%均勻無(wú)定型溶出速度：分子分散>無(wú)定型>微晶>晶體不一樣藥品與不一樣載體形成無(wú)定型時(shí),速效程度有差異。藥品在載體中能夠兩種或各種狀態(tài)分散。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第9頁(yè)

第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)

四、固體分散體制備方法

1.熔融法：藥品和載體加熱至熔融,在猛烈攪拌下快速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖锏乖诓讳P鋼板上使成薄層，驟冷成固體。再在一定溫度下放置變脆成易碎物。放置溫度及時(shí)間視品種而定。本法簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，適用對(duì)熱穩(wěn)定藥品，多用于熔點(diǎn)低，不溶于有機(jī)溶劑載體。也可將熔融物滴入冷卻液中使之快速收縮凝固成丸（滴丸）。

制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第10頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)

四、固體分散體制備方法

2.溶劑法（共沉淀法）：藥品與載體共同溶于有機(jī)溶劑，蒸去有機(jī)溶劑后使藥品與載體同時(shí)析出，得到藥品在載體中混合而成共沉淀物，干燥即得。本法適合用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)藥品，因有機(jī)溶劑b.p低，但有機(jī)溶劑成本高，難于除盡，殘留有毒。易引發(fā)重結(jié)晶而降低主藥分散度。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第11頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)四、固體分散體制備方法3.溶劑－熔融法：藥品先溶于適當(dāng)溶劑，將此溶液（溶液量≯10%W/W）加到熔融載體中，按熔融法冷卻。本法適于液體藥品，劑量小于50mg藥品，如魚(yú)肝油VA、VD、VE。4.溶劑-噴霧（冷凍）干燥法：藥品與載體共溶于溶劑中，噴霧或冷凍干燥除盡溶劑即得。本法可連續(xù)生產(chǎn)，溶劑常見(jiàn)C1—C4低級(jí)醇或混合物，冷凍干燥尤適對(duì)熱敏感藥品。5.研磨法：藥品與較大百分比載體混合，強(qiáng)力持久地研磨。本法適于小量藥品。6.雙螺旋擠壓法：置雙螺旋擠壓機(jī)中制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第12頁(yè)

第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)

五、固體分散體速釋與緩釋原理（一）速釋原理1.藥品高度分散狀態(tài)（1）分子狀態(tài)分散：當(dāng)用PEG作載體時(shí)，因?yàn)槠浞肿恿看?，分子由兩列螺旋狀鏈組成，經(jīng)熔融再凝固時(shí)，螺旋空間造成晶格缺損，改變了晶體性質(zhì)。當(dāng)藥品分子量小于1000時(shí)，可在熔融時(shí)插入載體螺旋鏈分子中形成填充型固態(tài)溶液，溶出速率最高。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第13頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)

五、固體分散體速釋與緩釋原理（一）速釋原理1.藥品高度分散狀態(tài)（2）膠體、無(wú)定形和微晶等狀態(tài)分散：采取熔融法制備固體分散體，因?yàn)槿廴谖矬E冷，粘度快速增大，分散藥品難于聚集、合并，有些藥品易形成膠體等亞穩(wěn)態(tài)。當(dāng)載體材料為PVP，MC等可呈無(wú)定形分散。亞穩(wěn)態(tài)或無(wú)定形通常較穩(wěn)定晶體溶出速度和溶解度均快很多。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第14頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)五、固體分散體速釋與緩釋原理（一）速釋原理2.載體材料對(duì)藥品溶出促進(jìn)作用（1）載體提升藥品潤(rùn)濕性：藥品微粒周?chē)豢扇苄暂d體包圍時(shí)，具良好可潤(rùn)濕性。（2）載體確保了藥品高度分散性：藥品被載體包圍，不易形成聚集體，確保了高度分散。（3）載體對(duì)藥品有抑晶作用：因?yàn)闅滏I作用、絡(luò)合作用使粘度增加，載體抑制了藥品晶核形成及成長(zhǎng)，使藥品成為非結(jié)晶性無(wú)定形態(tài)，得共沉淀物。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第15頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)

五、固體分散體速釋與緩釋原理（二）緩釋原理采取疏水或脂質(zhì)類(lèi)載體材料制成固體分散體均具緩釋作用。載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥品以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架中，藥品溶出必須首先經(jīng)過(guò)載體材料網(wǎng)狀骨架擴(kuò)散，故釋放遲緩。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第16頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)六、固體分散體驗(yàn)證1.溶解度及溶出速度：大大增加2.熱分析法：藥品吸熱特征峰消失3.X線衍射法：晶體衍射特征峰消失4.紅外光譜法：藥品強(qiáng)吸收峰位移或變小5.核磁共振法：核磁共振尖峰消失制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第17頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)七、固體分散體穩(wěn)定性1.適于小劑量藥品，固體分散體中藥品含量在5%~20%。液態(tài)藥10%以?xún)?nèi)。

