中藥新藥報批專題講座

中藥新藥報批專題講座中藥新藥報批專題講座第1頁內(nèi)容:

一、劑型、輔料、工藝選擇及其對制劑療效影響二、新藥藥學研究中個別內(nèi)容三、新藥報批現(xiàn)場考評與內(nèi)容與要求四、中藥注射劑指紋圖譜研究

中藥新藥報批專題講座第2頁

一、劑型、輔料、工藝選擇及其對制劑療效影響中藥新藥報批專題講座第3頁

1、劑型對臨床療效影響劑型不一樣，給藥路徑不一樣，療效不一樣

直接相關原因是血藥濃度與生物效應，包含以下方面：起效時間作用強度作用部位連續(xù)時間副作用

藥品攝入體內(nèi)顯效速度：靜脈注射＞皮下和肌內(nèi)注射＞口服液體制劑＞口服固體制劑

中藥新藥報批專題講座第4頁a.口服給藥路徑——

口服液體制劑（合劑、混懸劑等）口服固體制劑（片劑、丸劑、膠囊劑等）、口服給藥簡單、安全、方便用

但口服給藥起效慢，吸收不規(guī)則原因：胃腸道內(nèi)存在食物，食物量與類型可影響藥品溶解與吸收胃液酸性環(huán)境與胃腸道酶對一些藥品破壞

中藥新藥報批專題講座第5頁口服制劑化學成份在體內(nèi)經(jīng)過消化、吸收，進入人體循環(huán)之前，可能出現(xiàn)主要情況：

①在消化道中分解

②化學成份結構經(jīng)腸內(nèi)細菌修飾或生物轉化

③化學成份或轉化產(chǎn)物刺激腸系膜產(chǎn)生生物效應（如免疫應答、生物電級聯(lián)效應、影響腸系膜結構及其理化性質）

④調(diào)整腸內(nèi)微生態(tài)平衡

⑤或不被吸收，被排出體外即可能有效可能無效或產(chǎn)生毒性反應。中藥新藥報批專題講座第6頁口服給藥后在作用部位到達有效濃度以前必須要經(jīng)過并克服若干屏障——生物膜可把生物膜看成中間嵌有蛋白質脂質雙分子層例：胃腸道上皮細胞，肺、血管和腦生物膜等機體生物膜主要分三類：多層細胞組成——例：皮膚單層細胞組成——例：腸道上皮細胞厚度小于一個細胞——例：單細胞膜

中藥新藥報批專題講座第7頁藥品在抵達作用部位前需要經(jīng)過一個以上生物膜例：口服→胃腸道生物膜（胃、小腸、大腸）

→進入循環(huán)系統(tǒng)

→運輸?shù)骄哂H和力器官或組織

→進入組織各個細胞藥品穿過生物膜普通有兩種路徑：

被動擴散特殊轉運中藥新藥報批專題講座第8頁被動擴散：多數(shù)藥品在胃腸道吸收屬于被動擴散其吸收速度取決于藥品濃度：劑量加倍吸收也加倍滲透常數(shù)大小：

取決于藥品擴散系數(shù)、吸收部位生物膜厚度、面積、生物膜對特定藥品滲透能力。

中藥新藥報批專題講座第9頁口服液體制劑可分為溶液劑、混懸劑、乳劑溶液劑藥品以分子或離子形式分散，普通吸收較快且完全混懸劑中藥品顆粒必須溶解才能吸收，其生物利用度受影響原因：藥品粒度大小晶型附加劑分散介質種類黏度組分間相互作用其吸收較口服溶液劑慢口服乳劑含有較高生物利用度

原因：分散度好有效面積大，有利于藥品釋放和吸收

中藥新藥報批專題講座第10頁口服固休制劑攝入體內(nèi)后首先要經(jīng)過崩解（或溶散）

→藥品從細小顆料中釋放

→溶于胃或腸液中

→

經(jīng)過生物膜吸收

→

進入人血液循環(huán)而發(fā)揮療效中藥新藥報批專題講座第11頁藥品制劑處方和給藥路徑不一樣造成藥品吸收差異口服給藥另一影響原因是一旦藥品經(jīng)過胃腸道進入門靜脈，藥品有可能直接進入肝臟而有首過效應。首過效應——即藥品一個別甚至全部被肝臟代謝。該藥品以對機體生物利用度降低

中藥新藥報批專題講座第12頁注意：因為存在首過效應可能性，給藥劑量設定還必需考慮藥品在肝臟代謝物是否有藥理學活性代謝物無藥理活性：相對于無首過效應給藥路徑而言，口服路徑需要給予較大劑量以取得期望治療效果代謝物有藥理活性：嚴格設計口服劑量以到達理想治療效果中藥新藥報批專題講座第13頁實例：芍藥中已知有效成份：芍藥苷經(jīng)過活性試驗表明芍藥苷代謝產(chǎn)物芍藥苷代謝素（paeonimetabolin）-I含有良好抗癲癇活性

試驗證實：芍藥苷代謝素轉化率與芍藥苷含量呈正相關，故經(jīng)過控制芍藥苷含量能夠控制含芍藥中藥成方制劑質量中藥新藥報批專題講座第14頁給藥→開始吸收→分布至全身→消除例：口服→胃腸道→被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)↓

分布到其它體液、組織和器官↓返回循環(huán)系統(tǒng)

