植入醫(yī)療器械金屬離子析出試驗方法

2/2植入醫(yī)療器械金屬離子析出試驗方法

2023-04-1712:27引言

植入醫(yī)療器械產(chǎn)品多面臨腐蝕、材料降解、涂層剝離、顆粒脫落等問題，致使金屬植入物的離子析出，從而導(dǎo)致人體過量攝入金屬離子，引發(fā)神經(jīng)損傷、癌癥風(fēng)險升高等后果。因此金屬植入醫(yī)療器械的離子釋放速率和釋放量是評價其臨床使用安全性的重要內(nèi)容。

基于器械原材料本身的性質(zhì)特點，開展模擬生理環(huán)境中發(fā)生的植入醫(yī)療器械產(chǎn)品金屬離子析出試驗研究，通過建立金屬離子體外釋放模型，形成金屬離子釋放評價的體外試驗方法，更好地保證增材制造植入物醫(yī)療器械產(chǎn)品的臨床使用安全性。

對增材制造技術(shù)醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行金屬離子析出試驗研究，主要包含：毒理學(xué)允許限量的建立，浸提條件和時間的確認(rèn)，方法學(xué)開發(fā)驗證，離子析出含量的測定以及毒理學(xué)風(fēng)險評估。本文據(jù)此展開闡述，歡迎留言探討。

1、研究背景

近年來，增材制造技術(shù)（3D打印技術(shù)）迅猛發(fā)展，在醫(yī)療器械中的應(yīng)用越來越多，例如增材制造可降解鎂合金植入物、增材制造椎間融合器、金屬增材制造截骨填充融合體、金屬增材制造脊柱人工椎體、金屬增材制造髖關(guān)節(jié)骨缺損系統(tǒng)、金屬增材制造膝關(guān)節(jié)骨缺損補(bǔ)塊系統(tǒng)等，3D打印醫(yī)療器械產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成成分也越來越復(fù)雜。

3D打印本身的特點決定了除力學(xué)性能外，在顆粒殘留、離子析出等方面可能存在與常規(guī)加工的材料完全不同的性質(zhì)——這些領(lǐng)域的生物學(xué)相關(guān)評價成了決定類似器械研發(fā)及上市可能性的重點，因此對醫(yī)療器械安全性評價的技術(shù)要求也越來越高。

醫(yī)療器械生物學(xué)評價是根據(jù)目前現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)能力和認(rèn)知水平，對醫(yī)療器械在與人體接觸使用過程中的潛在危害性進(jìn)行預(yù)估，它是一種綜合性的分析評價。

基于《介入類醫(yī)療器械產(chǎn)品化學(xué)性能要求的說明》和增材制造產(chǎn)品的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則，如《3D打印人工椎體注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，《3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等，要求對于采用非國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的金屬材料制造的介入類醫(yī)療器械產(chǎn)品組件，需要考慮制定有害金屬離子析出量的控制指標(biāo)，如鎳、鈷、釩、鉛等；以及對采用兩種或兩種以上不同金屬材料制造的介入類醫(yī)療器械產(chǎn)品組件，當(dāng)不同金屬材料間可能發(fā)生相互作用影響到該組件的耐腐蝕性能時，需要在其化學(xué)性能要求中考慮制定有害金屬離子析出量的控制指標(biāo)。

增材制造可降解鎂合金植入物△圖源：中國工程院院刊《Engineering》

同時，現(xiàn)代金屬腐蝕學(xué)理論認(rèn)為，金屬及其合金的生物相容性主要取決于該材料在環(huán)境中金屬元素析出的種類和數(shù)量級。任何一種人體必需的金屬元素，若在人體中的含量過高或過低都可能導(dǎo)致病態(tài)。因此，在臨床前評價階段，宜通過建立金屬離子體外釋放模型，形成金屬離子釋放評價的體外試驗方法，以更好地保證相關(guān)產(chǎn)品的臨床使用安全性。

金屬離子析出研究是指某一醫(yī)療器械在特定配置的溶液中在規(guī)定的時間和條件下金屬離子的釋放。

2、研究方法

2.1金屬離子析出原理引起金屬植入物離子析出的因素可能是腐蝕，材料降解，涂層剝離，顆粒脫落等。而腐蝕可能發(fā)生在不同的材料表面，如皮膚（有機(jī)物）、木材（無機(jī)物）、金屬（鋁、銅）等。由于物質(zhì)表面發(fā)生化學(xué)、電化學(xué)或其他反應(yīng)而導(dǎo)致物質(zhì)變化的過程，是一種化學(xué)（電化學(xué)）反應(yīng)；腐蝕也可以是氧化、酸、堿等反應(yīng)。

