抗原提呈細胞及固有免疫應(yīng)答

抗原提呈細胞、抗原加工提呈

&固有免疫應(yīng)答代劍平汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院微免教研室1目前一頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點第一部分抗原提呈細胞

Antigen-presentingcells,APCs2目前二頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點抗原提呈細胞（APC）是T細胞活化所必須的。3目前三頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點定義抗原提呈細胞（APC）：是能夠捕獲抗原、加工處理抗原、將抗原肽提呈給T細胞識別，并提供T細胞活化信號（第一信號和第二信號）的細胞群體。吞噬外源性抗原提呈APCs的2大功能:1.加工處理抗原，并將抗原肽-MHC（pMHC）分子復(fù)合物提呈給T細胞；2.為T細胞活化提供共刺激信號（costimulators），即T細胞活化第二信號。4目前四頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點專職的抗原提呈細胞（ProfessionalAPCs）

組成型表達MHCII類分子，共刺激分子和粘附分子非專職的抗原提呈細胞（Non-professionalAPCs）

被誘導(dǎo)表達MHCII類分子或共刺激分子抗原提呈細胞（APCs）的類型靶細胞Targetcells

(eg:病毒感染的細胞/腫瘤細胞)特殊的非專職性APC表達MHCI類分子,提呈給CD8+T細胞5目前五頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點專職的APCs樹突狀細胞Dendriticcells（DC）巨噬細胞Macrophages（MΦ）B淋巴細胞(Bcells)6目前六頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點1樹突狀細胞Dendriticcells(DCs)來源于希臘文“Dendron”–tree,tree-likestructure7目前七頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點DCs是最有效的APC：可以活化初始（naive）T細胞（Th0）。

MΦ和B

只刺激已經(jīng)活化的或記憶性T細胞.免疫應(yīng)答的“始動者”8目前八頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點9目前九頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點2)DC發(fā)育DCs都是骨髓來源的

髓樣DC：常指的DC,表達TLR2/4/5,分泌IL-2/12,誘導(dǎo)Th0-Th1，細胞免疫.

淋巴樣DC（漿細胞樣DC）表達TLR7/8/9,病毒刺激下，釋放IFNα/β,抗病毒；

IL-3/CD40L聯(lián)合刺激下，分泌IL-4/5，誘導(dǎo)Th0-Th2，體液免疫.10目前十頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點11目前十一頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點12目前十二頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點DCs的4個階段13目前十三頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點根據(jù)組織分布的分類:淋巴結(jié)/濾泡/生發(fā)中心淋巴結(jié)/副皮質(zhì)區(qū)/胸腺依賴區(qū)淋巴結(jié)/淺皮質(zhì)區(qū)/非胸腺依賴區(qū)淋巴結(jié)胸腺14目前十四頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點3)DC細胞的功能免疫激活:并指狀DC活化T細胞:高表達pMHCI/II,CD8+/CD4+T,1st信號;高表達CD80/86,CD40,2nd信號,Tna?ve細胞濾泡樣DC活化B細胞：高表達FcR和CR,滯留/濃縮Ag-Ab/C數(shù)年,體液免疫,免疫記憶免疫耐受: 陰性選擇：單陽性T細胞與胸腺DC上的自身抗原肽-MHCI/II作用，刪除高親和力T細胞，獲得中樞免疫耐受。非成熟DC誘導(dǎo)T細胞無能：Langerhanscells表達MHCI/II，不/幻燈片14低表達共刺激分子,只有1st信號無2nd信號.免疫調(diào)節(jié):分泌細胞因子和趨化因子，如IL-1215目前十五頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點16目前十六頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點2濾泡樣DC(FDC)活化B細胞FDC高水平表達Fc受體和補體受體(CR3)，通過抗原抗體復(fù)合物或抗原補體復(fù)合物攝取抗原，并固定在細胞的表面，并不內(nèi)吞，從而在淋巴濾泡中持續(xù)活化B細胞,參與體液免疫和維持免疫記憶。皮質(zhì),淋巴小結(jié),濾泡Fc結(jié)合位點17目前十七頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點3陰性選擇:（T細胞在胸腺中的發(fā)育）

