腫瘤對(duì)克唑替尼的耐藥性課件

非小細(xì)胞肺癌和其他腫瘤中克唑替尼的耐藥性返回目錄免費(fèi)咨詢醫(yī)生網(wǎng)址：克唑替尼的耐藥性概述治療最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性耐藥機(jī)制可能是多樣的繼發(fā)性突變會(huì)影響克唑替尼進(jìn)入ALK活性位點(diǎn)的能力

旁路的激活可造成

ALK信號(hào)短路、或致癌基因依賴丟失

（如EGFR、

IGF-1R、

MET)克唑替尼的耐藥性和不同耐藥機(jī)制發(fā)生頻率尚待研究耐藥性可能存在于局部克隆而非整體，

克唑替尼在疾病進(jìn)展后可能仍然有臨床效果ALK突變產(chǎn)生對(duì)克唑替尼的耐藥性1.Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-17392.Sasakietal.,CancerRes2011;71:6051-60603.Sasakietal.,CancerRes2010;70:10038-10043出現(xiàn)繼發(fā)性突變的非小細(xì)胞肺癌的EML4-ALK

特性在對(duì)5×105

細(xì)胞進(jìn)行48小時(shí)培養(yǎng)后進(jìn)行BA/F3活細(xì)胞計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以表達(dá)原發(fā)性EML4-ALK的經(jīng)對(duì)照處理過(guò)的BA/F3細(xì)胞的百分比來(lái)表示活細(xì)胞(%)Log10ALK抑制劑濃度(nM)1007550250克唑替尼0500010,00010005001005010原發(fā)性C1156YL1196MPDD1007550250活細(xì)胞(%)010050105Log10ALK抑制劑濃度(nM)Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-1739IMT中的ALK突變:病例研究炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(IMT)患者使用克唑替尼后獲得部分緩解，8個(gè)月后復(fù)發(fā)

F1174L突變導(dǎo)致:ALK磷酸化增強(qiáng)對(duì)克唑替尼耐受性提高克唑替尼抑制ALK，但需要較高濃度對(duì)照的百分比1007550250RANBP2–ALKRANBP2–ALK

F1174L0μM0.01μM0.03μM0.1μM0.3μM1μMSasakietal.,CancerRes2010;70:10038-10043EGFR信號(hào)對(duì)克唑替尼產(chǎn)生耐藥的潛在作用對(duì)克唑替尼耐藥的H3122TR3細(xì)胞比親本H3122細(xì)胞分泌更多的EGFR配體H3122TR3細(xì)胞未被克唑替尼抑制，但對(duì)EGFRTKIPF-0299804(dacomitinib)敏感01002003004000200400600P<0.05P<0.05H3122H3122TR3*EGF050*P<0.001H3122TR3100H3122克唑替尼PF-0299804+-+--+++-+--++*****H3122細(xì)胞克唑替尼耐藥Sasakietal.,CancerRes2011;71:6051-6060Amphiregulin疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用克唑替尼治療至數(shù)據(jù)采集截止日，參加PRO的40名患者獲得RECIST定義的疾病進(jìn)展截至數(shù)據(jù)報(bào)告時(shí)，其中16名患者在疾病進(jìn)展后繼續(xù)2周以上的克唑替尼治療疾病進(jìn)展后繼續(xù)克唑替尼治療的時(shí)間為22天到447天以上16名患者中的8名繼續(xù)使用克唑替尼時(shí)間≥167天

Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501克唑替尼耐藥:來(lái)自非小細(xì)胞肺癌對(duì)EGFRTKI耐藥的經(jīng)驗(yàn)由于疾病進(jìn)展而停用EGFRTKI后導(dǎo)致腫瘤瘤體增大以及病灶攝取放射性藥物（

SUVmax

）值升高

EGFRTKI重新給藥后患者出現(xiàn)癥狀改善以及SUVmax降低表明患者持續(xù)使用TKI（即使是在疾病進(jìn)展后）仍可臨床獲益停藥3周后重新用藥3周后Rielyetal.,ClinCancerRes2007;13:5150-5155克唑替尼耐藥:

對(duì)比非小細(xì)胞肺癌中EGFRTKI的耐藥克唑替尼用于淋巴瘤和IMT克唑替尼用于ALK陽(yáng)性淋巴瘤淋巴瘤中出現(xiàn)的ALK融合使其可能對(duì)克唑替尼敏感1

4名ALK陽(yáng)性淋巴瘤患者(3名ALCL、1名大細(xì)胞淋巴瘤)對(duì)≥3線的藥物耐藥，ECOGPS為3-4以克唑替尼250mg，BID進(jìn)行治療21.Chiarleetal.,NatRevCancer2008;8:11-232.Poglianietal.,