奧拉帕利在婦科腫瘤的應用

卓越一線相“愈”56*僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批編號:

CN-71875有效期至：2022-12-20過去已去：SOLO-1之前1Contents目錄未來已來：多維度分析SOLO-12卵巢癌初始治療應答患者應進行維持治療，延緩疾病進展1.NCIDictionaryofCancerTerms.2.DiSilvestroP,AlvarezSecordA.Maintenancetreatment

ofrecurrent

ovariancancer:Isitreadyforprimetime?CancerTreatRev

2018;69:53-65.NCI（美國國家癌癥研究所）對“維持治療”定義為初始治療后，癌癥已經(jīng)消失，為了防止癌癥復發(fā)而提供的治療方法。它可能包括用藥物、疫苗或殺死癌細胞的抗體進行治療，而且可能會持續(xù)很長時間1。維持治療目的是誘導持續(xù)緩解，或延長復發(fā)前的無疾病生存期；治療應顯示出良好的副作用，且對QoL的負面影響最小2。維持治療的基本原理是通過消除殘留的緩慢死亡的癌癥殘余物、通過抑制信號傳導延緩細胞更新、預防腫瘤新血管生成或通過免疫控制來延緩疾病的進展2。2000-2009：探討化療維持的時代After-6protocol1試驗2紫杉醇3周期vs.12周期維持治療11.MarkmanM,etal.PhaseIIIrandomizedtrialof12versus3monthsofmaintenancepaclitaxelinpatientswithadvancedovariancanceraftercompleteresponsetoplatinumandpaclitaxel-basedchemotherapy:aSouthwestOncologyGroupandGynecologicOncologyGrouptrial.JClinOncol2003;21(13):2460-5.2.PecorelliS,etal.PhaseIIItrialofobservationversussixcoursesofpaclitaxelinpatientswithadvancedepithelialovariancancerincompleteresponseaftersixcoursesofpaclitaxel/platinum-basedchemotherapy:finalresultsoftheAfter-6protocol1.JClinOncol2009;27(28):4642-8.MarkmanM,etal.PhaseIIIrandomizedtrialof12versus3monthsofmaintenancepaclitaxelinpatientswithadvancedovariancanceraftercompleteresponsetoplatinumandpaclitaxel-basedchemotherapy:aSouthwestOncologyGroupandGynecologicOncologyGrouptrial.JClinOncol2003;21(13):2460-5.化療后達到完全緩解的晚期卵巢癌患者

接受紫杉醇3周期vs.

12周期維持治療的療效比較紫杉醇維持治療主要不良反應為神經(jīng)病變研究納入277例鉑類/紫杉醇化療后完全緩解的晚期卵巢癌患者，隨機接受3周期紫杉醇（n=128，175mg/m2，iv，3h，每28天為一周期）或12周期紫杉醇單藥維持治療（n=134，175mg/m2，iv，3h，每28天為一周期），分析晚期卵巢癌患者長期持續(xù)紫杉醇維持治療是否可以延長PFS幷影響生存。PFS無進展生存：自登記時間至首次疾病復發(fā)或死亡時間；疾病復發(fā)：新病灶或積液的出現(xiàn)，任何已消失病灶的重新出現(xiàn)，或腫瘤相關(guān)癥狀的進展。接受3周期或12周期紫杉醇維持治療的222例可評估的化療后達到完全緩解的III/IV期晚期卵巢癌患者的PFS自登記后時間（月）患者比例P=0.0023紫杉醇12周期中位PFS28個月紫杉醇3周期中位PFS21個月患者比例，%紫杉醇3周期（n=109）紫杉醇12周期（n=97）中性粒細胞減少，4級104血小板減少3級014級00肌痛2級423級03感覺神經(jīng)病變2級14183級15PecorelliS,etal.PhaseIIItrialofobservationversussixcoursesofpaclitaxelinpatientswithadvancedepithelialovariancancerincompleteresponseaftersixcoursesofpaclitaxel/platinum-basedchemotherapy:finalresultsoftheAfter-6protocol1.JClinOncol2009;27(28):4642-8.After-6Protocol1試驗：化療后達到完全緩解的晚期卵巢癌患者