2.貯藏中會(huì)老化（變色、變硬、結(jié)晶析出和粗化）與藥品濃度、工藝條件、貯存條件及載體性質(zhì)相關(guān)。常采取混合載體。

多數(shù)固體分散體在制備工藝合理、貯藏條件適當(dāng)初是穩(wěn)定。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第18頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)

第二節(jié)包合物制備技術(shù)

一、概述包合物系指一個(gè)分子被全部或個(gè)別包合于另一個(gè)分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成特殊絡(luò)合物。包合物外層大分子稱(chēng)為“主分子”，被包合在主分子之內(nèi)小分子稱(chēng)為“客分子”。故包合物也稱(chēng)為“分子囊”。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第19頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第二節(jié)包合物制備技術(shù)一、概述包合物特點(diǎn)：（1）增加藥品溶解度：使難溶性藥品溶解度加大（2）提升藥品穩(wěn)定性：客分子嵌入其中使其免受外界條件影響（如溶劑、溫度、氧等）。（3）液體藥品粉末化。（4）預(yù)防揮發(fā)性成份揮發(fā)。（5）掩蓋藥品不良臭味。（6）調(diào)整釋藥速度。（7）提升藥品生物利用度。（8）降低藥品刺激性和毒副作用。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第20頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第二節(jié)包合物制備技術(shù)

二、包合材料（環(huán)糊精）（一）環(huán)糊精結(jié)構(gòu)與性質(zhì)環(huán)糊精（CD）系淀粉用嗜堿性芽胞桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成產(chǎn)物。由6-12個(gè)D-葡萄糖分子以1、4-糖苷鍵連接環(huán)狀低聚糖化合物。常見(jiàn)、、三種。立體結(jié)構(gòu)為環(huán)狀中空?qǐng)A筒形，開(kāi)口處及空隙外部呈親水性，空穴內(nèi)部呈疏水性。通常形成單分子包合物摩爾比1：1。包合是物理過(guò)程。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第21頁(yè)制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第22頁(yè)-環(huán)糊精-環(huán)糊精

-環(huán)糊精葡萄糖單體數(shù)678分子空隙（內(nèi)徑nm）0.45~0.60.7~0.80.85~1.0空隙深度(m)0.7~0.8

0.7~0.8

0.7~0.8溶解度（g/L20℃）14518.5232碘絡(luò)合物顏色藍(lán)色黃色紫褐色結(jié)晶形狀針狀棱柱狀棱柱狀

三種環(huán)糊精基礎(chǔ)性質(zhì)(P383表16-1)

制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第23頁(yè)-環(huán)糊精最為常見(jiàn)，在水中溶解度最小，最易從水中析出結(jié)晶，而伴隨溫度升高溶解度增大,溫度為20、40、60、80、100

℃時(shí),其溶解度分別18.5、37、80、183、256g/L。且空隙適中，應(yīng)用最多，白色結(jié)晶性粉末。毒性很低可被人體吸收。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第24頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第二節(jié)包合物制備技術(shù)二、包合材料（二）環(huán)糊精衍生物1.水溶性環(huán)糊精衍生物：引入葡萄糖、羥丙基、甲基等。水溶性顯著提升，毒性刺激性降低。2.疏水性環(huán)糊精衍生物：乙基取代。作水溶性藥品包合材料，具緩釋作用。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第25頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第二節(jié)包合物制備技術(shù)三、包合過(guò)程與藥品釋放1.包合過(guò)程：藥品分子借助分子間力進(jìn)入包合材料分子空穴物理過(guò)程，不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不形成共價(jià)鍵。包合物能否形成及其穩(wěn)定性，取決于主、客分子立體結(jié)構(gòu)和極性大小。CD空穴內(nèi)為疏水區(qū)，疏水性或非解離型藥品易被包合，形成包合物溶解度較小。本身可締合藥品不易被包合。有機(jī)藥品應(yīng)符合以下條件之一：原子數(shù)大于5；稠環(huán)數(shù)小于5；分子量100~400；水中溶解度<10g/L；熔點(diǎn)<250℃。無(wú)機(jī)藥品大多不宜用CD包合。2.包合物中藥品釋放：包合物在體內(nèi)被稀釋?zhuān)夯蚪M織中一些成份可競(jìng)爭(zhēng)性置換將藥品取代，造成藥品快速釋放；包合材料經(jīng)體內(nèi)降解可遲緩釋放藥品。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第26頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第二節(jié)包合物制備技術(shù)

四、包合物制備方法1.飽和水溶液法（重結(jié)晶法或共沉淀法）先將β

-CD配成飽和溶液，加入藥品（可用少許丙酮或異丙醇等溶解），混合30分鐘以上，包合物可定量析出。但水中溶解度大藥品，包合物仍有個(gè)別溶解在溶液中，可加有機(jī)溶劑促使析出。過(guò)濾、洗凈（選適當(dāng)溶劑洗去未包合藥品）、干燥即得。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第27頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第二節(jié)包合物制備技術(shù)

