乙肝指南專題知識專家講座

版慢性乙型肝炎防治指南

流行病學、預防、自然史和診療乙肝指南專題知識專家講座第1頁年修改版關鍵點流行病學部分增加年全國乙肝血清流行病學調(diào)查結果預防部分乙肝疫苗接種對象：增加15歲已下兒童補種無應答者處理：增加60μg乙肝疫苗接種增加入學和就業(yè)體檢不檢測HBV標志物；乙肝疫苗免疫前能夠不篩查HBV標志物中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會。中國病毒病雜志，,1:9-23乙肝指南專題知識專家講座第2頁人群HBsAg流行率下降乙肝指南專題知識專家講座第3頁HBV傳輸方式HBV是血源傳輸性疾病，主要經(jīng)血（如不安全注射等）母嬰及性接觸傳輸[14]。血和血制品傳輸：因為對獻血員實施嚴格HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引發(fā)HBV感染已較少發(fā)生。經(jīng)破損皮膚粘膜傳輸：主要因為使用未經(jīng)嚴格消毒醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術，不安全注射尤其是注射毒品等。中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.《版慢性乙型肝炎防治指南》.中國病毒病雜志,,1:9-23乙肝指南專題知識專家講座第4頁母嬰傳輸：主要發(fā)生在圍生(產(chǎn))期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親血液和體液傳輸(Ⅰ)，伴隨乙肝疫苗或和HBIG聯(lián)合應用，母嬰傳輸已大為降低[18]。性接觸傳輸：與HBV陽性者發(fā)生無防護性接觸，尤其是有多個性伴侶者，其感染HBV危險性增高(Ⅰ)。其它：如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳輸(Ⅲ)。中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.《版慢性乙型肝炎防治指南》.中國病毒病雜志,,1:9-23HBV傳輸方式乙肝指南專題知識專家講座第5頁HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳輸，所以，日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包含共用計算機等辦公用具)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露接觸，普通不會傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳輸未被證實[19]。中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.《版慢性乙型肝炎防治指南》.中國病毒病雜志,,1:9-23HBV傳輸方式乙肝指南專題知識專家講座第6頁乙肝預防辦法包含

乙型肝炎疫苗預防切斷傳輸路徑意外暴露HBV后預防對患者和攜帶者管理中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.《版慢性乙型肝炎防治指南》.中國病毒病雜志,,1:9-23乙肝指南專題知識專家講座第7頁生產(chǎn)單位疫苗名稱(種類)劑型國內(nèi)大連漢信重組乙肝苗（漢遜酵母）10μg/0.5ml/支天壇生物重組乙肝苗（釀酒酵母）5μg/0.5ml/支10μg/1.0ml/支華藥金坦重組乙肝苗（CHO）10μg/0.5ml/支20μg/1.0ml/支深圳康泰重組乙肝苗（釀酒酵母）10μg/0.5ml/支5μg/0.5ml/支60μg/1.0ml/支北京華爾盾重組乙肝苗（CHO）10μg/支20μg/支進口益可欣重組乙肝苗（漢遜酵母）10μg/0.5ml/支20μg/ml葛蘭素史克重組乙肝苗（釀酒酵母）10μg/0.5ml/支20μg/1.0ml/支現(xiàn)有國產(chǎn)及進口基因重組乙肝疫苗乙肝指南專題知識專家講座第8頁新生兒HBV疫苗納入計劃免疫管理，但疫苗需自費1992.01.01.01.01HBV疫苗納入計劃免疫，疫苗無償，但需支付手續(xù)費，約10元人民幣.06.01新生兒HBV疫苗接種完全無償乙肝疫苗是預防HBV感染最有效方法.04.09《全國15歲以下兒童乙肝疫苗免疫項目實施方案》：對全國15歲以下人群補種乙肝疫苗.12.10《中國成人乙肝免疫應用技術指南》編寫工作在北京開啟乙肝指南專題知識專家講座第9頁乙型肝炎疫苗接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.《版慢性乙型肝炎防治指南》.中國病毒病雜志,,1:9-23乙型肝炎疫苗接種對象乙肝指南專題知識專家講座第10頁“對于HBsAg陽性母親新生兒，應在出生后24h內(nèi)盡早(最好在出生后12h內(nèi))注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，劑量應≥100IU，同時在不一樣部位接種10g重組酵母或20g中國倉鼠卵母細胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可顯著提升阻斷母嬰傳輸效果[37,38](II-3)”新生兒乙型肝炎疫苗免疫“對HBsAg陰性母親新生兒可用5g重組酵母或10gCHO乙型肝炎疫苗免疫”中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.《版慢性乙型肝炎防治指南》.中國病毒病雜志,,1:9-23乙肝指南專題知識專家講座第11頁“對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗兒童應進行補種，劑量為5g或10g重組酵母或10gCHO乙型肝炎疫苗；對成人提議接種20g重組酵母或20gCHO乙型肝炎疫苗?！敝腥A醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.《版慢性乙型肝炎防治指南》.中國病毒病雜志,,1:9-23新生兒乙型肝炎疫苗免疫乙肝指南專題知識專家講座第12頁研究者接種人數(shù)年紀(歲)保護率(%)