接受6周期紫杉醇維持治療較觀察未見PFS和OS明顯獲益After-6Protocol1試驗，納入200例6周期鉑類/紫杉醇一線化療后完全緩解的晚期上皮性卵巢癌患者，隨機分配至觀察（n=99）或6周期紫杉醇（n=101，175mg/m2，3周一周期）維持治療，主要終點是PFS（基于意向治療標準），次要終點是OS和毒性評估。中位隨訪43.5個月。PFS：從隨機化至首次觀察到進展或全因死亡時間。；進展：出現(xiàn)任何可測量或可評估的病灶，或者在兩次連續(xù)測量中無癥狀CA-125水平>100units/mL，間隔28天進行。OS：從隨機化至全因死亡時間，或已知患者最后存活的日期（即刪失觀察值）時間（月）無進展生存患者比例6周期紫杉醇維持治療觀察中位PFS月PFS，%12個月24個月36個月維持治療34795949觀察30705443時間（月）生存患者比例6周期紫杉醇維持治療觀察中位OS月OS，%12個月24個月36個月維持治療77978778觀察未達到989086NCCN2018V2指南：已不再推薦紫杉醇維持治療NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?):OvarianCancer,2018v2.NCCN2018V2卵巢癌指南不再推薦紫杉醇維持治療2010-2015：探討抗血管生成藥物維持的時代1.0PerrenTJ,SwartAM,PfistererJ,etal.Aphase3trialofbevacizumabinovariancancer.NEnglJMed.2011;365(26):2484-2496.2.BurgerRA,BradyMF,BookmanMA,etal.Incorporationofbevacizumabintheprimarytreatmentofovariancancer.NEnglJMed.2011;365(26):2473-2483.3.duBois,A,FloquetA,KimJW,etal.Incorporationofpazopanibinmaintenancetherapyofovariancancer.JClinOncol.2014;32(30):3374-3382.東亞人群無獲益×1.BurgerRA,etal.Incorporationofbevacizumabintheprimarytreatmentofovariancancer.NEnglJMed.2011;365(26):2473-2483.2.FerrissJS,etal.Ascitespredictstreatmentbenefitofbevacizumabinfront-linetherapyofadvancedepithelialovarian,fallopiantubeandperitonealcancers:anNRGOncology/GOGstudy.GynecolOncol.2015;139(1):17-22.GOG-0218研究：

貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療一線治療上皮性卵巢癌GOG-0218是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床III期研究，納入1873例減瘤術(shù)后新診斷III期（未完全切除）或IV期EOC患者隨機接受3種治療：對照組[n=625]C（AUC6）+P（175mg/m2）+安慰劑（第2周期開始）3周一周期共6周期，安慰劑維持治療3周一周期，共16周期；貝伐珠單抗同步治療組[n=625]C（AUC6）+P（175mg/m2）+貝伐珠單抗（第2周期開始，15mg/kg）3周一周期共6周期，安慰劑維持治療3周一周期，共16周期。貝伐珠單抗同步-維持治療組[n=623]C（AUC6）+P（175mg/m2）+貝伐珠單抗（第2周期開始，15mg/kg）3周一周期共6周期，貝伐珠單抗維持治療（15mg/kg）3周一周期，共16周期。主要終點是無進展生存PFS。PFS：自登記時間至影像學進展（根據(jù)實體瘤標準中的反應評估標準）、CA-125水平增加（根據(jù)婦科腫瘤國際組織標準）、總體健康狀態(tài)惡化或全因死亡的時間。中位PFS1，月對照組貝伐珠單抗同步治療組貝伐珠單抗同步-維持治療組10.3個月11.2個月14.1個月HR=0.90895%CI0.795-1.040P=0.16HR=0.71795%CI0.625-0.824P<0.001中位OS2，月（具有腹水患者亞組，n=886）對照組貝伐珠單抗同步-維持治療組39.9個月43.3個月調(diào)整的HR=0.8295%CI0.70-0.96p=0.014總體人群中OS無顯著統(tǒng)計學差異高血壓，≥2級部分常見不良事件1蛋白尿，≥3級中性粒細胞減少，≥4級對照組貝伐珠單抗同步治療組貝伐珠單抗同步-維持治療組7.2%0.7%57.7%16.5%*0.7%63.3%22.9%*1.6%63.3%*p<0.05vs安慰劑治療組間生活質(zhì)量無顯著差異貝伐珠單抗同步-維持治療組患者較對照組中位PFS延長3.8個月1.PerrenTJ,etal.Aphase3trialofbevacizumabinovariancancer.NEnglJMed.2011;365(26):2484-2496.2.OzaAM,etal.Abstract6:Latebreakingabstract:ICON7:FinaloverallsurvivalresultsintheGCIGphaseIIIrandomizedtrialofbevacizumabinwomenwithnewlydiagnosedovariancancer.Presentedat:EuropeanCancerCongress.Amsterdam,NL.September27,2013.ICON-7研究：

貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療一線治療上皮性卵巢癌限制性平均PFS1，月標準治療組標準治療+貝伐珠單抗組22.4個月24.1個月HR=0.8795%CI0.77-0.99P=0.04標準治療+貝伐珠單抗組患者較標準治療組限制性平均PFS延長1.7個月ICON-7是一項隨機、開放標簽臨床III期研究，納入1528例高危早期（I或IIA期，透明細胞或3級）患者，或晚期（IIB-IV期）上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，隨機接受標準治療組（n=753，卡鉑AUC5-6+紫杉醇175mg/m23周一周期共6周期），或標準治療+貝伐珠單抗組（n=745，7.5mg/kg3周一周期共5-6周期貝伐珠單抗維持治療12個周期），主要終點是PFS和OS。PFS：從隨機化至首次疾病進展或死亡時間，無論哪個先發(fā)生。疾病進展：基于RECIST標準的影像學、臨床或癥狀進展。OS：從隨機化至全因死亡時間限制性平均OS2，月（RMST，預后較差的亞組，n=502）34.5個月39.3個月p=0.03治療組間總體限制性平均生存期（RMST）無顯著差異標準治療組標準治療+貝伐珠單抗組任何不良事件，≥3級部分常見不良事件1血栓栓塞，≥3級標準治療組標準治療+貝伐珠單抗組56%3%66%7%高血壓，≥3級胃腸瘺標準治療組標準治療+貝伐珠單抗組<1%<1%6%1%抗血管生成藥物維持治療小結(jié)1.BurgerRA,etal.Incorporationofbevacizumabintheprimarytreatmentofovariancancer.NEnglJMed.2011;365(26):2473-2483.2.PerrenTJ,etal.Aphase3trialofbevacizumabinovariancancer.NEnglJMed.2011;365(26):2484-2496.3.AghajanianC,etal.JClinOncol.2012;30(17):2039-45.4.YuShenWuetal.Oncotarget.2017;8:10703-10713.研究表明，單用抗血管生成藥物在卵巢癌一線維持治療中無OS獲益，mPFS約延長1-4個月1,2。平衡獲益vs.風險？單用抗血管生成藥物在各線治療中獲益較局限，PFS獲益僅1-4個月，需警惕高血壓、蛋白尿、腸穿孔發(fā)生風險1-4。過去已去：SOLO-1之前1Contents目錄未來已來：多維度分析SOLO-12MooreK,etal.MaintenanceOlaparibinPatientswithNewlyDiagnosedAdvancedOvarianCancer.NEnglJMed2018;379(26):2495-2505.SOLO-1研究設計：

奧拉帕利一線維持治療新診斷BRCA突變卵巢癌患者新診斷的FIGO分期III-IV期卵巢高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣癌，或原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌胚系或體細胞BRCA突變ECOG狀態(tài)評分0-1腫瘤細胞減滅術(shù)*基于鉑類的化療獲得臨床完全緩解(CR)或部分緩解(PR)后奧拉帕利

300mg

bid(N=260)安慰劑

(N=131)2:1

隨機入組研究持續(xù)至疾病進展如2年未發(fā)現(xiàn)疾病復發(fā)證據(jù)，則停止治療治療滿2年且部分緩解患者可繼續(xù)治療主要終點研究者評估PFS(modified

RECIST1.1)次要終點BICRPFSPFS2總體生存期從隨機入組至首次應用后續(xù)治療或死亡時間(TFST)從隨機入組至二次應用后續(xù)治療或死亡時間(TSST)HRQoL

(FACT-O

TOI

評分通過對基于鉑類化療的反應分層如無疾病進展證據(jù)，治療2年不論是否有殘灶SOLO-1研究是一項評價奧拉帕利用于攜帶BRCA1/2突變的晚期卵巢癌含鉑化療后一線維持治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心的大型臨床III期研究*患有III期疾病的患者在開始化療前（前期）或起始化療后但結(jié)束前（間隔期），進行腫瘤細胞減滅術(shù)；患有IV期疾病的患者在活檢或化療前期/間隔期行腫瘤細胞減滅術(shù)BICR：盲法獨立中央審查；ECOG：東部腫瘤協(xié)作組；FACT-O：癌癥治療功能評估-卵巢癌；FIGO：國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟；HRQoL：健康相關(guān)生活質(zhì)量；PFS：無進展生存；PFS2：至第二次治療后進展或死亡的時間；RECIST：實體腫瘤的反應評估標準；TOI：試驗結(jié)局指數(shù)中位隨訪時間中位治療時長事件,n

(%)中位PFS,

月差值,

月*奧拉帕利組13例患者2年后仍繼續(xù)治療;?n=130(安全性分析集)研究者通過修改后的RECISTv1.1評估.數(shù)據(jù)截止:2020-03-0506121824303642485460667278自隨機化起始時間(月)N/風險人群奧拉帕利26022921219417314012911510191583020安慰劑13110365534138302423221630奧拉帕利降低疾病進展或死亡風險67%，奧拉帕利組48%患者在5年內(nèi)未復發(fā)無疾病進展和死亡患者比例

(%)安慰劑51%88%35%74%27%60%22%52%21%48%奧拉帕利2年治療上限*1009080706050403020100奧拉帕利

(n=260)安慰劑

(n=131)4.8年5.0年24.6月13.9月118(45)100(76)56.013.842.2HR0.33(95%CI0.25-0.43)2020ESMOAbs811MO5年隨訪結(jié)果：奧拉帕利組中位PFS達到56個月，帶來治愈可能MooreK,etal.MaintenanceOlaparibinPatientswithNewlyDiagnosedAdvancedOvarianCancer.NEnglJMed2018;379(26):2495-2505.SOLO-1研究：奧拉帕利一線維持治療新診斷BRCA突變卵巢癌