四、包合物制備方法2.研磨法β-CD加2~5倍量水，研勻，加入藥品（難溶性藥品先用少許有機(jī)溶劑溶解）充分研磨成糊狀。低溫干燥，再用適宜有機(jī)溶劑洗凈，再干燥即得。3.冷凍干燥法如制得包合物易溶于水而在干燥時(shí)易分解或變色，可用此法干燥。成品疏松、溶解度好。4.噴霧干燥法適于難溶性、疏水性藥品。先用乙醇或丙酮將藥品溶解與β-CD飽和水溶液混勻噴霧干燥即得。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第28頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第二節(jié)包合物制備技術(shù)五、包合物驗(yàn)證1.X線衍射法：晶體藥品衍射特征峰消失2.紅外光譜法3.核磁共振法4.熒光光度法5.圓二色譜法6.熱分析法7.薄層色譜法8.紫外分光光度法9.溶出速率法制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第29頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)聚合物膠束納米乳與亞納米乳制備技術(shù)一、概述

聚合物膠束系由合成兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成一個(gè)熱力學(xué)穩(wěn)定膠體溶液。自動(dòng)締合聚成膠束疏水核芯，親水外層。核芯包載液體藥品則成微乳，包載固體則成微球。納米乳（微乳）是粒徑10~100nm乳滴分散在另一個(gè)液體中形成膠體分散系統(tǒng)。透明或半透明，熱壓滅菌或離心均不能分層，屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系。靜注后在血液循環(huán)系統(tǒng)中停留時(shí)間長(zhǎng)。亞納米乳（亞微乳）是粒徑100~1000nm，外觀不透明呈混濁或乳狀，穩(wěn)定性不如納米乳。屬屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。均可作為藥品載體。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第30頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)聚合物膠束納米乳與亞納米乳制備技術(shù)二、常用載體材料（一）聚合物膠束載體材料親水段材料：PEG、PVP、聚氧乙烯（PEO）殼聚糖疏水段材料：聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短鏈磷脂由這兩類(lèi)材料合成各種二嵌段或三嵌段兩親性共聚物。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第31頁(yè)紫杉醇?xì)ぞ厶亲越M裝納米膠束凍干粉針制備及理化性質(zhì)研究——中國(guó)藥學(xué)雜志，2月，44（3）：199-204在殼聚糖6位羥基、2位氨基引入羧甲基，2位氨基引入疏水烷基鏈，首次制得兩親性殼聚糖衍生物作為膠束材料。載藥膠束100nm左右。用4%磷鎢酸，pH7.0染色30秒，吸干染液，透射電鏡下觀察形態(tài)。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第32頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)

第三節(jié)聚合物膠束納米乳與亞納米乳制備技術(shù)二、常用載體材料（二）納米乳和亞納米乳制備材料1.乳化劑（1）天然乳化劑：阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、白蛋白、酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂、膽固醇等。降低表面張力能力弱但易形成乳化膜，無(wú)毒價(jià)廉但不穩(wěn)定。（2）合成乳化劑：常見(jiàn)非離子型，其中普朗尼克F68毒性很低。2.助乳化劑：調(diào)整HLB值，形成更小乳滴。正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第33頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)聚合物膠束納米乳與亞納米乳制備技術(shù)三、聚合物膠束形成機(jī)理與制備（一）聚合物膠束形成機(jī)理與表面活性劑膠束形成機(jī)理相同，只是由兩親性嵌段聚合物形成。聚合物膠束其溶解度小，故臨界膠束濃度（CMC）很低。穩(wěn)定，制備條件溫和，尤其適于包載生物技術(shù)藥品。表面活性劑CMC較高稀釋后膠束不穩(wěn)定會(huì)解聚合故不能用作藥品載體。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第34頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)聚合物膠束納米乳與亞納米乳制備技術(shù)三、聚合物膠束形成機(jī)理與制備（二）制備1.物理包裹法（1）自組裝溶劑蒸發(fā)法：將兩親性聚合物材料與藥品溶于有機(jī)溶劑中，在遲緩加入到攪拌中水中，形成聚合物膠束，加熱除有機(jī)溶劑。（2）透析法（3）乳化-溶劑蒸發(fā)法2.化學(xué)結(jié)正當(dāng)：藥品與聚合物疏水鏈上活性基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，藥品共價(jià)結(jié)合在聚合物上，所制載藥聚合物膠束可有效防止腎排泄及單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吸收，提升生物利用度。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第35頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)聚合物膠束納米乳與亞納米乳制備技術(shù)

四、納米乳形成與制備（一）納米乳形成1.需大量乳化劑：油相20%~30%2.需加入助乳化劑：可插入到乳化劑界膜中，形成復(fù)合凝聚膜，提升膜牢靠性和柔順性，又可增大乳化劑溶解度，深入降低界面張力。調(diào)整乳化劑HLB值并形成更小乳滴。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第36頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)聚合物膠束納米乳與亞納米乳制備技術(shù)四、納米乳形成與制備（二）納米乳制備1.確定處方：油、水、乳化劑、助乳化劑百分比（三元相圖）2.納米乳制備：制備W/O比O/W輕易，如將各成份按百分比混合。與加入次序無(wú)關(guān)。如O/W型將親油性乳化劑溶于油相中；在攪拌下加入水相中，如已知助乳化劑用量則加入水中；如不知助乳化劑用量，可用助乳化劑滴定油水混合液至澄明即得。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第37頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)納米乳與亞納米乳制備技術(shù)四、納米乳形成與制備(三)自乳化納米乳納米乳可自動(dòng)形成，或輕度振搖即可。