GMT(mIU/mL)20μg*10μg

20μg*10μgCrovari8319.996.093.3

10981013Dahl-Hanse13921~62100.0100.0

2943729Renzulli24120~5098.393.1

150181110Treadwell39239~7091.085.0

840340Poovorawan32018~2297.997.1

47742705Chiaramonte50716~4099.699.2

22601356920μg與10μg乙型肝炎疫苗接種成人后免疫效果比較*Engerix-BHBV疫苗乙肝指南專題知識專家講座第13頁不一樣劑量乙肝疫苗接種成人后陽轉率比較60μg30μg10μg第1針83.26（358/430）70.82（301/425）70.23（151/215）第2針89.53（385/430）81.65（347/425）74.88（161/215）第3針92.79（399/430）87.06（370/425）78.60（169/215）國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊批件.60微克重組乙型肝炎(酵母)疫苗說明書乙肝指南專題知識專家講座第14頁接種乙型肝炎疫苗后抗-HBs連續(xù)陽性人群百分比(隨訪18年)*為接種18年后抗-HBsGMT值1000為高應答，占76.5%100-999為中應答，占35.4%10-99為低應答，占23.5%EuropeanconsensusgrouponhepatitisBimmunity.Lancet,,12;355:561-565FloreaniA,etal.Vaccine,,22:607-610抗-HBs連續(xù)陽性人群百分比(%)204060801002468101214161820年1000*100~999*10~99*76.5%35.4%23.5%乙肝指南專題知識專家講座第15頁HBsAg陽性母親能否哺乳？《指南》指出：“新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接收HBsAg陽性母親哺乳[40-41](III)?！盇lthoughHBsAghasbeendetectedinmultiplebodyfluids,onlyserum,semen,andsalivahavebeendemonstratedtobeinfectious(40,41)研究表明，HBsAg陽性母親哺乳并不增加嬰兒感染HBV危險性中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.《版慢性乙型肝炎防治指南》.中國病毒病雜志,,1:9-23乙肝指南專題知識專家講座第16頁HBVDNA,(IU/mL)>2x105

>大多>107-82x105-2x109<2x1032x103-2x107HBeAg陽性陽性陰性陰性ALT正常增高或者波動正常增高或者波動慢性HBV感染自然史免疫耐受期免疫去除期非活動或低（非）復制期再活動期肝組織學無顯著異常,或輕度炎癥纖維化中度或嚴重炎癥、纖維化快速進展無炎癥或僅有輕度炎癥中度或嚴重炎癥、肝纖維化臨床診療慢性HBV攜帶者HBeAg陽性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化非活動性HBsAg攜帶者HBeAg陰性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化發(fā)生極少2-4%/年極少2-3%/年HBsAg陰轉無無1-2%/年無LokAS,etal.Hepatology.;50:661-662LiawYF,LiverInternational,,29(s1):100-1-7乙肝指南專題知識專家講座第17頁慢性HBV感染免疫耐受期可能長久穩(wěn)定06121824303642485460隨訪（月）平均HBVDNA載量(Log10拷貝/mL)108642084.2%感染者仍保持免疫耐受48例保持免疫耐受期感染肝組織纖維化分期F0F1F2初始153305年隨訪16311香港57例免疫耐受期患者5年隨訪HuiCK,etal.Hepatology,,46:395-401乙肝指南專題知識專家講座第18頁免疫去除期-慢性乙型肝炎

HBeAg陽性慢性乙型肝炎和HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBsAg陽性陽性HBeAg陽性陰性抗-HBe陰性陽性HBVDNA(IU/mL)陽性2x105-2x109略高陽性2x105-2x109略低ALT連續(xù)或重復升高連續(xù)或重復升高肝組織炎癥壞死中、重度炎癥活動進展性纖維化中、重度炎癥活動進展性纖維化肝組織纖維化（Ishak）2-62-6乙肝指南專題知識專家講座第19頁高ALT水平取得更高