↓↓經(jīng)肝臟被代謝經(jīng)腎臟以原型以代謝物形式藥品排泄

排泄

中藥新藥報批專題講座第15頁口服給藥以后，藥品吸收能夠發(fā)生在從口腔至直腸各個部位，通常藥品沿消化道吸收位置越高，起效越快理由:藥品在口腔吸收是指在藥品極少吞咽或不吞咽時，在口腔中溶解而被吸收，其吸收能力表現(xiàn)在藥品本身在吸收表面含有很高濃度(吞咽后被胃腸道分泌液和內(nèi)容物稀釋，且吞咽后藥品還可能在胃腸道中與一些成份或食物或其它藥品發(fā)生相互作用,結構改變而難以吸收,)中藥新藥報批專題講座第16頁食物與藥品混合后通常會延緩藥品吸收,所以大多數(shù)藥品在小腸吸收比在胃吸收更有效。胃腸道pH值沿胃腸道向下逐步增加胃液pH=1小腸遠端pH=8

因為大多數(shù)藥品以被動方式經(jīng)過脂質屏障，所以pH值對多數(shù)藥品解離有顯著影響，即影響藥品脂溶性、膜穿透性和吸收

小腸部位含有藥品吸收適宜pH值小腸腔內(nèi)pH值約為6.5，弱酸性或弱堿性藥品都能在小腸表面很好被吸收，所以緩釋制劑能夠控制藥品在抵達小腸后釋放

中藥新藥報批專題講座第17頁※小腸部位有巨大表面積，從胃底部幽門到大腸與盲腸結合處約有20(ft)英尺即6.096m（1英尺=0.3048m）

※胃液pH值小于1，到小腸遠端pH值約為8

結論：普通規(guī)律，弱酸性藥品在胃中大個別以離子狀態(tài)存在，能夠很好吸收，弱堿性藥品在胃中高度解離而不易被吸收中藥新藥報批專題講座第18頁弱酸性藥品在胃中大個別以非離子狀態(tài)存在，能夠很好吸收，弱堿性藥品在胃中高度解離而在胃表面沒有顯著吸收，只能經(jīng)過人工方法堿化胃環(huán)境，（同時服用堿性或抗酸藥品）強酸強堿性藥品因高度解離，吸收很差中藥新藥報批專題講座第19頁b.注射給藥皮下、肌內(nèi)、靜脈三種給藥路徑

注射給藥優(yōu)點：起效快，可用于搶救血藥濃度水平更具可預測性適合用于在胃腸道中易被破壞藥品適合用于不宜口服藥品人群

注射給藥缺點：一旦注入體內(nèi)就無法消除必須是無菌、無熱源質制劑患者順應性差中藥新藥報批專題講座第20頁注射劑在體內(nèi)被吸收速度：水溶性注射劑＞混懸型注射劑＞油溶性注射劑靜脈注射藥品不需經(jīng)過吸收屏障，可產(chǎn)生最快速藥效，但靜脈注射劑不得干擾血液成份或循環(huán)系統(tǒng)，應該是水性溶液方可注入靜脈。中藥新藥報批專題講座第21頁c.局部給藥包含皮膚給藥、腔道給藥等皮膚給藥，能夠是局部治療用藥，也能夠是起全身作用，因為皮膚角質層屏障作用，影響藥品穿透與吸收，所以透皮劑作用十分主要

腔道給藥，用于局部治療或起全身作用。

藥品性質（親水性還是親脂性、油/水分配系數(shù)、藥品濃度）、腔道部位生理原因及應用部位等影響藥品從腔道吸收，與藥效直接相關

中藥新藥報批專題講座第22頁經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥劑型：軟膏劑、散劑、貼膏劑、膏藥劑、洗劑、搽劑、涂抹劑等如藥品處于溶液狀態(tài)，含有良好脂水分配系數(shù)且為非電解質，則藥品經(jīng)皮吸收較易。藥品吸收進入皮膚路徑有毛孔、汗腺、毛囊、皮脂腺和其它。毛細血管就在表皮細胞下，滲透入皮膚且能穿透毛細血管壁藥品則輕易進入循環(huán)系統(tǒng)中藥新藥報批專題講座第23頁

腔道給藥——直腸、陰道、尿道腔道給藥能夠是溶液劑、栓劑、軟膏劑等，經(jīng)腔道給藥可起局部或全身作用直腸與結腸能吸收許多可溶性藥品。對于在胃腸道易被破壞或滅活藥品、不宜口服給藥患者，可考慮經(jīng)直腸給藥。直腸給藥吸收時為劑量50%，所以說，藥品從直腸給藥吸收不規(guī)則且難以預測藥品用于陰道與尿道后，由這些部位黏膜吸收，可產(chǎn)生局部或全身作用。

中藥新藥報批專題講座第24頁眼、耳、鼻腔給藥應用于局部，通常不用于產(chǎn)生全身作用d.其它路徑

吸入給藥肺部為氣態(tài)藥品、液態(tài)藥品或固態(tài)藥品微滴提供了巨大吸收表面積，所用氣體主要是氧氣和進行外科手術麻醉藥品人體肺泡毛細血管富集區(qū)域有快要1000平方英尺，含有與靜脈注射給藥相同吸收速度藥效。藥品進入肺泡深度、溶解度決定了吸收程度。中藥新藥報批專題講座第25頁藥品在與肺泡內(nèi)表面接觸后，不溶性顆粒被黏液攝取，并由纖毛運動上移到支氣管。直徑0.5～1.0μm可溶性藥品顆粒能抵達微小肺泡囊中，并能快速有效產(chǎn)生全身作用直徑小于0.5μm藥品顆粒可能隨呼吸有不一樣程度損失，因而不能被完全吸收直徑1～10μg