在顯著延長一線PFS的同時，不會影響患者后續(xù)治療中的獲益SOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，納入391例新診斷BRCA突變的晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，以2:1隨機接受奧拉帕利（n=260，300mgbid）或安慰劑（n=131）治療，評估奧拉帕利作為維持治療的療效，主要終點是無進展生存期。奧拉帕利組患者中位隨訪40.7個月，安慰劑組患者中位隨訪41.2個月。SOLO-1研究：

具有BRCA突變卵巢癌患者的PFS2自隨機化時間（月）處于風險的受試者人數(shù)奧拉帕利安慰劑后續(xù)治療后無進展生存（%）安慰劑組中位PFS241.9個月奧拉帕利組中位PFS2未達到HR=0.50,95%CI0.35-0.72P=0.0002SOLO1研究：

奧拉帕利一線維持治療新診斷BRCA突變卵巢癌患者的療效匯總56.051.815.113.8中位未達到中位未達到42.140.7HR0.3395%CI0.25，0.43；P<0.0001HR0.3095%CI0.22，0.40；P<0.0001HR0.4695%CI0.33，0.65；P<0.0001HR0.4695%CI0.34，0.63；P<0.0001MooreK,etal.MaintenanceOlaparibinPatientswithNewlyDiagnosedAdvancedOvarianCancer.NEnglJMed2018;379(26):2495-2505.2020ESMOAbs811MoSOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，納入391例新診斷BRCA突變的晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，以2:1隨機接受奧拉帕利（n=260，300mgbid）或安慰劑（n=131）治療，評估奧拉帕利作為維持治療的療效，主要終點是無進展生存期。奧拉帕利組患者中位隨訪40.7個月，安慰劑組患者中位隨訪41.2個月。n

(%)奧拉帕利

(n=260)安慰劑

(n=130)所有不良事件256

(98)120

(92)≥3級

不良事件103

(40)25

(19)嚴重不良事件55

(21)17

(13)不良事件導致的劑量中斷136

(52)22

(17)不良事件導致的劑量減量75

(29)4(3)不良事件導致的治療中斷30

(12)4(3)MDS/AML3(1)0(0)新原發(fā)腫瘤7(3)5(4)無新增MDS/AML病例發(fā)生率持續(xù)<1.5%MDS/AML將繼續(xù)隨訪至全因死亡*自隨機時起統(tǒng)計.PFS2,至第二次疾病進展或死亡時間;TSST,至第二次后續(xù)治療或死亡時間.總體人群基線CR人群PFS2奧拉帕利

(n=260)安慰劑

(n=131)奧拉帕利

(n=189)安慰劑

(n=101)事件,n

(%)80

(31)61

(47)49

(26)45

(45)5年無事件率,%64416844中位,

月未達到42.1未達到52.9HR

0.46(95%CI

0.33–0.65)HR

0.48(95%CI

0.32–0.71)TSST事件,n

(%)95

(37)77

(59)64

(34)56

(55)5年無事件率,%62366539中位,

月未達到40.7未達到47.7HR

0.46(95%CI

0.34–0.63)HR

0.50(95%CI

0.35–0.72)次要療效終點*支持已觀察到的PFS獲益安全性數(shù)據(jù)與初始截止日期?觀察結(jié)果一致AML,

急性髓系白血病;

MDS,

骨髓增生異常綜合征.

?數(shù)據(jù)截止:2020-03-05.2020ESMOAbs811MO數(shù)據(jù)來自全球

中國人獲益的證據(jù)充分嗎？SOLO-1在全球15個國家納入了391例患者CanadaUSBrazilItalyIsraelAustraliaRepublicof

KoreaJapanChinaRussiaPolandThe

NetherlandsUKFranceSpainCountryTotaln=391(%)US110(28.1)Italy53(13.6)Spain31(7.9)Canada31(7.9)SouthKorea28(7.2)*France27(6.9)UK22(5.6)Russia20(5.1)Australia16(4.1)Japan14(3.6)Israel12(3.1)Poland12(3.1)Netherlands9(2.3)China5(1.3)Brazil1(0.3)主研究中48例來自東亞的患者（韓國、日本、中國），約占12.3%中國亞組64例患者，夯實東亞人群獲益WuLY,etal.Olaparibmaintenancetherapyinpatients(pts)withaBRCA1and/orBRCA2mutation(BRCAm)andnewlydiagnosedadvancedovariancancer(OC):SOLO1Chinacohort.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5554).SOLO-1中國隊列：