發(fā)生地點：

胸腺皮髓交界處機制：DC表面MHC分子高水平提呈自身抗原，能與之高親和力結(jié)合的自身反應(yīng)性T細胞被誘導(dǎo)凋亡。意義：自身耐受18目前十八頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點4非成熟DC誘導(dǎo)T細胞失能ImmatureDCsorrestingBcellsImmatureDCsorrestingBcellsB細胞也是抗原提呈細胞,靜息狀態(tài)的B細胞亦可誘導(dǎo)T細胞失能.非成熟DC，如LC，表達MHCI/II，不/低表達共刺激分子,只有1st信號，無2nd信號.19目前十九頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點5免疫調(diào)節(jié)：APC，DC和MΦA(chǔ)PC，DC和MΦA(chǔ)PC，DC和MΦ20目前二十頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點2巨噬細胞Macrophages(Mf)

血液中-單核細胞（M0）組織中-巨噬細胞（MΦ）單核吞噬細胞系統(tǒng)Mononuclearphagocytesystem,MPS不同組織中不同的名稱:單核細胞Monocyte(血液blood)枯否細胞Kupffercells(肝臟liver)小膠質(zhì)細胞Microglia(腦brain)肺泡巨噬細胞Alveolarmacrophages(肺lung)系膜細胞Mesangialcell(腎臟kidney)破骨細胞Osteoclast(骨bone)21目前二十一頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點Maturationofmononuclearphagocytes單核細胞的分化成熟成單核細胞原單核細胞

單核細胞22目前二十二頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點巨噬細胞比單核細胞大5-10倍，細胞中含有更多的細胞器，如溶酶體.表面標(biāo)志……見后23目前二十三頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點3.BcellsB細胞可通過BCR與抗原結(jié)合,然后吞入胞內(nèi),加工成抗原肽.B細胞可組成性表達MHCII類分子，活化后才可以表達B7等共刺激分子。CD80/86CD80/86CD28/CTLA-4雙向性CD80/86CD28/CTLA-4雙向性CD80/86CD28/CTLA-4雙向性+CD81,共受體CD80/86CD28/CTLA-4雙向性+CD81,共受體絲裂原受體參看ppt1124目前二十四頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點25目前二十五頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點第二部分抗原的處理與提呈

ANTIGENPROCESSINGANDPRESENTATION26目前二十六頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點外源性與內(nèi)源性抗原外源性抗原(Exogenousantigens)抗原來自細胞外(e.g.,細菌蛋白)內(nèi)源性抗原(Endogenousantigens)抗原在細胞內(nèi)合成(e.g.,細胞內(nèi)寄生的細菌或病毒的蛋白、腫瘤蛋白、異常的細胞蛋白等).27目前二十七頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點抗原處理和提呈的2條通路①抗原產(chǎn)生②抗原處理③MHC合成④抗原肽-MHC結(jié)合⑤抗原提呈AntigenpresentationMHCI途徑AntigenpresentationMHCII途徑蛋白酶體恒定鏈溶酶體外源性抗原內(nèi)源性抗原28目前二十八頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點MHCI類分子途徑提呈內(nèi)源性抗原