藥品顆粒能有效深入到肺部終端毛細血管，其中一些能抵達肺泡管，常見于局部治療所以吸入給藥必須控制霧粒大小，并應確保其在肺泡滲透一致性和均勻療效中藥新藥報批專題講座第26頁小結：藥品進入機體后溶出，經(jīng)過擴散，經(jīng)各種屏障（如：胃黏膜、皮膚等屏障），抵達機體內(nèi)部。肌注藥品也必須經(jīng)過擴散，經(jīng)肌肉、結締組織等才能抵達作用部位藥品還須擴散，經(jīng)過各種屏障進行代謝和排泄藥品擴散經(jīng)過屏障抵達作用部位

經(jīng)過屏障代謝和排泄中藥新藥報批專題講座第27頁劑型是藥品使用必要方式,也是藥品向體內(nèi)轉運起點,藥效和劑型間關系:

E=f（A·S·C）

E表示藥效

f百分比常數(shù)

A藥品本身活性——對同種藥品是常數(shù)

S用藥者對藥品感受性——同一用藥者不變

C作用部位藥品濃度適宜劑型有利于加大C值，也就能充分發(fā)揮藥效。所以藥品本身效用是主要，劑型原因對藥效發(fā)揮也起著主動作用，有時甚至是決定作用中藥新藥報批專題講座第28頁劑型選擇基礎標準依據(jù)臨床應用需要選擇劑型

a.急癥用藥應是起效快藥品——注射劑、合劑、氣霧劑、舌下片、口崩片

b.需持久性藥效藥品——片劑、丸劑、膠囊劑、膏藥、緩釋制劑

c.按藥用部位不一樣局部用藥品——皮膚疾病用藥：軟膏劑、貼膏劑、搽劑、洗劑、涂抹劑腔道用藥：栓劑、膜劑、錠劑、中藥新藥報批專題講座第29頁2、輔料對制劑療效影響藥用輔料包含：賦形劑與添加劑，是指在制劑過程中加入黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑等添加劑。藥品與輔料配伍：藥品與輔料都有各自理化性質，藥品與輔料之間理化性質必須能相互配伍，方可制成易于使用，含有穩(wěn)定內(nèi)在質量、有效、實用、安全藥品中藥新藥報批專題講座第30頁

賦形劑影響固體制劑藥品崩解、溶出過程而影響療效

賦形劑與附加劑與藥品中某個成份形成絡合物等化學反應，產(chǎn)生吸附、改變藥品粒子表面性質，改變?nèi)艹鼋橘|pH值或黏度等，影響藥品吸收改變賦形劑與附加劑也可影響質量標準執(zhí)行中藥新藥報批專題講座第31頁3、制備工藝對療效影響制劑制備工藝包含：提取工藝（用什么方法提取，條件設定）純化工藝（純化方法是否合理，除去什么）濃縮與干燥工藝（條件？）成型工藝（液體制劑增溶、乳化、混懸、因體制劑包合技術）滅菌方法（熱壓滅菌、Co-60照射滅菌）中藥新藥報批專題講座第32頁

輔料與制劑工藝決定了藥品以下原因：

a.藥品物理性質藥品物理特征不一樣：顆粒大小、色、嗅、味、熔點和溶解度等，依據(jù)物理性質可分為：固體藥品、液體藥品和氣體藥品。

b.藥品顆粒大小藥品顆粒大小不一樣，將顯著影響藥品吸收

c.藥品溶解度藥品在水中必須有一定溶解度才能發(fā)揮療效中藥新藥報批專題講座第33頁

d.溶解度與溶液pH值

pH值是制劑過程需要控制主要原因之一，pH值直接影響溶解度和穩(wěn)定性。經(jīng)過調(diào)整pH值能夠改變電解質類溶液溶出與穩(wěn)定性，

但不通用，對有些藥品不是有效方法，如是弱酸弱堿藥品用此方法則可能超出生理接收pH值，或者引發(fā)處方成份穩(wěn)定性問題。

調(diào)整pH值對非電解質藥品溶解度也是幾乎無關

中藥新藥報批專題講座第34頁

e.制劑過程中增加藥品表面積能夠增加藥品溶出，進而增加藥品吸收。如不希望藥品快速吸收，則能夠改變藥品粒徑方法控制其溶出和吸收過程（制成緩釋制劑）

怎樣提升藥品溶出與被吸收？

＃固體制劑微粉化技術或液體制劑

＃改變給藥路徑

藥品能夠不一樣路徑給藥而發(fā)揮療效

制成不一樣劑型舌下、靜脈、頰黏膜給藥起效快，口服、皮膚給藥起效慢，作用連續(xù)時間長

中藥新藥報批專題講座第35頁f.溶出度固體藥品口服給藥，或混懸劑肌注給藥，藥品在吸收部位體液中溶出速率或所需時間是一個限速過程，

當溶出速率是一個限速過程時，任何影響溶出原因也將影響吸收。所以溶出速率影響藥理反應產(chǎn)生，強度和連續(xù)時間，以至影響該劑型藥品生物利用度藥品溶出速率可隨藥品顆粒大小降低而增加，也可由增加藥品擴散層中溶解度而增加中藥新藥報批專題講座第36頁g.pKa和解離常數(shù)藥品離子化程度對藥品處方與動力學參數(shù)含有主要影響。在許多情況下，解離和離子化程度極大取決于含藥介質pH值在處方中，介質經(jīng)常需要調(diào)整pH到一定值，使藥品到達一定水平離子化，以滿足溶解度與穩(wěn)定性要求藥品動力學方面，藥品離子化程度是影響藥品吸收、分布和消除主要原因中藥新藥報批專題講座第37頁h.pKa和解離常數(shù)pKa——酸性及弱酸弱堿性藥品在50%解離時溶液pH值Ka——在到達平衡后，弱電解質表觀電離常數(shù)：