HBeAg自發(fā)血清去除>60%ALT>5xULN患者隨訪18個月取得自發(fā)HBeAg去除隨訪(月)x≤1xULN1-1.5xULN1.5-2.5xULN2.5-5.0xULN5.0-10.0xULN10.0-25.0xULN>25.0xULNxx自發(fā)HBeAg去除(%)03691215181009080706050403020100-10xxxLiawYF,etal.JGastroenterolHepatol,1997;12:S346-S353乙肝指南專題知識專家講座第20頁肝硬化例數(shù)

%/年LiawYFetal.Hepatology,1988;8:493-496;LiawYFetal.LiverInt.,;25:472-89Hsuetal.Hepatology,;35:1522-1527;HBeAg(+)1

509 3

35 2.4(+)(+)2

134

6.8

3.5(+)(-)2

74

6.8

1.5HBeAg血清轉換3

269

8.6

21

0.9狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)免疫去除期-非活動（低復制）期HBeAg去除和轉換降低了肝硬化發(fā)生幾率乙肝指南專題知識專家講座第21頁慢性乙型肝炎肝硬化

代償性肝硬化和失代償性肝硬化：比較和診療代償性肝硬化CTPA生化學或肝細胞合成功效障礙血液學檢驗脾功效亢進影像學門靜脈高壓癥組織學肝硬化失代償性肝硬化CTPB、C生化學肝細胞合成功效障礙或血液學檢驗脾功效亢進影像學門靜脈高壓癥組織學肝硬化并發(fā)癥食管胃底靜脈曲張出血肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期乙肝指南專題知識專家講座第22頁40歲以后發(fā)生HBeAg血清學轉換仍有較高肝硬化化發(fā)生率ChuCM,etal.JViralHepat;14:147-152.對240例基線ALT正常HBeAg陽性患者HBeAg血清學轉換自然過程長久研究乙肝指南專題知識專家講座第23頁YuenMF,etal.Gut.;54:1610-1614慢性HBV感染中嚴重炎癥活動

促進了疾病發(fā)展3233例香港慢性HBV感染者，隨訪29月肝硬化相關并發(fā)癥:腹水，自發(fā)性細菌性腹膜炎,食道靜脈曲張出血,HCC*P<.0001vsALT<0.5xULN.?P<.05vsALT<0.5xULN.并發(fā)癥發(fā)生危險(%)3020100隨訪(月)030609012015018040ALT>1to2xULN*ALT>2to6xULN*ALT0.5-1.0xULN*ALT>6xULN?ALT<0.5xULN乙肝指南專題知識專家講座第24頁低復制期部分感染者HBsAg陰轉隨訪初始年紀(歲)例數(shù)隨訪人年HBAg陰轉人數(shù)HBsAg陰轉率(年)<305105936460.77%30-3989098691061.07%40–493943880641.65%501711582291.83%總計1965212672451.15%ChuCM,LiawYF.Hepatology,;45:1187-1192.乙肝指南專題知識專家講座第25頁未治療HBV感染者25-年存活率FattovichG,etal.Gut;57:84-900806040200510152025低復制再活動HBeAg陰性慢性乙型肝炎連續(xù)HBeAg陽性慢性乙型肝炎時間(年)存活率(%)100低復制期HBV感染者預后良好乙肝指南專題知識專家講座第26頁Fattovichetal.AmJGastroenterol1998;

EASL.JHepatol;Liawetal.HepatolInt;Lok&McMahon.Hepatology0 2 4 6 8101214Years未發(fā)生HBsAg陰轉20406080HBsAg陰轉P<0.001309例慢性乙型肝炎肝硬化患者，隨訪5.7年0100存活率(%)HBsAg陰轉改進了存活率乙肝指南專題知識專家講座第27頁未治療HBV感染者25-年存活率0806040200510152025低復制再活動HBeAg陰性慢性乙型肝炎連續(xù)HBeAg陽性慢性乙型肝炎時間(年)存活率(%)100低復制期，部分HBV感染者再活動FattovichG,etal.Gut;57:84-90乙肝指南專題知識專家講座第28頁HBeAg血清轉換后不一樣結局24%HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBVDNA陽性5%不確定67%連續(xù)緩解33%ALT增高