ProcessingandpresentationofendogenousantigenbyClassIMHCpathway29目前二十九頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點1內(nèi)源性抗原在胞漿中產(chǎn)生①抗原產(chǎn)生30目前三十頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點蛋白酶體2內(nèi)源性抗原在蛋白酶體中被降解成抗原肽功能-將胞漿內(nèi)抗原降解成小分子抗原肽(8-13氨基酸).②抗原處理及轉(zhuǎn)運31目前三十一頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運體（TAP）:結(jié)構(gòu)-TAP-1和TAP-2組成的異源二聚體,ATP.功能-將抗原肽(8-12個氨基酸)轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)3抗原肽經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)32目前三十二頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點MHCI類分子合成MHCI類分子鏈和2-微球蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)合成。③MHCI分子合成33目前三十三頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點4內(nèi)源性抗原肽與MHCI類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)結(jié)合④抗原肽-MHC結(jié)合34目前三十四頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點⑤抗原提呈5抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物表達在細胞膜表面，由CD8+T細胞識別35目前三十五頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點MHC

II類分子通路提呈外源性抗原

ProcessingandpresentationofexogenousantigenbyClassIIMHCpathway36目前三十六頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點①抗原攝取Antigenuptake1攝取外源性抗原37目前三十七頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點內(nèi)體（吞噬）溶酶體phagolysosome:含有蛋白酶.功能-將蛋白質(zhì)抗原降解成抗原肽(10-30氨基酸)2抗原被降解成抗原肽②抗原處理Antigenprocessing38目前三十八頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點3MHCII類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，并轉(zhuǎn)運至高爾基體，高爾基體與內(nèi)體溶酶體融合成為MIICIi鏈:Ia相關(guān)恒定鏈功能:促進MHCIIaβ鏈折疊和二聚體的形成阻止MHCII類分子與其它內(nèi)源性抗原肽在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合促進新合成的MHCII類分子轉(zhuǎn)運高爾基體以及MIICsMHCII類分子腔室(MIIC)：③MHCII分子合成39目前三十九頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點4抗原肽和MHCII類分子結(jié)合④抗原肽-MHC分子結(jié)合HLA-DM:促進CLIP解離和外源性抗原肽進入抗原槽中.40目前四十頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點5抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物表達在細胞表面，供CD4+Th細胞識別。⑤抗原提呈(Antigenpresentation)41目前四十一頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點2條抗原提呈途徑比較 內(nèi)源性抗原外源性抗原蛋白酶體溶酶體（酶）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

MIICCD8+Tcell(Tc)CD4+Tcells(Th)所有有核細胞專職的APCMHCII類分子腔室42目前四十二頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點非經(jīng)典的抗原提呈途徑外源性抗原,被MHCI類分子提呈給CD8+T細胞.2.脂類抗原由CD1分子提呈CD1：類似的MHCI類分子1.

MHC分子對抗原的交叉提呈43目前四十三頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點第三部分:固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答44目前四十四頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點固有免疫（innateimmunity）:也稱非特異性免疫（non-specificimmunity）,是生物在長期種系進化過程中形成的一系列防御機制。該系統(tǒng)與生俱來，發(fā)生非特異性抗感染效應(yīng)，并清除體內(nèi)損傷、衰老或畸變的細胞，及參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。固有免疫系統(tǒng)（innateimmunesystem）屏障組織固有免疫細胞固有免疫分子組成。45目前四十五頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點第一節(jié)組織屏障及其作用

（一）皮膚粘膜及附屬成分的屏障作用

物理屏障:致密上皮組織，纖毛，粘液?；瘜W(xué)屏障：皮膚、粘膜及腺體分泌溶菌酶、殺菌肽。微生物屏障：皮膚和粘膜表面的正常菌群。（二）體內(nèi)屏障

血-腦屏障：由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細胞形成。阻擋微生物和大分子物質(zhì)進入腦。嬰幼兒

血-胎屏障：由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞組成。防止母體病原生物進入胎兒。妊娠早期（>3月）46目前四十六頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點第二節(jié)固有免疫細胞