植入體內(nèi)的器械材料浸泡在人體體液中，他們均含有蛋白質(zhì)、有機(jī)酸、堿金屬和無機(jī)鹽，其中Na+,K+,Cl-等離子均是電解質(zhì)，可使金屬產(chǎn)生均勻腐蝕；產(chǎn)品成分不純，組織不均勻，應(yīng)力集中或疲勞斷裂等因素也可能造成金屬植入物腐蝕。

2.2金屬離子析出試驗研究方法金屬離子析出研究和毒理學(xué)風(fēng)險評估依據(jù)ISO10993-1、ISO10993-15、ISO10993-17、ASTMF3306、YY/T1823-2022《心血管植入物鎳鈦合金鎳離子釋放試驗方法》和YY/T1802-2021《增材制造醫(yī)療產(chǎn)品3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評價方法》等進(jìn)行，項目研究流程圖如下：

3、增材制造產(chǎn)品金屬離子析出試驗研究

3.1金屬離子析出試驗設(shè)計針對增材制造醫(yī)療產(chǎn)品3D打印鈦合金植入物，主要依據(jù)YY/T1802-2021建立金屬離子體外釋放模型，重點關(guān)注對3D打印鈦合金植入物析出的Ti，Al，V，F(xiàn)e元素離子進(jìn)行定量分析研究。

根據(jù)產(chǎn)品的特點選擇不同取樣時間點進(jìn)行取樣分析，并依據(jù)完整的方法學(xué)驗證和測試Ti，Al，V，F(xiàn)e元素析出含量并對其進(jìn)行毒理學(xué)的風(fēng)險評估。

通常試驗條件設(shè)計主要有以下幾個因素：浸提樣品（有接觸風(fēng)險的部件）；浸提方式（模擬使用浸提）；浸提介質(zhì)（pH=7.4的Hank’s人工模擬體液）；浸提體積（重量、臨床使用）；浸提條件（時間、溫度等）；振蕩頻率等。

3.2試樣樣品的要求依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求，推薦使用標(biāo)準(zhǔn)樣件，即：

測試用多孔鈦合金樣品剖面示意圖

4、研究總結(jié)

增材制造技術(shù)（3D打印技術(shù)）的產(chǎn)品種類多，應(yīng)用也廣泛。針對增材制造椎間融合器、金屬增材制造截骨填充融合體、金屬增材制造脊柱人工椎體、金屬增材制造髖關(guān)節(jié)骨缺損系統(tǒng)、金屬增材制造膝關(guān)節(jié)骨缺損補(bǔ)塊系統(tǒng)等產(chǎn)品金屬離子的析出試驗，通過毒理學(xué)風(fēng)險評估建立Ti，Al，V，F(xiàn)e元素的允許限量（AL），進(jìn)而根據(jù)金屬離子析出試驗的ICP-MS的測試結(jié)果，計算產(chǎn)品的估計暴露量，從而確定產(chǎn)品的毒理學(xué)風(fēng)險是否可接受。

另外，增材制造產(chǎn)品的規(guī)格型號千差萬別，需要結(jié)合產(chǎn)品實際的規(guī)格型號和預(yù)期使用的解剖學(xué)位置進(jìn)行綜合的評估：

一般情況下，推薦使用標(biāo)準(zhǔn)樣件進(jìn)行金屬離子析出試驗；

當(dāng)增材制造的產(chǎn)品規(guī)格或者潛在的接觸表面積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于實際人體組織部位時，建議在進(jìn)行金屬離子析出試驗時，推薦使用產(chǎn)品最大規(guī)格型號進(jìn)行金屬離子析出試驗，確保對產(chǎn)品的安全性風(fēng)險進(jìn)行全面綜合的評估。

【參考文獻(xiàn)】

[1]

ISO10993-1,BiologicalevaluationofmedicaldevicesPart1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess(2018).

[2]

ISO10993-12,Biologicalevaluationofmedicaldevices-Part12:Samplepreparationandreferencematerials(2012).

[3]

ISO10993-15:2019，Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part15:Identificationandquantificationofdegradationproductsfrommetalsandalloys

[4]

ISO10993-17,BiologicalevaluationofmedicaldevicesPart17:Establishmentofallowablelimitsforleachablesubstances(2002)

[5]

ISO10993-18,Biologicalevaluationofmedicaldevices-Part18:Chemicalcharacterizationofmedicaldevicematerialswithinariskmanagementprocess(2020).

[6]

ICHQ2(R2)Validationofanalyticalprocedures:TextandMethodology.

[7]

ICHQ3D(R2),Guidelineforelementalimpurities.

[8]

ChP<0412>,InductivelyCoupledPlasmaMassSpectrometry(2020).

[9]

ChP<9101>,Guidelineforanalyticalmethodsofpharmaceuticalqualitystandards(2020).

[10]

USP<232>ElementImpurities-Limits

[11]

USP<233>ElementImpurities-Procedure

[12]

ASTMF3306-19StandardTestMethod