工藝用水的設計驗證運行和維護

工藝用水的設計驗證運行和維護第1頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一一、概述1、制藥工藝用水的定義2、純化水與注射用水的區(qū)別3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求2第2頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一1、制藥工藝用水的定義（2005年版中國藥典）工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水：符合生活飲用水標準國家GB5749-85。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。3第3頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一2、注射用水與純化水的主要區(qū)別

/注射用水純化水制備途徑不同上述上述內(nèi)毒數(shù)要求不同0.25Eu./ml/微生物限度10個/100ml100個/ml使用范圍見驗證指南4第4頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（1）GMP第三十四條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染；儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕；管道的設計和安裝應避免死角、盲管；儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環(huán)或4oC以下存放。接下頁5第5頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（2）GMP第七十一條根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水工藝用水應符合質(zhì)量標準，并定期檢驗，檢驗有記錄應根據(jù)驗證結果，規(guī)定檢驗周期接下頁6第6頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（3）GMP附錄一，第5條水處理及其配套系統(tǒng)的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質(zhì)量標準。GMP附錄一，第4條

藥品生產(chǎn)過程的驗證必須包括工藝用水系統(tǒng)7第7頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一二、工藝用水（純化水、注射用水）的

設計要求1、水質(zhì)與水的凈化技術與工藝流程。2、純化水/注射用水制備的設計要求。3、純化水/注射用水系統(tǒng)的設計要求8第8頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一1、水質(zhì)與水的凈化

水中的雜質(zhì)包括：

1）電解質(zhì)

2）溶解氣體 水中的溶解氣體包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等

3）有機物如有機酸，有機金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機碳（TOC）和化學耗氧量度（COD）來反映這類物質(zhì)在水中的相對含量。

4）懸浮顆粒物如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機物

5）微生物 包括細菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原9第9頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一前處理、脫鹽、后處理1.2水的凈化技術（一）

純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)，經(jīng)適當?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典純化水的要求；純化水 制備系統(tǒng)+貯存分配系統(tǒng)貯罐，分配，滅菌+10第10頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一1.2水的凈化技術——脫鹽技術

視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術除鹽，或三者的不同組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。11第11頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一1.2水的凈化技術——后處理技術紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過濾12第12頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一1.2

制備工藝飲用水原水泵石英砂過濾器活性碳過濾器5um保安過濾一級RO二級RO高壓泵中間水箱純化水箱紫外殺菌除菌過濾使用點1使用點2使用點3絮凝劑阻詬劑13第13頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一1.2水的凈化技術（二）

注射用水的制備以純化水為原料經(jīng)蒸餾等方法獲得，經(jīng)適當?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典注射用水的要求；

注射用水內(nèi)螺旋多效蒸餾水機純化水蒸餾+注射用水的貯存、分配滅菌系統(tǒng)14第14頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一

2.純化水/注射用水制備的設計要求。

2.1一般原則

以水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù)

應考慮源水一年甚至數(shù)年的水質(zhì)數(shù)據(jù)

選用適當?shù)?，?jīng)濟的技術手段，并非運用上述所有處理技術15第15頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一2.2預處理設計要求（一）預處理設備可據(jù)水質(zhì)情況配備

水源中懸浮物含量較高需設置砂濾（多介質(zhì)）水源中硬度高，需增加軟化工序水源中有機物含量較高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯離子較高，為防止對后工序離子交換，反滲透的影響，需加氧化－還原處理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高時，需采用脫氣裝置水源中細菌較多，需采用加氯或臭氧，或紫外滅菌16第16頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一2.2預處理設計要求（二）

選用多介質(zhì)過濾器和軟化器，則要求有反洗或再生功能，食鹽的裝卸方便，鹽水配制、貯存、輸送須防腐。

選用活性碳過濾器，要求有反洗，消毒功能。

17第17頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一2.3脫鹽過程及其后處理設計要求1去離子器，應在線再生；酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥門、計量儀表須防腐；

若采用反滲透裝置，其進口處須裝保安過濾器材５或是3；

通過混床的直接入純水罐前，應設微孔過濾器，以防細小樹脂流入，過濾器應配有壓差表；

循環(huán)管線應設電導儀（手動／自動記錄）；

18第18頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一2.3脫鹽過程及其后處理設計要求2紫外燈滅菌的光強隨時間衰減，應有光強度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管；陰、陽混床及反滲透裝置，EDI，應設有定期反洗裝置前處理階段管材選用ＡBＳ工程塑料等耐壓，應耐腐蝕材料，在反滲透高壓泵后，應選用不銹鋼材19第19頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一2.4注射用水系統(tǒng)設計要求

蒸餾水機的設計要求

A. 材質(zhì)：316L不銹鋼材料，拋光并鈍化處理

B. 焊接

C. 控制

D. 冷凝器

E. 排氣

20第20頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一3.純化水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設計3.1純水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設計的重要原則盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配流水不腐：保持循環(huán)儲管和運輸管道無死角和盲管：無盲管—3D規(guī)則無球閥無玻璃液位計管壁光滑-----貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。一個輸送泵進入儲罐的空氣經(jīng)過過濾：貯罐須安裝0.2疏水性呼吸器設有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應設置足夠的疏水器21第21頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一3.2注射用水的貯存，分配系統(tǒng)的設計要求1A、316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并鈍化處理。