吞噬細胞（中性/單核）：樹突狀細胞：NK細胞：NKT細胞：γδT細胞：B1細胞：肥大細胞、嗜酸/嗜堿性粒細胞47目前四十七頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點一吞噬細胞（一）中性粒細胞----小吞噬細胞初級顆粒（溶酶體顆粒）：髓過氧化物酶、酸性磷酸酶、溶菌酶次級顆粒：堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素等。具有強趨化作用和吞噬功能；表面有IgGFc受體和補體C3b受體，調(diào)理作用。IL-1/TNFa,IL-8/-17，呼吸爆發(fā),侵潤，中性粒細胞池“trap”（二）單核巨噬細胞----大吞噬細胞包括單核細胞和巨噬細胞；溶酶體顆粒：單核/巨噬細胞可做變形運動，對玻璃和塑料表面有很強粘附能力。48目前四十八頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點（1）模式識別受體（pattern-recognitionreceptors,PRR）：指Mo/Mφ、DC等，胞膜或胞內(nèi)膜上識別病原體某些共有特定分子的受體。1）甘露糖受體（mannosereceptors,MR）：甘露糖和巖藻糖。2）清道夫受體（scavengerreceptors,SR）：乙?；兔芏戎鞍住⒅嗵?、磷壁酸、磷脂酰絲氨酸（凋亡細胞）3）Toll樣受體（Tolllikereceptors,TLR）：人TLR1-11,TLR1、2、4、5、6位于胞膜,TLR3、7、8、9位于胞內(nèi)膜。（*）病原相關(guān)模式分子（pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMP）:即PRR識別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、高度保守的特定分子。如G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸，細菌和真菌的甘露糖等。

外源性危險因子：

內(nèi)源性危險因子（損傷相關(guān)模式分子，damageassociatedmolecularpatterns,DAMP）：體內(nèi)損傷后產(chǎn)生的物質(zhì)。

中醫(yī)溫病學(xué)：外感發(fā)熱、內(nèi)傷發(fā)熱（清代）1.巨噬細胞表面受體及其識別的配體

49目前四十九頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點（2）調(diào)理性受體：1)IgGFc受體(FcγR):IgG抗體Fab段與病原結(jié)合，F(xiàn)c段與巨噬細胞表面IgGFc受體結(jié)合，促進吞噬。2)補體受體(C3bR/C4bR):C3b、C4b與病原結(jié)合，再與巨噬細胞表面C3bR/C4bR結(jié)合，促進吞噬。（3）細胞因子受體：單核細胞趨化蛋白-1受體（MCP-1R）：巨噬細胞炎癥蛋白-1α/β受體（MIP-1α/βR）：

IFN-γ受體、M-CSF受體、GM-CSF受體50目前五十頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點2.巨噬細胞的主要生物學(xué)功能

（1）清除殺傷病原體：1）氧依賴性途徑：ROI與RNI作用系統(tǒng)。反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物（ROI）：呼吸爆發(fā)，氧自由基(O2-，OH-，H2O2，1O2)反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物（RNI）：iNOS,NO2）氧非依賴性途徑：酸性環(huán)境、溶菌酶和防御素。3）消化和清除：吞噬溶酶體，胞吐，遞呈。（2）參與和促進炎癥反應(yīng)：MIP-1,MCP-1,IL-8/1/6…（3）殺傷靶細胞：ADCC,腫瘤/病毒感染細胞（4）加工、提呈抗原：巨噬細胞屬專職APC。（5）免疫調(diào)節(jié)：活化巨噬細胞分泌多種細胞因子。51目前五十一頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點二、樹突狀細胞(DC)：略52目前五十二頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點三、自然殺傷細胞(naturekillercell,NK)是一類無需抗原剌激，不受MHC限制，可非特異直接殺傷靶細胞（腫瘤細胞、病毒感染細胞等）的淋巴細胞。表面標(biāo)志：TCR-，mIg-，CD56+，CD16+