20世紀(jì)80年代出現(xiàn)自乳化藥品傳遞系統(tǒng)。如環(huán)孢菌素納米乳濃液軟膠囊，口服后在消化道內(nèi)與體液相遇，自動(dòng)乳化形成O/W型納米乳。

[處方]環(huán)孢菌素100mg無(wú)水乙醇100mg1,2-丙二醇320mg（助乳化劑）

聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油380mg（乳化劑）精制植物油320mg（濃液膠丸）制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第38頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)聚合物膠束納米乳與亞納米乳制備技術(shù)四、納米乳形成與制備（四）修飾納米乳用聚乙二醇（PEG）修飾納米乳可增加表面親水性，降低被吞噬細(xì)胞吞噬，顯著延長(zhǎng)在血液循環(huán)系統(tǒng)中滯留時(shí)間，稱(chēng)為長(zhǎng)循環(huán)納米乳。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第39頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)納米乳與亞納米乳制備技術(shù)五、亞納米乳制備

亞納米乳常作胃腸外給藥載體（一）亞納米乳制備與影響原因1.穩(wěn)定劑影響：增大乳化膜強(qiáng)度，增大藥品在油相中溶解度，ζ電位絕對(duì)值升高。如蛋黃卵磷脂和泊洛沙姆作混合乳化劑，油酸作穩(wěn)定劑2.混合乳化劑影響：能形成復(fù)合凝聚膜穩(wěn)定性提升。磷脂和泊洛沙姆是常見(jiàn)胃腸外給藥O/W型混合乳化劑。（二）常見(jiàn)附加劑

pH調(diào)整劑、等張調(diào)整劑（甘油）、抗氧劑等制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第40頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)納米乳與亞納米乳制備技術(shù)五、亞納米乳制備（三）制備靜脈注射用脂肪亞納米乳20%靜脈脂肪亞納米乳—載體處方：注射用大豆油100g(長(zhǎng)鏈甘油三酯)

中鏈甘油三酯100g

注射用卵磷脂12g（乳化劑）注射用甘油22g（等張調(diào)整劑）

注射用水加至1000g適用作油相制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第41頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)納米乳與亞納米乳制備技術(shù)六、質(zhì)量評(píng)價(jià)1.乳滴粒徑及分布：不能阻塞毛細(xì)血管或致肺栓塞

普通要求<1μm（微血管內(nèi)經(jīng)4μm

）2.藥品含量：溶劑提取法（最大程度溶解藥品）3.穩(wěn)定性：粒徑變大、分層納米乳穩(wěn)定不易分層，但有些貯存時(shí)粒徑變大甚至分層。亞納米乳不穩(wěn)定乳滴有增大趨勢(shì)。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第42頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)一、概述微型包囊制備過(guò)程通稱(chēng)微型包囊技術(shù)，簡(jiǎn)稱(chēng)微囊化，系利用天然或合成高分子材料（囊材），將固體或液體藥品（囊心物）包裹成藥庫(kù)型微型膠囊，簡(jiǎn)稱(chēng)微囊。直徑1~5000μm（通常5~250μm）。也可使藥品溶解和(或)分散在高分子材料中形成骨架型微小球狀實(shí)體稱(chēng)微球（1~250μm

）。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第43頁(yè)

第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)一、概述藥品微囊化目標(biāo)：①掩蓋藥品不良?xì)馕逗涂谖?；②提升穩(wěn)定性（防氧化、水解、揮發(fā)）；③預(yù)防藥品在胃內(nèi)失活或降低對(duì)胃刺激；④液態(tài)藥品制成固體制劑便于應(yīng)用貯存；⑤降低復(fù)方藥品配伍改變；⑥制成緩釋或控釋制劑；⑦使藥品濃集于靶區(qū)提升療效降低副作用；⑧可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊：胰島素等。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第44頁(yè)

第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

二、微囊與微球載體材料1.天然高分子材料：最常見(jiàn)，穩(wěn)定、無(wú)毒、成膜性好。明膠：酸法水解（A型）等電點(diǎn)pH7-9。堿法水解（B型）等電點(diǎn)pH4.7-5.0(常見(jiàn))成囊性無(wú)差異可生物降解。濃度2~10%。