〔H+〕.〔Ac-〕〔HAC〕

pH=pKa-lg=

Ka

〔HAC〕〔Ac-〕中藥新藥報批專題講座第38頁h.分配系數(shù)

需要研究內(nèi)容是：提取溶劑選擇、藥品穩(wěn)定性、附加劑使用情況和環(huán)境相關原因。方法：辛烷-水分配系統(tǒng)油/水分配系數(shù)

P：僅看成藥品分子含有在水中結合傾向時與藥品濃度相關

在辛烷中藥品濃度

p=

在水中藥品濃度

對可離子化藥品，油/水分配系數(shù)可表示為：

在辛烷中藥品濃度

p=[1-a]×在水中藥品濃度式中a為離子化程度

中藥新藥報批專題講座第39頁

二、新藥藥學研究中個別內(nèi)容

工藝研究（中藥與天然藥品）有毒有害物質限量檢驗與檢出限研究制劑穩(wěn)定性中藥新藥報批專題講座第40頁1、工藝中藥與天然藥品開發(fā)中制備工藝研究存在主要問題工藝步驟目標不明確設計工藝路線不合理研究方法不適合用于生產(chǎn)實際按標準所寫方法無可操作性書寫不規(guī)范中藥新藥報批專題講座第41頁制劑工藝中主要步驟：

提取分離與成型工藝，提取分離是從天然藥品中取得有效物質操作提取分離工藝過程

→炮制

→粉碎

→浸提

→分離純化

→濃縮

→干燥中藥新藥報批專題講座第42頁浸提技術直接影響有效成份收得率

浸提方法：煎煮法浸漬法滲漉法回流法水蒸汽蒸流法半仿生提取法旋流提取法加壓逆流提取超臨界流體萃取酶提取法超聲提取技術微波提取技術高速逆流色譜提取技術

中藥新藥報批專題講座第43頁

煎煮法?

煎煮法適合用于有效成份能溶于水藥材對濕熱較穩(wěn)定藥材該方法符合中醫(yī)傳統(tǒng)用藥習慣煎者法以水為溶劑且需要加熱，能夠殺酶保苷，是常見方法之一?

與質量、療效相關原因：藥材粉碎度、煎煮用水量、煎煮次數(shù)與時間、單煎或混煎應采取正交試驗方法確定

中藥新藥報批專題講座第44頁關于單煎和混煎混煎是傳統(tǒng)方法，不過混煎過程可能產(chǎn)生新成份，或在煎煮過程中產(chǎn)生化學改變甚至產(chǎn)生配伍禁忌

例：

※含鞣質藥材與含生物堿藥材混煎產(chǎn)生沉淀

※糖基、酸性較強苷與含生物堿類藥材共煎，可產(chǎn)生沉淀

※

苷類糖基有羧基類（-COOH）與含小檗堿等堿性較強生物堿類中藥共煎，會產(chǎn)生難溶大分子結合物

※甘草酸與含弱堿性紫堇堿、奎寧、利血平等成份中藥共煎，可產(chǎn)生沉淀中藥新藥報批專題講座第45頁※大黃中含有大黃酸、大黃素等羧基蒽醌衍生物及其苷類，與含季銨堿類中藥共煎，能使季銨型生物堿沉淀※有機酸與生物堿可作用：金銀花、山銀花中含綠原酸、異綠原酸等成份，與含小檗堿、延胡索等生物堿中藥（黃連、元胡）共煎，可產(chǎn)生沉淀※無機離子鈣（Ca++）、鞣質與含皂苷中藥共煎，產(chǎn)生沉淀，※石膏中鈣離子可與甘草酸、綠原酸、黃芩苷生成難溶于水鈣鹽中藥新藥報批專題講座第46頁煎煮法中考查指標（正交試驗）浸泡時間煎煮用水煎煮次數(shù)煎煮時間藥材粉碎度中藥新藥報批專題講座第47頁浸漬法可分為冷浸法、熱浸法、重浸漬法選擇浸漬工藝應考慮問題浸漬工藝是否適合工業(yè)生產(chǎn)實際相同相溶原理滲漉法

適合用于珍貴藥材、毒性藥材及高濃度制劑，也可用于有效成份含量較低藥材特點：①溶劑自上而下，由稀至濃，不停造成濃度差，相當于無數(shù)次浸漬，是動態(tài)過程，可連續(xù)操作，浸出效率高。②冷滲漉法可保護有效成份

中藥新藥報批專題講座第48頁回流法是用乙醇等易揮發(fā)性有機溶劑提取藥材成份一個方法?；亓鞣ㄌ攸c：適合用于對熱穩(wěn)定藥材提取成份譜廣，提取液澄清度較差，溶劑能循環(huán)使用，提取較完全水蒸氣蒸餾法

分離揮發(fā)性成份一個浸提方法，可用于一些小分子生物堿、酚性物質提取如：麻黃堿、丹皮酚等注意：蒸餾次數(shù)過多可能造成揮發(fā)油中一些成份氧化或分解中藥新藥報批專題講座第49頁超臨界流體提取法適合用于揮發(fā)性成份、脂溶性成份及熱敏性成份原理：將臨界狀態(tài)下流體CO2，在一定溫度下通入提取器中，可溶組分溶解在超臨界流體中，并隨同該流體一起經(jīng)過減壓閥降壓后進入分離器中，溶質再從氣體中分離出來

CO2作為常見超臨界流體，有發(fā)下特點：

?可經(jīng)過控制壓力與溫度改變超臨界CO2密度而改變其對物質溶解能力

中藥新藥報批專題講座第50頁?萃取分離效率高、萃取過程可一步完成，產(chǎn)品質量好?操作溫度低，在靠近室溫條件下萃取，適合用于含熱敏性組分原料提取?臨界條件好、不污染環(huán)境、CO2可循環(huán)使用?操作范圍廣?

