腫瘤微環(huán)境與腫瘤免疫治療的研究進展

PAGE10PAGE10腫瘤微環(huán)境與腫瘤免疫治療的研究進展腫瘤微環(huán)境1979年由Lord及在其中傳遞微環(huán)境與腫瘤細胞相互信息的細胞因子。越來越多研究證實，腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅是腫瘤細胞基因突變，TME的適應過程。TME2013Science[1]TME的腫瘤免疫治療研究進展進行綜述。一、免疫抑制分子TMET（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA4）和程序性死亡受體d1CTLA4CD152T細胞CD28APCsB7分子，TCR通路信號傳導，抑制T腫瘤免疫的負性調(diào)節(jié)。IpilimumabTremelimumad均為針CTLA4CTLA-4TCTLA-4對免疫抑制細胞的激活[2]。研究證實和單用達卡巴嗪相比較，Ipilimumab聯(lián)合達卡巴嗪2個月的中位總生存期（overallsurvival，OS）[3]。2011FDAIpilimumab用于晚期惡性黑色瘤的治療。后續(xù)臨床研究中證實Ipilimumab聯(lián)合沙莫司亭生存收益更加明顯，且毒性反應可以耐受[4]Ⅲ期臨OS無顯著的獲益[5]Ipilimumab在多種其他腫瘤中仍有良好的治療前景，積極探尋該藥治療IL-2R的缺失IpilimumabPD-1 是位于T、B 和巨噬細胞表面的抑制性受體，屬于CD28/CTLA4的免疫球蛋白家族成員其主要配體有PDL-1和PDL-2，其中PDL-1在多種腫瘤細胞的表達中更加廣泛[6]。PD-1與PD-L1結(jié)合后可負性調(diào)節(jié)T細胞受體信號，降低TCR介導的免疫效應細胞殺瘤效應，促進腫瘤免疫逃逸過程。Pembrolizumab和Nivolumab是目前FDA批準的抗PD-1單抗，PD-1Pembrolizumab用于惡Ib94日獲批準用于治療不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[7]Ipilimumab相比較，Pembrolizumab生Ipilimumab和（或）BRAF抑制劑治療后復發(fā)的患者，Nivolumab比化療更能帶來生存收益并產(chǎn)生較少的毒性作用FDA批準用于其它藥物沒有應答的不可切除的或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。也有臨床研BRAFNivolumab有顯著的治療收益[9]。NivolumabCTLA4單抗聯(lián)合應用OS[10]。目NSCLC、腎細胞癌、尿道上皮細胞癌、頭頸部鱗癌、多發(fā)性骨髓瘤和惡性黑色素瘤的臨床試驗仍在進行中。有研究證實，NivolumabNSCLC和淋巴瘤患者中有良好的治療前景34FDA批準用于治療在經(jīng)鉑為基礎化療期間或化療后發(fā)生疾病進展的轉(zhuǎn)移性鱗性NSCLC。目前，多種抗PD-1/PDL-1 單抗，如MEDI0680pidilizumabBMS-936556MEDI4736MPDL3280A、MSB0010718C都處于Ⅰ-Ⅲ期的臨床研究階段[13]。二、免疫抑制細胞TME中聚集了大量的抑制性免疫細胞，例如調(diào)節(jié)性CD4+Foxp3+T（Tregcells）drs，s，可以通過抑制效應T細胞的活性，發(fā)揮促腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。TregCD39-CD73-Adenosine通路在其中發(fā)揮重要作用Treg參與腫瘤免疫的通路和靶點為腫瘤免疫治療CD25Treg[15]。MDSCsT、NKDC細胞發(fā)揮免疫活性，參與腫瘤免疫逃逸[16]。