53目前五十三頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點（一）NK細胞殺傷作用的機制

1.穿孔素/顆粒酶途徑：穿孔素：似補體攻膜復(fù)合物；顆粒酶：絲氨酸蛋白酶，激活凋亡。2.Fas/FasL途徑：NK表達FasL，靶細胞Fas，3.TNF-α/TNFR-Ⅰ途徑：54目前五十四頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點腫瘤細胞腫瘤特異性抗原Fc結(jié)合位點55目前五十五頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點1.識別HLAⅠ類分子的NK細胞受體抑制性受體：MHCⅠ類分子、KIR2DL和3DL

活化性受體：多糖類抗原、KIR2DS和3DS正常生理條件下，抑制性受體占優(yōu)勢病理情況下，MHCⅠ類分子表達下降或缺失抑制作用（二）NK細胞活性的調(diào)節(jié)56目前五十六頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點識別HLAⅠ類分子的NK細胞受體按結(jié)構(gòu)分兩類：（1）殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）抑制性受體：KIR2DL和3DL，含酪氨酸抑制模體（基序）（ITIM）活化性受體：KIR2DS和3DS，結(jié)合DAP12，含酪氨酸活化模體（ITAM）胞內(nèi)肽短57目前五十七頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點（2）殺傷細胞凝集素樣受體（killerlectin-likereceptor，KLR）抑制性受體：CD94-NKG2A，含ITIM活化性受體：CD94-NKG2C，結(jié)合DAP-12，含酪氨酸活化模體（ITAM）58目前五十八頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點2.識別非HLAⅠ類分子的活化性受體（1）NKG2D：結(jié)合DAP10（含ITAM），識別腫瘤細胞表面的MHCI類鏈相關(guān)分子（MICA/B）（2）自然細胞毒性受體（NCR）：是NK特有標(biāo)志和主要活化性受體。NKp46和NKp30結(jié)合CD3ζ-ζ（含ITAM）；NKp44（活化標(biāo)志）結(jié)合DAP12（含ITAM）；59目前五十九頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點四、NKT細胞主要分布：骨髓、肝、胸腺表面標(biāo)志：CD56+（小鼠NK1.1），TCR-CD3復(fù)合體CD4-CD8-，少數(shù)CD4+NKT細胞的特點：1TCR表達低，缺乏多樣性2識別CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原3不受MHC限制功效：1分泌穿孔素，或通過Fas/FasL途徑，殺傷靶細胞2分泌IL-4，Th0—Th23分泌IFN-γ和IL-12，Th0—Th14分泌MCP-1α，MIP-1β60目前六十頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點五、γδT細胞

TCR由γ鏈和δ鏈組成，缺乏多樣性，并與CD3組成復(fù)合物。多為CD4-CD8-，少數(shù)CD8+

分布：胃/呼吸道/沁尿生殖道的粘膜和皮下組織，占外周血CD3+T細胞0.5~1%，

識別抗原：HSP，CD1分子提呈的脂類抗原，某些病毒蛋白及細菌裂解產(chǎn)物中的磷酸化抗原。

作用：發(fā)揮早期非特異性免疫，具抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。

61目前六十一頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點六、B-1細胞1.分布與特點表面標(biāo)志為CD5+，mIgM+，具自我更新能力的B細胞亞群，參與早期抗感染和維持自穩(wěn)的作用。分布：胸腔、腹腔和腸壁的固有層識別的抗原：某些細菌共有的多糖抗原和變性的自身抗原。2.B1細胞免疫應(yīng)答特點：1）無再次應(yīng)答，抗體親和力低，無類別轉(zhuǎn)換；2）無免疫記憶。62目前六十二頁\總數(shù)六十八頁\編于十三點七、其他固有免疫細胞肥大細胞：分布：皮膚、呼吸道、胃腸道粘膜，血管壁

表面受體：PRR，過敏毒素C3a/C5a受體，IgEFc受體脫顆粒，炎癥介質(zhì)/促炎細胞因子抗感染/抗腫瘤，Ⅰ型超敏反應(yīng)嗜堿性粒細胞：高親和力IgEFc受體，介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)。嗜酸性粒細胞：趨化作用、吞噬殺菌作用