萃取過程密閉?節(jié)約熱能?可采取無毒、無害氣體作為溶劑?CO2價廉，可循環(huán)使用?但該方法屬于高壓技術，工藝過程技術要求高中藥新藥報批專題講座第51頁

超臨界提取適合用于哪些中藥材碳氫化合物及其極性小親脂性化合物，如：酯類、醚類、內(nèi)酯類和含氧化合物，假如分子量較大及極性基團較多活性物質，提取時需加入夾帶劑，增加萃取極性，改進對極性成份溶解性能

中藥新藥報批專題講座第52頁超臨界提取夾帶劑是在超臨界提取時加入極性溶劑常見夾帶劑：乙醇、水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯等加入夾帶劑目標

CO2是一對稱分子，偶極距為零，極性隨壓力加大無顯著改變，故采取單一CO2作萃取劑時只對極性低、親脂性化合物有較強溶解能力多數(shù)極性化合物在超臨界提取時要用加入極性溶劑混合超臨界流體萃取中藥新藥報批專題講座第53頁怎樣提升浸提工藝轉移率？影響轉移率原因是什么？

?藥材粉碎度是否適中

?浸提方法是否最好

?浸提溶劑選擇是否合理

?浸提工藝條件是否經(jīng)過優(yōu)化

?對特殊藥材處理是否恰當：質地致密藥材、含苷類藥材、酸性或堿性強藥材……中藥新藥報批專題講座第54頁分離純化是將中藥提取液與藥渣、沉淀物和固體雜質進行分離操作

分離純化是采取適宜方法最大程度除去無效成份，保留有效成份與輔助成份常見方法：

水提酒沉法醇提水沉法絮狀沉淀法膜分離法鹽析法大孔樹脂吸附法

透析法離子交換法

凝膠濾過法聚酰胺吸附法酶法分子蒸鎦法硅膠吸附柱色譜法

中藥新藥報批專題講座第55頁大孔樹脂吸附法大孔吸附樹脂是一個含有大孔結構有機高分子共聚體，因含有多孔結構而具篩選性，又經(jīng)過表面吸附、表面電性或形成氫鍵而具吸附性大孔吸附樹脂可分為非極性、中極性、極性、強極性等因為大孔吸附樹脂對各種有機化合物吸附力不一樣，化合物分子量大小不一樣，經(jīng)一定溶劑洗脫而到達分離純化目標大孔吸附樹脂性質穩(wěn)定，普通不溶于酸、堿與有機溶媒。如：甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、苯等中藥新藥報批專題講座第56頁大孔吸附樹脂應用對有機化合物選擇性好無機鹽存在不干擾吸附過程吸附效果易受流速和溶質影響大孔吸附樹脂是什么？是吸附性和篩選性相結合分離材料，是一類不帶離子交換基團多孔性交聯(lián)聚合物大孔吸附樹脂對液體中物質吸附主要是經(jīng)過表面吸附、表面電性或形成氫鍵完成中藥新藥報批專題講座第57頁大孔吸附樹脂分離原理：有機化合物經(jīng)過樹脂孔穴擴散到樹脂內(nèi)表面而被樹脂吸附孔徑大小直接影響不一樣大小分子自由出入，從而吸附樹脂含有一定選擇性

?吸附分子量大物質，應選擇孔徑大吸附樹脂

?吸附分子量小物質，應選擇孔徑較小而比表面積高吸附樹脂中藥新藥報批專題講座第58頁各種極性大孔吸附樹脂吸附能力非極性適宜于從極性溶劑中吸附非極性物質中等極性不但能從非水介質中吸附極性物質也能從極性溶液中吸附非極性物質極性與強極性適宜于從非極性溶液劑中吸附極性物質應用大孔吸附樹脂分離純化應了解中藥提取液中所含成份理化性質，有針對性選擇樹脂

操作：樹脂前處理上樣洗脫再生

中藥新藥報批專題講座第59頁成型工藝制劑質量療效與成型工藝親密相關

?合理劑型能充分發(fā)揮藥品臨床療效

?合理成型工藝是有效成份穩(wěn)定確保

?合理選取成型輔料有利于質量標準制訂與執(zhí)行

?合理成型工藝與輔料可確保臨床用藥順應性中藥新藥報批專題講座第60頁2、質量標準研究中檢驗項【檢驗】

檢驗系指藥品在加工、生產(chǎn)、貯藏過程中可能含有并需要控制物質安全性有效性均一性純度

中藥新藥報批專題講座第61頁制劑檢驗項內(nèi)容檢驗項下內(nèi)容：熔點折光率pH值乙醇量水分灰分總固體干燥失重碘值酸值皂化值酸敗度熾灼殘渣重金屬砷鹽農(nóng)藥殘留量注射劑相關物質檢驗毒物限量注射劑安全性檢驗樹脂降解產(chǎn)物制劑通則檢驗……中藥新藥報批專題講座第62頁限量與定量檢驗方法驗證限量檢驗限量測定項下需要驗證內(nèi)容：限量檢驗：重現(xiàn)性專屬性檢測限耐用性限量測定：準確度重復性中間精密度※

重現(xiàn)性專屬性定量限線性范圍耐用性

含量測定：準確度重復性中間精密度※

重現(xiàn)性專屬性線性范圍

中藥新藥報批專題講座第63頁限量檢驗方法驗證檢測限（LimitofDetection，LOD)

系指試樣中被測物能被檢測出最低量。

a.直觀法——用一系列已知濃度供試品進行分析,試驗可能被可靠檢出最低濃度或量可用于非儀器方法也可用于儀器分析方法中藥新藥報批專題講座第64頁b.信噪比法——僅適合用于能顯示基線噪音分析方法.