奧拉帕利維持治療新診斷卵巢癌，可顯著改善患者PFS中位隨訪約30個月，奧拉帕利較安慰劑治療卵巢癌患者可顯著延長PFS（未達到vs9.3個月），疾病進展或死亡風險降低54%，BICR評估結(jié)果支持研究者評估結(jié)果。SOLO-1中國隊列共納入64例新診斷卵巢癌患者（一線基于鉑類化療后完全或部分緩解），隨機2:1接受奧拉帕利（n=44，300mgbid）或安慰劑（n=20）治療，主要終點是研究者評估的無進展生存（PFS，modifiedRECISTv1.1），PFS的敏感性分析由盲法獨立中央審查（BICR）評估，中位隨訪約30個月。SOLO-1中國隊列：研究者評估的PFSHR=0.46,95%CI0.23-0.97P=0.0320自隨機化時間（月）無事件患者比例奧拉帕利300mgbid安慰劑bid安慰劑組中位PFS9.3個月奧拉帕利組中位PFS未達到SOLO-1中國隊列：BICR評估的PFSHR=0.39,95%CI0.17–0.86P=0.0168自隨機化時間（月）無事件患者比例奧拉帕利300mgbid安慰劑bid安慰劑組中位PFS9.3個月奧拉帕利組中位PFS未達到SOLO-1中國隊列共納入64例新診斷卵巢癌患者（一線基于鉑類化療后完全或部分緩解），隨機2:1接受奧拉帕利（n=44，300mgbid）或安慰劑（n=20）治療，主要終點是研究者評估的無進展生存（PFS，modifiedRECISTv1.1），PFS的敏感性分析由盲法獨立中央審查（BICR）評估，中位隨訪約30個月。WuLY,etal.Olaparibmaintenancetherapyinpatients(pts)withaBRCA1and/orBRCA2mutation(BRCAm)andnewlydiagnosedadvancedovariancancer(OC):SOLO1Chinacohort.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5554).SOLO-1中國隊列：

奧拉帕利維持治療新診斷卵巢癌，中國患者安全性與總體人群一致奧拉帕利組患者最常見不良反應為惡心（63.6%）、貧血（59.1%）和嘔吐（40.9%）等奧拉帕利組vs安慰劑組≥3級不良反應發(fā)生：56.8%vs30.0%最常見不良反應匯總（奧拉帕利組≥20%發(fā)生）*分組術(shù)語，貧血（貧血、紅細胞減少和血紅蛋白降低）；中性粒細胞減少（中性粒細胞減少和中性粒細胞計數(shù)減少）；白細胞減少（粒細胞缺乏癥、粒細胞計數(shù)減少、粒細胞減少、白細胞減少和白血球減少）;血小板減少（血小板計數(shù)減少和血小板減少）奧拉帕利安慰劑所有級別≥3級所有級別≥3級不良反應分類任何惡心貧血*血細胞減少*中性粒細胞減少*血小板減少*嘔吐上呼吸道感染食欲不振疲乏上腹疼痛BRCA1orBRCA2BRCA1突變患者:奧拉帕利治療可降低疾病進展或死亡風險59%BRCA2突變患者：奧拉帕利治療可降低疾病進展或死亡風險80%FriedlanderM,etal.Efficacyofmaintenanceolaparibfornewlydiagnosed,advancedovariancancerpatients(pts)byBRCA1orBRCA2mutationinthephaseIIISOLO1trial.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5551).SOLO-1亞組數(shù)據(jù)：BRCA1或BRCA2突變卵巢癌患者均能從奧拉帕利一線維持治療中獲益SOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，納入391例新診斷BRCA突變的晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，以2:1隨機接受奧拉帕利（n=260，300mgbid）或安慰劑（n=131）治療，其中282例患者具有BRCA1突變、106例患者具有BRCA2突變、3例患者兩種突變均有，分析突變亞組患者的PFS。16160無進展生存（%）100090102030405060708003691215182124273033363942454851545660191911677415340137381182989277019304310000No.atriskOlaparibPlacebo自隨機化時間（月）1767914241128349827842257142533000++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++安慰劑組中位PFS13.8個月奧拉帕利組中位PFS41.4個月HR=0.41，95%CI:0.30–0.56無進展生存（%）100090102030405060708003691215182124273033363942454851545660664059295619541551124611389142100000No.atriskOlaparibPlacebo自隨機化時間（月）613957255615531348124692881020000+++++++++++++++++++++++++++++++安慰劑組中位PFS13.8個月奧拉帕利組中位PFSNRHR=0.20，95%CI:0.10–0.37約三分之二為初始細胞減滅術(shù)四分之三無殘灶約四分之三為化療后CR他們能否獲益？？獲益是否局限于高危？SOLO-1納入患者特征-代表著臨床實踐中的大部分患者MathewsCA,etal.Maintenanceolaparibafterplatinum-basedchemotherapyinpatients(pts)withnewlydiagnosedadvancedovariancancer(OC)andaBRCAmutation(BRCAm):EfficacybysurgicalandtumorstatusinthePhaseIIISOLO1trial.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5541).SOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，納入391例新診斷BRCA突變的晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，以2:1隨機接受奧拉帕利（n=260，300mgbid）或安慰劑（n=131）治療，通過手術(shù)時機、術(shù)后有無肉眼殘余病灶以及化療后的緩解狀態(tài)分析奧拉帕利療效。奧拉帕利N=260a安慰劑N=131b總體N=391初始減瘤術(shù)，n（%）161（62）85（65）246（63）間歇性減瘤術(shù)，n（%）94（36）43（33）137（35）無肉眼殘余病灶c，n（%）200（77）98（75）298（76）可見殘余病灶d，n（%）55（21）29（22）84（21）III期，初始減瘤術(shù)，無肉眼殘余病灶，n（%）114（44）58（44）172（44）臨床完全緩解e，（%）189（73）101（77）290（74）臨床部分緩解e，（%）71（27）30（23）101（26）SOLO-1研究患者特征a4例IV期患者僅進行活檢，未行手術(shù)，不包含在手術(shù)時機分析人群中；1例患者殘留病灶狀態(tài)未知，不包含在者殘留病灶狀態(tài)分析人群中。b3例IV期患者僅進行活檢，未行手術(shù)，不包含在手術(shù)時機或殘留病灶狀態(tài)分析人群中。c定義為電子病例報告表上無肉眼可見殘余病灶d定義為電子病例報告表上有肉眼可見殘余病灶e基于電子病例報告表數(shù)據(jù)不同手術(shù)時機對療效有影響嗎？SOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，納入391例新診斷BRCA突變的晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，以2:1隨機接受奧拉帕利（n=260，300mgbid）或安慰劑（n=131）治療，通過手術(shù)時機、術(shù)后有無肉眼殘余病灶以及化療后的緩解狀態(tài)分析奧拉帕利療效。MathewsCA,etal.Maintenanceolaparibafterplatinum-basedchemotherapyinpatients(pts)withnewlydiagnosedadvancedovariancancer(OC)andaBRCAmutation(BRCAm):EfficacybysurgicalandtumorstatusinthePhaseIIISOLO1trial.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5541).SOLO-1亞組數(shù)據(jù)：