常與阿拉伯膠等量配合使用，濃度2~10%,

因含-COOH水解后帶負(fù)電。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第45頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)二、微囊與微球載體材料1.天然高分子材料：海藻酸鹽：能溶于水，不溶于乙醇、乙醚。水解后帶負(fù)電。高溫滅菌黏度降低。殼聚糖：陽(yáng)離子多糖，可溶于酸中，具優(yōu)良生物降解性和成膜性。蛋白類(lèi)：血清白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第46頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)二、微囊與微球載體材料2.半合成高分子材料常見(jiàn)纖維素類(lèi)，毒性小、粘度大，成鹽后溶解度增加。但易水解，不宜高溫處理，臨用現(xiàn)配CMC-Na：陰離子型高分子電解質(zhì)。常與明膠適用，0.1%~0.5%CMC-Na和明膠3%，按體積比2：1混合。遇水膨脹，酸液中不溶。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第47頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)二、微囊與微球載體材料2.半合成高分子材料纖維醋法酯（CAP）：強(qiáng)酸中不溶，pH>6可因其羧基解離而溶解。濃度3%。

EC：不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇強(qiáng)酸水解，故強(qiáng)酸性藥品不宜。MC：用量1~3%，亦可作復(fù)合囊材。HPMC：溶于冷水，不溶于熱水，長(zhǎng)久貯存穩(wěn)定，由表面活性。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第48頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)二、微囊與微球載體材料3.合成高分子材料

（1）生物不降解且不受pH影響材料：聚酰胺、硅橡膠。

（2）生物不降解但在一定pH下溶解材料：聚丙烯酸樹(shù)脂、PVA。（3）生物可降解材料：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等。無(wú)毒、成膜性和穩(wěn)定性均好，可用于注射。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第49頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

三、微囊制備

（一）物理化學(xué)法在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下析出而凝聚成囊，本法又稱(chēng)相分離-凝聚法。

１.單凝聚法：在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低囊材溶解度而凝聚成囊方法。⑴基礎(chǔ)原理：藥品分散在囊材溶液中，加入凝聚劑（強(qiáng)親水性電解質(zhì)如硫酸鈉溶液、硫酸銨溶液或強(qiáng)親水性非電解質(zhì)乙醇、丙酮），因?yàn)槟也姆肿铀夏ど纤肿优c凝聚劑結(jié)合，使囊材溶解度降低析出而凝聚成囊。凝聚過(guò)程是可逆。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第50頁(yè)⑵明膠為囊材單凝聚法工藝流程

固體（或液體）藥品3%~5%明膠（囊心物）（囊材）

混懸液（或乳劑）

50℃

10%醋酸pH3.2~3.8

60%硫酸鈉

凝聚囊

稀釋液(61.5%硫酸鈉成囊體系3倍量)

沉降囊

15℃37%甲醛（20%氫氧化鈉pH8~9）

固化囊

水洗至無(wú)甲醛微囊制劑分散制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第51頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊制備（一）物理化學(xué)法１.單凝聚法⑶成囊條件：①凝聚系統(tǒng)組成：囊材、水、凝聚劑②囊材濃度與溫度：增加濃度，加速膠凝。溫度越低，越利于膠凝。濃度高，可膠凝溫度上限高③藥品與凝聚相性質(zhì)：要求藥品難溶于水，但不能過(guò)分疏水，不然成不含藥空囊。假如過(guò)分疏水，既不能混懸于水相又不能混懸于凝聚相，也不能成囊。如過(guò)分親水只存在于水相中，不易析出成囊。微囊化難易程度取決于明膠與藥品親和力，親和力強(qiáng)易被微囊化。凝聚相完全鋪展在藥品界面上條件是接觸角θ=0°,<90°就可鋪展。藥品表面粗糙并升高溫度，凝聚相黏度降低，促進(jìn)凝聚。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第52頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊制備（一）物理化學(xué)法１.單凝聚法

成囊條件：④凝聚劑流動(dòng)性及與水相界面張力：為得良好球形微囊，凝聚囊應(yīng)有流動(dòng)性。加醋酸調(diào)pH值至等電點(diǎn)以下，明膠帶正電荷，排斥力增強(qiáng)，流動(dòng)性增加。帶電后吸水性增加，降低凝聚囊與水之間界面張力，易于成囊。

⑤固化：常見(jiàn)甲醛作交聯(lián)劑。經(jīng)過(guò)胺縮醛反應(yīng)，明膠分子相互交聯(lián)而固化。交聯(lián)程度受甲醛濃度、反應(yīng)時(shí)間、介質(zhì)pH值影響。交聯(lián)最正確pH值8~9。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第53頁(yè)制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第54頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊制備（一）物理化學(xué)法１.單凝聚法⑷影響成囊原因：①凝聚劑種類(lèi)和pH值：用電解質(zhì)作凝聚劑時(shí)陰離子起主要作用。枸櫞酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘化物

離子價(jià)數(shù)越高膠凝作用越強(qiáng)。

囊材分子量不一樣、凝聚劑不一樣，pH值也不一樣。稀釋液濃度＞凝聚劑濃度增加1.5%。②藥品性質(zhì)：與明膠親和力，吸附明膠量達(dá)一定程度才能包裹成囊。③增塑劑：增加塑性、降低黏連、分散性好。如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油等。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第55頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