即把已知低濃度供試品測出信號與空白樣品測出信號進行比較,算出能被可靠檢測出最低濃度或量,普通以信噪比為3:1或2:1時對應濃度或注入儀器量確定檢測限數(shù)據(jù)要求——附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結果中藥新藥報批專題講座第65頁0.05mg/ml進樣10μl(0.5μg)響應值大于3s0.005mg/ml進樣30μl(0.15μg)響應值約等于3s限量檢驗方法驗證檢出限

———例：銀杏酸檢出限測定中藥新藥報批專題講座第66頁3、制劑穩(wěn)定性是臨床療效與安全確保例：液體制劑穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性?

溶液型液體制劑不穩(wěn)定性表現(xiàn)為：在配制或放置過程中物理性質發(fā)生改變，澄清液體出現(xiàn)混濁、變色或結晶等現(xiàn)象?混懸型液體制劑不穩(wěn)定性表現(xiàn)為：沉降與聚集，是因其微粒表面現(xiàn)象改變，微粒沉降及混懸液流變性改變?乳濁型液體制劑不穩(wěn)定表現(xiàn)為：分層、絮凝、破裂、轉相、酸敗等，是乳滴界面膜附著性與牢靠性改變中藥新藥報批專題講座第67頁化學穩(wěn)定性：化學不穩(wěn)定性是指溶液劑在配制過程與貯藏期間因為外界原因影響使成份與含量發(fā)生改變

?各成份間相互作用發(fā)生改變

?

成份與附加劑相互作用發(fā)生改變

?

雜質間相互作用發(fā)生改變

?

成份與雜質間相互作用發(fā)生改變例：苷類、酯類成份水解

酚類、芳胺類成份氧化

含低分子不飽和鍵醛、酮、酸、雜環(huán)類成份聚合、脫羧、異構化等中藥新藥報批專題講座第68頁生物學穩(wěn)定性是指溶液劑在配制過程與貯藏期間抵抗生物體污染、分解能力，其不穩(wěn)定通常系指因微生物污染引發(fā)腐敗、發(fā)霉、分解。微生物污染不但是使制劑微生物程度指標不符合要求，還會引發(fā)成份改變，影響藥品安全有效生物學不穩(wěn)定還表現(xiàn)為：酶解作用至使成份發(fā)生改變例：黃芩藥材中含有黃芩酶，當600C以下水提黃芩苷時，因為黃芩酶作用，可使黃芩苷水解為含有鄰三酚黃芩素。黃芩素易被氧化轉為醌類衍生物而顯綠色，其作用也隨之下降。中藥新藥報批專題講座第69頁怎樣處理溶液劑穩(wěn)定性？能夠利用成鹽方法增加有效成份或有效部位溶解度與穩(wěn)定性復方溶液劑中各類有效成份按其酸堿性分類，可分為弱有機酸與弱有機堿兩類，大多數(shù)在水中溶解度較小。如甘草酸、丹參素、蘆丁、綠原酸等具弱酸性，遇堿“成鹽”后溶解度顯著增加；延胡索（dl-四氫巴馬?。?、莨菪堿、粉防已甲素、小檗堿等具弱堿性，遇酸“成鹽”后溶解度也顯著增加中藥新藥報批專題講座第70頁難溶性弱酸藥品成鹽可用無機堿或有機堿：氫氧化鈉氫氧化鉀碳酸氫鈉氫氧化氨乙二胺難溶性弱堿藥品可用無機酸或有機酸：鹽酸硫酸硝酸氫溴酸醋酸枸櫞酸水楊酸馬來酸酒石酸等普通是用調(diào)整溶液pH來控制酸、堿用量需要用成鹽增溶時應注意并處理問題：

?對被增溶組分理化性質有初步研究與分析

?經(jīng)過試驗篩選酸與堿種類和用量中藥新藥報批專題講座第71頁

?加堿增加難溶成份溶解度時，是否會引發(fā)同時存在有機堿成份析出與損失

?加酸成鹽時，也應預防有機酸類成份析出與損失。

?在處理增溶問題時，應考慮酸、堿對成份穩(wěn)定性、有效性影響，防止顧此失彼中藥新藥報批專題講座第72頁三、新藥報批現(xiàn)場考評內(nèi)容與要求

中藥新藥報批專題講座第73頁1、現(xiàn)場核查項目包含：藥學研究、藥理毒理研究、臨床試驗、樣品試制。依據(jù)審查需要，對臨床試驗用藥品制備情況以及條件進行現(xiàn)場核查。