(>2xULN)4%逆轉為HBeAg陽性HsuYS,etal.Hepatology.;35:1522-1527.自發(fā)性HBeAg去除(N=283)乙肝指南專題知識專家講座第29頁HBVDNA,(IU/mL)>2x105大多>107-82x105-2x109<2x1032x103-2x107HBeAg陽性陽性陰性陰性ALT正常增高或者波動正常增高或者波動慢性HBV感染自然史免疫耐受期免疫去除期非活動或低（非）復制期再活動期肝組織學無顯著異常,或輕度炎癥纖維化中度或嚴重炎癥、纖維化快速進展無炎癥或僅有輕度炎癥中度或嚴重炎癥、肝纖維化臨床診療慢性HBV攜帶者HBeAg陽性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化非活動性HBsAg攜帶者HBeAg陰性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化發(fā)生極少2-4%/年極少2-3%/年HBsAg陰轉無無1-2%/年無LokAS,etal.Hepatology.;50:661-662LiawYF,LiverInternational,,29(s1):100-1-7抗病毒治療抗病毒治療乙肝指南專題知識專家講座第30頁影響肝硬化或肝細胞肝癌危險原因宿主原因年紀>40歲男性家族史臨床肝硬化HCV共感染病毒原因HBVDNA高載量HBeAg陽性基因型C其它嗜酒肥胖,糖尿病McCluneAC,etal.ClinLiverDis.;14:461-476.乙肝指南專題知識專家講座第31頁HBVDNA高載量是肝硬化發(fā)生主要相關原因§N=3,774;pvalueforlog-ranktest,<0.001ChenCJetalJAMA;295:65IloejeUetalGastroenterology,130:678-6861.0×106cps/ml1.0-9.9×105cps/ml1.0-9.9×104cps/ml300-9.9×103cps/ml300cps/ml乙肝指南專題知識專家講座第32頁HBVDNA載量促進HCC發(fā)生血清HBVDNA

(copies/mL)感染者數(shù)隨訪人年發(fā)生HCC數(shù)發(fā)生率(/100,000)調(diào)整HR*

(95%CI)<300(LOQ)87310,154111081.0300–9.9x103116113,518151111.1(0.5–2.3)1.0–9.9x1046437404222972.3(1.1–4.9)?1.0–9.9x1053493845379626.6(3.3-13.1)?≥1.0x10662768587911526.1(2.9-12.7)?*依據(jù)性別，年紀，飲酒和吸煙癖好?P=0.02?P<0.001P<0.001ChenCJetal.JAMA;295(1):65-73.乙肝指南專題知識專家講座第33頁ChenCJ,etal.JAMA,,295:65-731.0×105cps/ml1.0-9.9×104cps/ml

1.0×104cps/mlHBVDNA高載量是肝癌發(fā)生主要相關原因3653例感染者，30-65歲HBsAg陽性1991和1992開始隨訪乙肝指南專題知識專家講座第34頁HBeAg、ALT與慢性HBV感染中

肝癌發(fā)生相關HBsAg HBeAg ALT RelativeRisk

-- -- 正常 1 -- -- 升高 5.4 + -- 正常 10.3 + -- 升高 29.3 + + 正常 61.3 + + 升高 109YangHI,etalNEnglJMed,;347:168-74乙肝指南專題知識專家講座第35頁HBVDNA,(IU/mL)>2x105大多>107-82x105-2x109<2x1032x103-2x107HBeAg陽性陽性陰性陰性ALT正常增高或者波動正常增高或者波動慢性HBV感染自然史免疫耐受期免疫去除期非活動或低（非）復制期再活動期肝組織學無顯著異常,或輕度炎癥纖維化中度或嚴重炎癥、纖維化快速進展無炎癥或僅有輕度炎癥中度或嚴重炎癥、肝纖維化臨床診療慢性HBV攜帶者HBeAg陽性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化非活動性HBsAg攜帶者HBeAg陰性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化發(fā)生極少2-4%/年極少2-3%/年HBsAg陰轉無無1-2%/年無LokAS,etal.Hepatology.;50:661-662LiawYF,LiverInternational,,29(s1):100-1-7抗病毒治療抗病毒治療監(jiān)測監(jiān)測乙肝指南專題知識專家講座第36頁AbbottRealTimeHBV1021041031051061071081010109101HBVDNA(IU/mL)HBVDigeneHybrid-CaptureI