不同手術(shù)時機患者均能從奧拉帕利一線維持治療中顯著獲益中位PFS（月）HR(95%CI)亞組分析奧拉帕利安慰劑奧拉帕利VS安慰劑手術(shù)初始減瘤術(shù)尚未達到15.30.31（0.21-0.46）間歇性減瘤術(shù)33.69.80.37（0.24-0.58）初始減瘤術(shù)&間歇性減瘤術(shù)，各亞組患者都能從奧拉帕利維持治療中顯著獲益。不同手術(shù)結(jié)局對療效有影響嗎？中位PFS（月）HR(95%CI)亞組分析奧拉帕利安慰劑奧拉帕利VS安慰劑手術(shù)有殘余病灶29.411.30.44（0.25-0.77）無殘余病灶尚未達到15.30.33（0.23-0.46）SOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，納入391例新診斷BRCA突變的晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，以2:1隨機接受奧拉帕利（n=260，300mgbid）或安慰劑（n=131）治療，通過手術(shù)時機、術(shù)后有無肉眼殘余病灶以及化療后的緩解狀態(tài)分析奧拉帕利療效。MathewsCA,etal.Maintenanceolaparibafterplatinum-basedchemotherapyinpatients(pts)withnewlydiagnosedadvancedovariancancer(OC)andaBRCAmutation(BRCAm):EfficacybysurgicalandtumorstatusinthePhaseIIISOLO1trial.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5541).SOLO-1亞組數(shù)據(jù)：

不同術(shù)后腫瘤負荷患者均能從Olaparib一線維持治療中顯著獲益安慰劑R0安慰劑非R0奧拉帕利非R0奧拉帕利R0研究者評估的術(shù)后不同殘留病灶狀態(tài)患者PFS的Kaplan-Meier曲線隨機化時間（月）無疾病進展和死亡患者（%）R0：無肉眼殘余病灶術(shù)后無肉眼殘余病灶&可見殘余病灶，各亞組都能從維持治療中顯著獲益。SOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，納入391例新診斷BRCA突變的晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，以2:1隨機接受奧拉帕利（n=260，300mgbid）或安慰劑（n=131）治療，通過手術(shù)時機、術(shù)后有無肉眼殘余病灶以及化療后的緩解狀態(tài)分析奧拉帕利療效。SOLO-1不同亞組安慰劑組患者的PFSMathewsCA,etal.Maintenanceolaparibafterplatinum-basedchemotherapyinpatients(pts)withnewlydiagnosedadvancedovariancancer(OC)andaBRCAmutation(BRCAm):EfficacybysurgicalandtumorstatusinthePhaseIIISOLO1trial.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5541).11.3奧拉帕利組29.415.3奧拉帕利組尚未達到15.3奧拉帕利組尚未達到9.8奧拉帕利組33.6SOLO-1研究：安慰劑組患者不同亞組人群的PFS不同化療結(jié)局對療效有影響嗎？中位PFS（月）HR(95%CI)亞組分析奧拉帕利安慰劑奧拉帕利VS安慰劑術(shù)后化療臨床完全緩解尚未達到15.30.34（0.24-0.47）臨床部分緩解30.98.40.31（0.18-0.52）化療后有殘留病灶的患者中27.8%在使用奧拉帕利后CR，14.8%取得PR。SOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，納入391例新診斷BRCA突變的晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，以2:1隨機接受奧拉帕利（n=260，300mgbid）或安慰劑（n=131）治療，通過手術(shù)時機、術(shù)后有無肉眼殘余病灶以及化療后的緩解狀態(tài)分析奧拉帕利療效。MathewsCA,etal.Maintenanceolaparibafterplatinum-basedchemotherapyinpatients(pts)withnewlydiagnosedadvancedovariancancer(OC)andaBRCAmutation(BRCAm):EfficacybysurgicalandtumorstatusinthePhaseIIISOLO1trial.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5541).SOLO-1亞組數(shù)據(jù)：