B、貯水罐安裝0.2

疏水性的過濾器并可加熱消毒。

C、采用蒸汽消毒時，設有足夠蒸汽接口和疏水器相應的濕度、壓力表；疏水器的選型要適應壓力和凝水流量。

D、應設加熱夾套。呼吸器應有防止產(chǎn)生或消除冷凝水的措施。

E、貯罐內(nèi)維持一定的壓力，并設有安全排放閥，必要時，可有隋性氣體維持正壓，以預防輸送泵吸口發(fā)生氣蝕。

F、輸送泵耐受高溫，并選擇機械密封，為保持管路穩(wěn)定的壓力，泵的性能曲線中揚程隨流量變化應較小。電機功率應足夠大。

G、泵的潤滑劑采用水本身。

H、管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛(wèi)生夾水分段連接。22第22頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一3.2注射用水的貯存、分配系統(tǒng)的設計要求２I、管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。要避免軟管連接的結水問題。

J、管路采用循環(huán)布置，回水流入貯存罐，回水應裝用壓力調(diào)節(jié)閥和流量顯示器。

K、使用點裝閥門處的死角長度不應大于支管內(nèi)徑的3倍。

L、管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應耐受高溫消毒，常為聚丙氟乙烯材質(zhì)。

M、貯存、分配系統(tǒng)應配備壓力，溫度、流量、電導等儀器表，必要的控制調(diào)節(jié)器。

N、用蒸汽消毒時，保證最冷點消毒溫度在121oC以上。

P、整個系統(tǒng)設置必要的取樣閥，取樣閥應避免死角，耐受滅菌操作。23第23頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一3.3、滅菌方法通常有下列滅菌方法1）

熱力消毒------巴氏消毒，800C保溫循環(huán)，1小時以上純化水系統(tǒng)采用2）

熱力滅菌------1210C以上，30分鐘以上，注射用水貯存分配系統(tǒng)采用3）

化學消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4）臭氧消毒5）

紫外線消毒熱力滅菌時，要求系統(tǒng)的各個角落均要達到蒸汽的設定溫度并保持一定時間，若疏水器造用不當，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運轉后，可能污染整個系統(tǒng)或使滅菌周期縮短?；钚蕴靠刹捎冒褪舷?4第24頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一4、純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證

1、系統(tǒng)安裝確認

1.1文件準備-流程圖、設計參數(shù)、調(diào)試記錄、儀表鑒定記錄、操作SOP1.2裝置確認-對照圖紙、規(guī)范檢查裝置及水電汽氣、儀表等安裝、連接情況

1.3管道確認-焊接質(zhì)量、清洗（純化水、堿液、沖洗）、鈍化、消毒

1.4儀器儀表確認-準確度、靈敏度

2、系統(tǒng)運行確認

2.1檢查設備運行-按設備逐個檢查

2.2操作參數(shù)檢測-按設計和操作手冊檢測

2.3檢查管路管件-管道、閥門、密封圈25第25頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一

純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證

3、系統(tǒng)驗證驗證時間-一周（5天或7天）為一周期，連續(xù)3次取樣頻率-儲水罐、總送回水口天天取，各使用點一周期1次，連續(xù)3次合格標準-按藥典4、系統(tǒng)監(jiān)控取樣點水質(zhì)不合格應重新取樣驗證驗證合格后，應持續(xù)監(jiān)測1年。儲罐、總管、使用點每周1次，最遠點每天1次系統(tǒng)改建、長期停產(chǎn)后要重驗證考察在全年四季源水水質(zhì)波動及全年操作條件下系統(tǒng)具有可靠性和一致性。三個階段共計一年時間。26第26頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一5、純化水、注射用水系統(tǒng)的日常維護部位維護項目維護周期1、原水箱罐內(nèi)清洗一次/季2、機械過濾器正洗反洗△P＞0.08MPa或SDI＞43、活性碳過濾器清洗△P＞0.08MPa或每3天4、活性碳過濾器余氯

＜

0.05mg/L5、活性炭消毒更換消毒/3月更換/年定期補充6、RO膜2％檸檬酸清洗△P＞0.4MPa或每半年7、RO膜消毒劑浸泡

停產(chǎn)期8、純化水罐、管道清洗消毒

一次/每月9、紫外燈管

定時更換

進口7000h國產(chǎn)2000h10、注射用水罐、管道

清洗滅菌

一次/每周11、除菌過濾器在線消毒滅菌更換

每月檢測每年更換12、呼吸器在線消毒滅菌更換每兩月檢測每年更換27第27頁，共30頁，2023年，2月20日，星期一純化水、注射用水系統(tǒng)的日常檢查部位檢查項目檢查周期1、飲用水防疫站全檢至少一次/每年2、機械過濾器△PSDI

一次/2h3、活性碳過濾器△P

一次/2h4、活性碳過濾器余氯

一次/2h5、RO膜△P電導率流量

一次/2h6、紫外燈管計時器時間

二次/每天7、純化水電導率酸堿度氨氯化物

一次/2h8、純化水

全檢

每周9、注射用水

電導率PH氨氯化物

一次/2h10、注射用水

全檢

每周11、注射用水溫度