在動物模型中，MDSCs已經(jīng)被證明能促進腫瘤轉(zhuǎn)移和進展[17，針對其細胞表面特定分子的抗體PeptibodyMDSCs[18]5-MDSCsSHP-1MDSCsMDSC的深入研究和新靶點的選擇可能發(fā)現(xiàn)新的克服免疫抑制的方法，為免疫治療提供新策略[19]。三、免疫細胞及免疫刺激因子中的免疫細胞和細胞因子在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。腫瘤過繼性細胞免疫療法經(jīng)過了幾代的發(fā)展，嵌合抗原受體T細胞（chimericantigenreceptors-modifiedTcells，CAR-T）成為近年來的研究熱點。它主要是利用基因工程技術(shù)，將以MHC[20]。目前，臨床研究證實靶向CD19CAR-T細胞在ALL中有良好的治療效果[21,22]FDA突破性治療藥物資格，在各種類型淋巴瘤、白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤均已進入Ⅱ臨床研究。T細胞連接Tcell單抗是可以同時結(jié)合T細胞表面刺激分子和腫瘤細胞的雙特異性單鏈抗體，進一步激活免疫系統(tǒng)識別和殺傷腫瘤細胞[23]。BlinatumomabCD19T細CD3，發(fā)揮殺傷腫瘤作用，201412FDA批準Ph陰性B近期，有研究報道了其用于前體B細胞急性淋巴細胞白血?、蚱谂R床研究結(jié)果]b用于L、ALL、B-ALL、DLBCL的臨床研究也正在進行中。腫瘤相關(guān)巨噬細胞associated是TEM中由外周血單核細胞浸潤到實體腫瘤組織中而演變成的可活化成為具有不同分子M1M2。TAM不僅可以發(fā)揮抗腫瘤效應，還可以通過分泌特殊的細胞因子和生長因子（IL-1、0、F和β等，發(fā)揮促腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移過程。有研TAMSIRPαCD47，抑TAMSIRPα突變體競爭性結(jié)CD47有可能會促進腫瘤細胞的吞噬作用[25]TAMNKNKT細胞都具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，但在特定微環(huán)境下的具體功能和機制仍需要進一步研究。免疫細胞因子主要來源于活化的免疫細胞和腫瘤細胞，如IL-2IL-12TGF-βIFN-γVEGFIFN-γIL-12等細胞因子（IL-2等）可以促進免疫細胞效應的殺瘤作用，目前多[27,28]CD40/CD154、、CD137、CD27等免疫共刺激分子的激動性抗體也處于各期臨床試驗中[29-31]。四、樹突狀細胞（dendriticcells，DC）DC具有啟動特異性免疫應答和誘導腫瘤免疫耐受的雙重功能，是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強大的專職APCs，具有直接激活CD4+TCD8+TDC的成熟和活化DC的腫瘤疫苗研究主要是通過體外經(jīng)各種免疫調(diào)節(jié)劑的激活，和/DC的成熟及抗原提呈能力，以打破腫瘤免疫耐受，發(fā)2010FDADC疫Sipuleucel-T（Provenge）用于轉(zhuǎn)移性對非激素依賴性前列DCDCDC疫反應成為腫瘤免疫治療的新策略之一[32]。五、腫瘤血管形成相關(guān)細胞TME中固有免疫細胞及其釋放的血管活性因子（VEGRPDGFMMP9等可以刺激腫瘤血管生成和增強腫瘤細胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移[33]。目前阻斷或抑制基底膜降解、抑制血管生成因子通路和直接靶向血管內(nèi)皮細胞成為腫瘤抗血管0內(nèi)皮抑素等通過誘導腫瘤內(nèi)皮細胞的凋亡而阻斷血管生成。目前貝伐單抗已在多個國家和地區(qū)獲批用于結(jié)直腸癌、非小[34]，2014FDAHMPL-013RamucirumabVatalanib等仍處于各期臨床試驗階段。六、腫瘤干細胞（cancerstemcells，CSCs）CSCs抵抗和復發(fā)，具有自我更新、增殖和不完全