化療后CR/PR的患者均能從奧拉帕利一線維持治療中顯著獲益安慰劑CR安慰劑PR奧拉帕利PR奧拉帕利CR隨機化時間（月）無疾病進展和死亡患者（%）研究者評估的化療后臨床完全緩解或部分緩解患者PFS的Kaplan-Meier曲線CR：完全緩解；PR：部分緩解關(guān)于III期R0切除的44%“低?！被颊?？SOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，納入391例新診斷BRCA突變的晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，以2:1隨機接受奧拉帕利（n=260，300mgbid）或安慰劑（n=131）治療，通過手術(shù)時機、術(shù)后有無肉眼殘余病灶以及化療后的緩解狀態(tài)分析奧拉帕利療效。奧拉帕利N=260a安慰劑N=131b總體N=391初始減瘤術(shù)，n（%）161（62）85（65）246（63）間歇性減瘤術(shù)，n（%）94（36）43（33）137（35）無肉眼殘余病灶c，n（%）200（77）98（75）298（76）可見殘余病灶d，n（%）55（21）29（22）84（21）III期，初始減瘤術(shù)，無肉眼殘余病灶，n（%）114（44）58（44）172（44）臨床完全緩解e，（%）189（73）101（77）290（74）臨床部分緩解e，（%）71（27）30（23）101（26）SOLO-1研究患者特征a4例IV期患者僅進行活檢，未行手術(shù)，不包含在手術(shù)時機分析人群中；1例患者殘留病灶狀態(tài)未知，不包含在者殘留病灶狀態(tài)分析人群中。b3例IV期患者僅進行活檢，未行手術(shù)，不包含在手術(shù)時機或殘留病灶狀態(tài)分析人群中。c定義為電子病例報告表上無肉眼可見殘余病灶d定義為電子病例報告表上有肉眼可見殘余病灶e基于電子病例報告表數(shù)據(jù)R0：無肉眼殘余病灶HR=0.32，95%CI

0.20-0.51奧拉帕利中位PFS未達到自隨機化時間（月）無疾病進展和死亡患者（%）研究者評估的行初始減瘤術(shù)且無肉眼殘余病灶I(lǐng)II期患者的PFSKaplan-Meier曲線安慰劑中位PFS21.9個月MathewsCA,etal.Maintenanceolaparibafterplatinum-basedchemotherapyinpatients(pts)withnewlydiagnosedadvancedovariancancer(OC)andaBRCAmutation(BRCAm):EfficacybysurgicalandtumorstatusinthePhaseIIISOLO1trial.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5541).SOLO-1亞組數(shù)據(jù)：

即使是III期R0患者也能從奧拉帕利一線維持治療中顯著獲益關(guān)于安全性奧拉帕利(n=260)安慰劑(n=130)不良事件(%)便秘味覺障礙中性粒細胞減少*惡心疲乏/無力*嘔吐腹瀉關(guān)節(jié)痛貧血*0.83.80.421.53.18.54.61.50.81.5所有級別，發(fā)生頻率≥25%≥3級，發(fā)生頻率≥5%所有級別，發(fā)生頻率≥25%≥3級，發(fā)生頻率≥5%10075502500255075100SOLO-1研究：最常見不良事件是惡心、乏力、嘔吐和貧血MooreK,etal.MaintenanceOlaparibinPatientswithNewlyDiagnosedAdvancedOvarianCancer.NEnglJMed2018;379(26):2495-2505.SOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，納入391例新診斷BRCA突變的晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，以2:1隨機接受奧拉帕利（n=260，300mgbid）或安慰劑（n=131）治療，評估奧拉帕利作為維持治療的療效，主要終點是無進展生存期。奧拉帕利組患者中位隨訪40.7個月，安慰劑組患者中位隨訪41.2個月。*分組術(shù)語。奧拉帕利組與安慰劑組患者發(fā)生所有級別血小板減少（分組術(shù)語）分別為11.2%vs3.8%，發(fā)生≥3級血小板減少（分組術(shù)語）分別為0.8％vs1.5％。Tr治療時間（月）患者(%)024232221201918171615141312111098765432116216917117217317417618018118718819319820120421221421522422623424224826020406080100300mgbid250mgbid200mgbid其他方案*無劑量?Numberofpatientsatrisk:每個月開始治療的患者人數(shù)*‘其他方案’包括150mgqd、150mgbid、200mgqd、250mgqd、300mgqd和450mgbid;?如果患者整個月劑量中斷，則分配至“無劑量”類別。bid=每天兩次;qd=每天一次ColomboN,etal.Adverseevents(AEs)withmaintenanceolaparibinnewlydiagnosedpatients(pts)withadvancedovariancancer(OC)andaBRCAmutation(BRCAm):PhaseIIISOLO1trial.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5539).SOLO-1研究：