三、微囊制備（一）物理化學(xué)法

2.復(fù)凝聚法

定義：利用兩種帶相反電荷高分子材料作囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊方法。該法為經(jīng)典微囊化方法，操作簡(jiǎn)便，易掌握，適于難溶性藥品。如明膠與阿拉伯膠（或與CMC、CAP）；海藻酸鈉與聚賴(lài)氨酸或與殼聚糖、白蛋白；白蛋白與阿拉伯膠。復(fù)凝聚法除pH為主要條件外，囊材濃度也是主要條件。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第56頁(yè)明膠-阿拉伯膠為囊材復(fù)凝聚法工藝流程：固體（或液體）藥品2.5%~5%明膠與2.5%~5%阿拉伯膠（囊心物）（囊材）

混懸液（或乳劑）

50~55℃5%醋酸（pH4~4.5）凝聚囊稀釋液30~40℃水，用量成囊體系1~3倍沉降囊

10℃37%甲醛（20%氫氧化鈉pH8~9）固化囊水洗至無(wú)甲醛微囊制劑

制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第57頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

三、微囊制備（一）物理化學(xué)法

3.溶劑-非溶劑法：在囊材溶液（溶劑）中加入一個(gè)對(duì)該囊材不溶液體（非溶劑），引發(fā)相分離，將囊心物包成微囊方法。常見(jiàn)組合見(jiàn)P402表16-4。囊心物：疏水性、親水性固體或液體藥品，但必須對(duì)體系中溶劑與非溶劑均不溶，也不起反應(yīng)。

溶劑（二甲苯-乙醇）溶液

Vc微囊制備——囊材EC

非溶劑（正己烷）

相分離

制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第58頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊制備（一）物理化學(xué)法

4.改變溫度法不加凝聚劑，經(jīng)過(guò)控制成囊溫度而成囊。EC作囊材時(shí)，可先在高溫溶解，后降溫成囊。用聚異丁烯（PIB）作穩(wěn)定劑降低黏連。如用PIB、EC、環(huán)已烷組成三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，遲緩冷至45℃，在快速冷至25℃，EC可凝聚成囊。

制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第59頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊制備（一）物理化學(xué)法

5.液中干燥法（乳化-溶劑揮發(fā)法）：從乳濁液中除去分散相中揮發(fā)性溶劑以制備微囊方法。干燥工藝包含兩個(gè)過(guò)程：溶劑萃取過(guò)程（兩液相之間）和溶劑蒸發(fā)過(guò)程（液相和氣相之間）。先制備囊材溶液，乳化后囊材存在于分散相中，與連續(xù)相不混溶，但要有一定溶解度不然萃取無(wú)法實(shí)現(xiàn)。制成乳劑或復(fù)乳，乳滴中有機(jī)溶劑經(jīng)常壓（或減壓）加熱或透析除去，而得到自由流動(dòng)干燥粉末狀微囊。隨揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)，它在連續(xù)相中濃度不停降低，萃取過(guò)程繼續(xù)進(jìn)行，乳滴中揮發(fā)性溶劑不停進(jìn)入連續(xù)相，共深入蒸發(fā)直至成為聚合物析出或稱(chēng)為固態(tài)。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第60頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊制備（二）物理機(jī)械法該法是將固體或液體藥品在氣相中進(jìn)行微囊化方法。1.噴霧干燥法：將囊心物分散在囊材溶液中，噴入惰性熱氣流中，使溶劑快速揮發(fā)，液滴收縮成球，進(jìn)而干燥即得（5~600μm）。如囊心物溶于囊材溶液中得微球，如不溶得微囊。

制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第61頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊制備（二）物理機(jī)械法2.噴霧凝結(jié)法：將囊心物分散在熔融囊材中，噴于惰性冷氣流中，凝固而成囊方法。常見(jiàn)囊材有蠟類(lèi)、脂肪酸、脂肪醇等，常溫為固體，高溫熔融3.流化床包衣法（空氣懸浮法）：用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮，將囊材溶液噴于囊心物表面，在熱氣流中將溶劑揮干，在囊心物表面便形成囊材薄膜而成微囊。4.多孔離心法：利用離心力使囊心物高速穿過(guò)囊材液態(tài)膜，再進(jìn)行固化即得。5.超臨界流體法：超臨界流體是處于液態(tài)和氣態(tài)之間一個(gè)狀態(tài)，溶解能力強(qiáng)。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第62頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊制備（三）化學(xué)法本法是利用溶液中單體或高分子經(jīng)過(guò)聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)生成囊膜而制成微囊方法。在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）界面上發(fā)生。1.界面縮聚法水相：1，6-己二胺和堿有機(jī)相：對(duì)苯二甲酰氯環(huán)己烷、氯仿溶液

單個(gè)囊心物球狀

膜殼型微囊界面縮合聚酰胺制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第63頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)三、微囊制備（三）化學(xué)法2.輻射交聯(lián)法