藥品注冊申請品種研制、生產(chǎn)情況及條件進行實地確證，以及對品種研制、生產(chǎn)原始統(tǒng)計進行審查，并做出是否與申報資料相符評價過程。

中藥新藥報批專題講座第74頁

現(xiàn)場核查內(nèi)容

a.管理制度制訂與執(zhí)行情況：是否建立了與藥品研制質量管理相關制度及其執(zhí)行情況。

b.研制人員：藥品研制主要試驗人員及其分工，所負擔試驗研究項目、研究時間、試驗匯報者等與申報資料、現(xiàn)場統(tǒng)計是否一致

c.研制設備、儀器：藥學、藥理毒理、臨床等研究現(xiàn)場設備、儀器能否滿足研究所需，與《藥品研制情況申報表》是否一致。應對設備型號、性能、使用統(tǒng)計等進行核查。

中藥新藥報批專題講座第75頁d.試制與研究統(tǒng)計一致性核查：試驗研制方案及其變更、試驗研制統(tǒng)計時間、試驗操作者署名是否與申報資料一致；工藝研究及其確定工藝試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致；供藥理毒理研究、藥品標準研究、穩(wěn)定性研究和注冊檢驗等所用樣品試制，臨床試驗用藥品制備等各項研制統(tǒng)計與申報資料是否一致；臨床試驗試驗數(shù)據(jù)與申報資料是否一致。中藥新藥報批專題講座第76頁e.研制、生產(chǎn)情況及條件與相關要求是否相符合。包含臨床試驗用藥品制備條件和申請生產(chǎn)用樣品生產(chǎn)條件是否符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》要求等。

中藥新藥報批專題講座第77頁f.原料購進、使用情況：

原料藥重點核查：主要原料、中間體購進憑證、數(shù)量、使用量及其剩下量主要輔料起源

化學藥品制劑重點核查：原料藥起源（供貨協(xié)議，發(fā)票，藥品同意證實文件復印件）、數(shù)量、檢驗匯報書、使用量及其剩下量；

中藥制劑重點核查：藥材和提取物起源（購貨憑證或者說明）、數(shù)量、產(chǎn)地、藥品標準、檢驗匯報書；

中藥新藥報批專題講座第78頁

生物制品重點核查：生產(chǎn)及檢定菌種、細胞起源、歷史、檢定、數(shù)量、傳代穩(wěn)定性以及三級庫建立、保留和管理資料；

生產(chǎn)用動物、生物組織或細胞、原料血漿起源、搜集及質量控制等研究資料；

培養(yǎng)液及添加劑成份起源和質量標準；

生產(chǎn)用其它原料起源和質量標準。

中藥新藥報批專題講座第79頁g.樣品試制及留樣情況：詳細核查工藝研究、標準研究、穩(wěn)定性研究、藥品檢驗、臨床試驗等各個階段樣品數(shù)量、貯存條件、留樣、使用或銷毀統(tǒng)計，重點核查樣品試制量是否能滿足所從事研究需要數(shù)量。h.各項委托研究協(xié)議及相關證實性文件i.現(xiàn)場核查人員能夠對研制現(xiàn)場場地、設備、儀器情況和原料、中間體、成品、研制統(tǒng)計等攝影或者復制，作為現(xiàn)場核查匯報附件

中藥新藥報批專題講座第80頁2、質量標準分析方法研究核查包含分析方法研究原始統(tǒng)計與圖譜核查，試驗現(xiàn)場儀器設備與使用登記核查。核查試驗研究統(tǒng)計時間、試驗操作者署名是否與申報資料一致；核查標準品、對照品起源，新藥開發(fā)自制對照品應有制備、結構確認及標化統(tǒng)計；中檢所未供給對照藥材，應有判定依據(jù)，判定檢驗統(tǒng)計、搜集時間、判定人署名等；

中藥新藥報批專題講座第81頁

采取紅外分光光度法等檢測儀器進行定性判別項目標核查：原始統(tǒng)計數(shù)據(jù)、圖譜，儀器型號，圖譜庫中保留圖譜與申報材料一致性，使用登記本統(tǒng)計日期與試驗者署名情況；中藥新藥報批專題講座第82頁采取顯微判別項目標核查薄層色譜判別（檢驗）項目標核查普通理化反應或其它判別試驗核查重金屬檢驗項目標核查：硝酸鉛稱量數(shù)，標準鉛貯備液及標準鉛溶液配制方法供試品稱樣量試驗用各種試液與溶液配制統(tǒng)計標準鉛溶液取用量觀察結果統(tǒng)計等中藥新藥報批專題講座第83頁砷鹽檢驗項目標核查：應統(tǒng)計三氧化二砷取樣量標準砷溶液制備其它試液、溶液制備統(tǒng)計標準砷溶液取用量，觀察結果統(tǒng)計等試驗所得砷斑圖應黏貼在統(tǒng)計紙上現(xiàn)場檢驗測砷瓶等對應玻璃器皿；

中藥新藥報批專題講座第84頁按儀器分析要求核查以下項目有機氯農(nóng)藥殘留量檢驗鉛鎘砷汞銅檢驗有機溶劑殘留量檢驗大孔吸附樹脂降解產(chǎn)物檢驗溶出度、釋放度檢驗等中藥新藥報批專題講座第85頁

含量測定研究：

核查對照品（或標準品）、供試品稱量統(tǒng)計供試品配制統(tǒng)計，試劑、試藥配制統(tǒng)計方法驗證統(tǒng)計與對應圖譜核查原始統(tǒng)計圖譜和申報資料吻合情況現(xiàn)場檢驗儀器設備配置及使用登記情況從數(shù)據(jù)庫中抽查圖譜進行查對