在2年維持治療期間，大部分患者保持奧拉帕利起始劑量

(300mgbid)SOLO-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，納入391例新診斷BRCA突變的晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，以2:1隨機接受奧拉帕利（n=260，300mgbid）或安慰劑（n=131）治療，評估奧拉帕利作為維持治療的療效，主要終點是無進展生存期。奧拉帕利組患者中位隨訪40.7個月，安慰劑組患者中位隨訪41.2個月。小結(jié)1.MarkmanM,etal.JClinOncol2003;21(13):2460-5.；2.PecorelliS,etal.JClinOncol2009;27(28):4642-8.；3.BurgerRA,etal.NEnglJMed.2011;365(26):2473-2483.4.PerrenTJ,etal.NEnglJMed.2011;365(26):2484-2496.；5.WuLY,etal.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5554).；6.FriedlanderM,etal.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5551).7.MathewsCA,etal.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5541).；8.MooreK,etal.NEnglJMed2018;379(26):2495-2505.9.MooreKetal.Presentedat:ESMOannualmeeting;2018.；10.ColomboN,etal.JClinOncol37,2019(suppl;abstr5539).過去已去：SOLO-1研究之前，化療維持治療療效有限1,2，單用抗血管生成藥物在各線治療中獲益較有限，PFS獲益僅1-4個月3,4。未來已來：多維度分析SOLO-1研究中國人群療效/安全性結(jié)果顯示，對于中國患者，奧拉帕利維持治療攜帶BRCA突變的新診斷卵巢癌，可顯著改善患者PFS且安全性與總體人群一致5。不論BRCA1或2突變，不論手術(shù)時機、手術(shù)結(jié)局、化療療效，患者均能從奧拉帕利維持治療中顯著獲益6,7。即使是III期R0患者也能從奧拉帕利一線維持治療中顯著獲益（中位PFS安慰劑vs奧拉帕利：21.9個月vs未達到），代表著不可忽視的獲益。安全性+劑量，攜手保障療效8-10?！舅幤访Q】通用名：奧拉帕利片商品名：利普卓?/LYNPARZA?【適應癥】本品適用于：攜帶胚系或體細胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌初治成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。鉑敏感的復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療?！居梅ㄓ昧俊吭陂_始使用奧拉帕利用于上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的一線維持治療之前，必須采用經(jīng)國家藥監(jiān)局批準的檢測方法，確認患者存在有害或疑似有害的胚系和/或體細胞BRCA1/2突變。本品應在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗的醫(yī)生的指導下使用。推薦劑量:本品有150mg和100mg規(guī)格。推薦劑量為300mg（2片150mg片劑），每日2次，相當于每日總劑量為600mg。100mg片劑用于劑量減少時使用?；颊邞诤K化療結(jié)束后的8周內(nèi)開始本品治療。劑量調(diào)整請參閱產(chǎn)品說明書。療程:BRCA突變的晚期卵巢癌的一線維持治療BRCA1/2突變晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者可持續(xù)治療至疾病進展、發(fā)生不可耐受的毒性反應、或完成2年治療。2年治療后，完全緩解（影像學無腫瘤證據(jù)）的患者應停止治療，影像學顯示有腫瘤且臨床醫(yī)生認為患者能從持續(xù)治療中進一步獲益的情況下可以繼續(xù)治療超過2年。鉑敏感的復發(fā)性卵巢癌的維持治療對于鉑敏感復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，持續(xù)治療直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性反應?！静涣挤磻吭趭W拉帕利維持治療的臨床研究中，常見的不良反應（1~4級）包括以下：SOLO1研究（發(fā)生率≥10%）：惡心（77%）、疲乏（67%）、腹痛（45%）、嘔吐（40%）、貧血（38%）、腹瀉（37%）、便秘（28%）、上呼吸道感染/流感/鼻咽炎/支氣管炎（28%）、味覺障礙（26%）、食欲下降（20%）、頭暈（20%）、中性粒細胞減少癥（17%）、白細胞減少癥（13%）、血小板減少癥（11%）、消化不良（17%）、口腔黏膜炎（11%）、UTI（包括尿膿毒癥、尿路感染、尿路疼痛、膿尿）（13%）、呼吸困難（