PVA（或明膠）為囊材在乳化狀態(tài)下，經(jīng)γ-射線照射后發(fā)生交聯(lián)，形成球狀鑲嵌型微囊。將此微囊浸入藥品水溶液中使其吸收，待水分干燥后得含藥微囊。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第64頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

四、微球制備舉例1.明膠微球：乳化交聯(lián)法制備。將藥品和囊材水溶液混合作為水相，用含乳化劑油為油相，形成穩(wěn)定O/W或W/O型乳狀液，加交聯(lián)劑，可得粉末狀微球?；蛳戎瞥煽瞻孜⑶?，再選擇既能溶解藥品又能浸入空白微球適當(dāng)溶劑系統(tǒng)，用藥品溶液浸泡空白微球后干燥即得。2.白蛋白微球：用液中干燥法或噴霧干燥法。加熱交聯(lián)。加熱變性后白蛋白溶解度降低，可得緩釋微球。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第65頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

四、微球制備3.淀粉微球：淀粉水解再經(jīng)乳化聚合制得。用甲苯、氯仿、液體石蠟為油相，司盤(pán)為乳化劑，將20%堿性淀粉分散在油相中，形成W/O型，升溫，加交聯(lián)劑環(huán)氧丙烷，去除油相，分別用乙醇、丙酮洗滌數(shù)次干燥即得。4.聚酯類(lèi)微球：用液中干燥法。藥品和聚酯類(lèi)材料組成揮發(fā)性有機(jī)相，加至含乳化劑水相中，形成O/W，加水萃取加熱除有機(jī)相即得。5.磁性微球：用共沉淀反應(yīng)制備磁流體。再制備含藥磁性微球。明膠與磁流體混勻，加含司盤(pán)-85液體石蠟乳化、交聯(lián)、洗滌、真空干燥、滅菌即得制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第66頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

五、影響粒徑原因1.囊心物大?。?/p>

微囊（μm）囊心物（μm）

101~2506以下

10010以下2.囊材用量：藥品粒子越小其表面積越大，囊材用量越多。3.制備方法：制法不一樣粒徑不一樣，P408表16-5。4.制備溫度：溫度不一樣，產(chǎn)量、囊徑大小、粒度分布均不一樣制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第67頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

五、影響粒徑原因5.制備時(shí)攪拌速度：速度快粒徑小，慢則大。攪拌速度又取決于工藝要求。相分離法明膠為囊材，攪拌速度不能過(guò)快，不然有大量泡沫。界面縮聚法攪拌速度要快，速度慢，粒子大。6.附加劑濃度：界面縮聚法加表面活性劑，濃度增加，微囊粒子減小。7.囊材相黏度：隨囊材相黏度增大粒徑也增大制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第68頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

六、微囊與微球中藥品釋放及體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)

（一）藥品釋放速率與機(jī)理

(dc/dt)總=3Dm/Vrd（Nb/a+ε/h）(Cs-C)D：藥品分子擴(kuò)散系數(shù)m：微囊質(zhì)量

V：介質(zhì)體積r：微囊平均半徑

d：微囊密度N：攪拌速度

ab：常數(shù)h：囊壁厚度

ε：與囊壁多孔性相關(guān)特征參數(shù)

Cs：藥品溶解度C：藥品在介質(zhì)中濃度當(dāng)Cs》C時(shí)：(dc/dt)總=3Dm/VrdCs（Nb/a+ε/h）制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第69頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

六、微囊與微球中藥品釋放及體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)（一）藥品釋放速率與機(jī)理1.擴(kuò)散:藥品透過(guò)囊壁向外擴(kuò)散是物理過(guò)程。①早期快速釋放（突釋效應(yīng)）溶解在囊壁中藥品②慢速釋放，來(lái)自囊心藥品溶解并透過(guò)囊壁；③穩(wěn)態(tài)釋放，來(lái)自囊心藥品飽和溶液；④最終遲緩釋放，來(lái)自藥品殘留個(gè)別。2.囊壁溶解：取決于囊材性質(zhì)、體液體積、組成、pH及溫度等。3.囊壁消化與降解：酶作用。降解之前藥品已開(kāi)始釋放。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第70頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

六、微囊與微球中藥品釋放及體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)（二）影響藥品釋放速率原因1.粒徑：粒徑小表面積大，釋藥快。2.囊壁厚度:h,dc/dt囊心物與囊壁重量比愈小，dc/dt3.囊材物理化學(xué)性質(zhì)：ε,dc/dt明膠＞EC＞苯乙烯-馬來(lái)酐共聚物＞聚酰胺囊材中加入附加劑改變性質(zhì)，如加疏水性物質(zhì)釋藥率降低。4.藥品性質(zhì)：CS大dc/dt快制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第71頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

六、微囊與微球中藥品釋放及體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)（二）影響藥品釋放速度原因5.工藝條件與劑型：如干燥條件、乳化條件、劑型等。片劑壓片時(shí)囊壁可能破裂。6.介質(zhì)pH影響7.介質(zhì)離子強(qiáng)度影響：離子強(qiáng)度不一樣釋藥速度不一樣。（三）微囊與微球體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)