中藥新藥報批專題講座第86頁報批樣品檢驗情況核查（批檢驗）統(tǒng)計真實、可靠性和數(shù)據(jù)完整性原始統(tǒng)計圖譜和檢測匯報吻合情況現(xiàn)場檢驗儀器設備配置情況應從數(shù)據(jù)庫中抽查圖譜進行查對采取高效液相色譜法等儀器分析方法時應按照《中國藥典》附錄要求進行系統(tǒng)適用性試驗。中藥新藥報批專題講座第87頁原輔料檢驗情況核查原料與輔料用于生產(chǎn)前必須經(jīng)過檢驗應核查原輔料檢驗依據(jù)正確性

原料藥必須是現(xiàn)行有效法定標準，并進行全檢，按照報批樣品核查方式進行

中藥材應使用現(xiàn)行版《中國藥典》、部頒標準或省級藥材標準應使用具法定標準輔料，或經(jīng)同意符合食用標準制劑輔料以提取物投料品種，核查提取物法定標準與檢驗統(tǒng)計，申報單位自制提取物者，核查原藥材、提取物檢驗統(tǒng)計與檢測設備條件中藥新藥報批專題講座第88頁留樣考評核查現(xiàn)場檢驗加速試驗、長久試驗留樣環(huán)境條件、溫濕度統(tǒng)計與上報材料一致性；按照報批樣品查核方法核查留樣檢驗原始統(tǒng)計，并核查統(tǒng)計數(shù)據(jù)與上報材料數(shù)據(jù)一致性。中藥新藥報批專題講座第89頁

經(jīng)過現(xiàn)場原始統(tǒng)計、檢測設備核查，對藥學研究個別應做出以下結論：

a.制劑工藝研究資料真實性

b.標準研究過程統(tǒng)計真實，原始、規(guī)范性

c.報批樣品檢驗統(tǒng)計真實性與規(guī)范性

d.投料用原料與輔料質量是否經(jīng)過檢驗并合格

e.穩(wěn)定性考評試驗真實性怎樣

f.原輔料購入相關憑證中藥新藥報批專題講座第90頁3、新藥研究原始統(tǒng)計要求臨床前研究工藝:試驗研究全過程，包含正交試驗，優(yōu)化生產(chǎn)條件研究統(tǒng)計、輔料優(yōu)選研究統(tǒng)計、小試、中試及臨床用藥批生產(chǎn)統(tǒng)計等質量標準研究統(tǒng)計:包含試驗條件、方法驗證、小試及中試產(chǎn)品批檢驗統(tǒng)計、原輔料檢驗統(tǒng)計、穩(wěn)定性試驗等安全性試驗應由已經(jīng)過GLP認證研究單位進行中藥新藥報批專題講座第91頁生產(chǎn)前研究工藝研究:應提供中試批生產(chǎn)統(tǒng)計如工藝有改變，（即與臨床前報批工藝不一致），則應有改變工藝研究統(tǒng)計質量標準:應提供中試產(chǎn)品（批檢驗）、原輔料檢驗、穩(wěn)定性試驗統(tǒng)計如質量標準有改變，應對改變個別提供方法驗證統(tǒng)計臨床研究統(tǒng)計應在符全GCP要求臨床基地進行中藥新藥報批專題講座第92頁統(tǒng)計還要求有以下內(nèi)容：研究及檢驗時間、地點、溫濕度

試驗過程、儀器型號

標準物質(標準品、對照品或對照藥材)起源

試制新對照品應提供試制統(tǒng)計、結構確認相關統(tǒng)計全部統(tǒng)計應編頁碼研制和檢驗、復核人員署名中藥新藥報批專題講座第93頁統(tǒng)計是試驗研究原始依據(jù),應做到:

統(tǒng)計原始——不能事前統(tǒng)計或事后補記,不重抄不復制、如需整理應保留原始統(tǒng)計備查資料完整——統(tǒng)計應含全部研究數(shù)據(jù)、圖譜,包含試驗失敗數(shù)據(jù)和圖譜.

數(shù)據(jù)真實——實事求是規(guī)范整齊——規(guī)范用語統(tǒng)計格式化中藥新藥報批專題講座第94頁

四、中藥注射劑指紋圖譜研究要求中藥新藥報批專題講座第95頁中藥注射液指紋圖譜建立中藥注射劑指紋圖譜必須提供材料：

1、應制訂中藥注射劑標準指紋圖譜

2、應研究原料藥材、中間體、成品圖譜之間相關性

3、應制訂原料藥材標準指紋圖譜

4、應制訂中間體指紋圖譜（主要工藝過程圖譜改變）中藥新藥報批專題講座第96頁原料藥材指紋圖譜建立：?產(chǎn)地調(diào)查，搜集含有代表性樣品十批次以上，考查最正確產(chǎn)地和采收期。?基源明確，多起源藥材應有對比研究數(shù)據(jù)?相對固定產(chǎn)地及采收期，（應選取符合GAP要求藥材基地產(chǎn)藥材作為注射劑原料藥材）?供試液制備方法合理。?建立與半成品、成品相關色譜指紋圖譜中藥新藥報批專題講座第97頁

苦木藥材指紋HPLC指紋圖譜中藥新藥報批專題講座第98頁苦木藥材薄層色譜指紋圖譜中藥新藥報批專題講座第99頁苦木藥材指紋圖譜薄層色譜中藥新藥報批專題講座第100頁實例：苦木注射液用苦木藥材

廣東省藥檢所與汕頭萬年青藥業(yè)合作進行中藥新藥報批專題講座第101頁苦木注射液用苦木藥材分布圖中藥新藥報批專題講座第102頁苦木注射液用苦木藥材資源分布分布資源比較分布資