口服與胃排空速率（食物等）相關(guān)。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第72頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)

七、微囊與微球質(zhì)量評(píng)價(jià)1.形態(tài)、粒徑及其分布2.載藥量與包封率3.藥品釋放速率4.有機(jī)溶劑殘留量5.制成制劑后符合制劑要求

制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第73頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第五節(jié)納米粒（10-100nm）與亞微粒（100-1000nm）制備技術(shù)在肝、脾、骨髓具靶向性（自學(xué)）制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第74頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第六節(jié)脂質(zhì)體與泡囊制備技術(shù)一、概述脂質(zhì)體（liposomes或稱(chēng)類(lèi)脂小球、液晶微囊）是將藥品包封于類(lèi)脂質(zhì)（磷脂與膽固醇組成）雙分子層形成薄膜中間所得超微型球狀載體。單室脂質(zhì)體：由一層類(lèi)脂質(zhì)雙分子層組成小單室:0.02~0.08μm，大單室：0.1~1μm多室脂質(zhì)體：多層類(lèi)脂質(zhì)雙分子層組成，1~5μm制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第75頁(yè)兩性霉素B膠體分散體(Amphocil?美國(guó)SEQUUS制藥企業(yè))以“安浮特克”

商品名，于年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

安浮特克針(脂質(zhì)體兩性霉素B)／50mg.瓶.美國(guó).1195.00元/支制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第76頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第六節(jié)脂質(zhì)體制備技術(shù)二、脂質(zhì)體

（一）脂質(zhì)體組成與結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體由類(lèi)脂質(zhì)（如磷脂、膽固醇等）雙分子層所組成。

磷酸基團(tuán)磷脂氨堿基（季銨鹽）親水兩個(gè)較長(zhǎng)烴鏈親油膽固醇兩親性物質(zhì)，親油性較親水性強(qiáng)

磷脂分子極性端呈彎曲弧型，形似“手杖”，與膽固醇分子極性基團(tuán)相結(jié)合，使親水基團(tuán)上接有兩個(gè)親油基團(tuán)。類(lèi)脂質(zhì)制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第77頁(yè)制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第78頁(yè)制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第79頁(yè)卵磷脂膽固醇親油基團(tuán)親水基團(tuán)親油基團(tuán)親水基團(tuán)制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第80頁(yè)制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第81頁(yè)制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第82頁(yè)制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第83頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第六節(jié)脂質(zhì)體制備技術(shù)二、脂質(zhì)體

（二）脂質(zhì)體理化性質(zhì)1.相變溫度：溫度升高可使脂質(zhì)體雙分子層中酰基側(cè)鍵從有序排列變?yōu)闊o(wú)序排列，由“膠晶態(tài)”變?yōu)椤耙壕B(tài)”，膜橫切面增加，膜厚度降低，流動(dòng)性增加，通透性增加。轉(zhuǎn)變時(shí)溫度稱(chēng)相變溫度。２．電性：含磷脂酸和磷脂酰絲氨酸等酸性脂質(zhì)體帶負(fù)電荷，含堿基（胺基）如十八胺脂質(zhì)體帶正電。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第84頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第六節(jié)脂質(zhì)體制備技術(shù)二、脂質(zhì)體（三）脂質(zhì)體特點(diǎn)1.細(xì)胞親和性和靶向性：脂質(zhì)體雙層結(jié)構(gòu)與人體生物膜相同具組織相容性和細(xì)胞親和性?？杀煌淌杉?xì)胞作為外來(lái)異物而吞噬。靜注給藥選擇性集中于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)。淋巴系統(tǒng)包含胸腺、淋巴結(jié)、脾等。淋巴組織含大量吞噬細(xì)胞，脾主要由淋巴組織組成。肝中濃度高，肝中枯否細(xì)胞具吞噬能力。70%~89%集中于肝脾。2.緩釋性：將藥品包載于脂質(zhì)體中可降低腎排泄和代謝，延長(zhǎng)血中滯留時(shí)間。制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第85頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第六節(jié)脂質(zhì)體制備技術(shù)二、脂質(zhì)體

（三）脂質(zhì)體特點(diǎn)3.降低藥品毒性：因藥品主要分布在肝、脾和骨髓等單核-吞噬細(xì)胞較豐富器官中。而在心、腎中顯著降低，因?yàn)檫@種定向性和靶向性在其它組織分布少，所以毒性降低。4.提升藥品穩(wěn)定性：包封于脂質(zhì)體內(nèi)免受胃酸、消化酶破壞。

制劑新技術(shù)專(zhuān)題知識(shí)講座第86頁(yè)第十六章制劑新技術(shù)第六節(jié)脂質(zhì)體制備技術(shù)二、脂質(zhì)體（四）制備脂質(zhì)體材料與制備方法1.載體材料磷脂類(lèi)：包含卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂等。膽固醇：含有調(diào)整膜