他汀抗動脈粥樣硬化治療的基石

他汀類藥物——抗動脈粥樣硬化治療的基石目前一頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點課程目標(biāo)1.他汀能有效降低多種心血管事件，了解他汀治療地位的轉(zhuǎn)變：降LDL-C藥物→抗動脈粥樣硬化藥物2.強(qiáng)化他汀治療可更多獲益，能在臨床工作中對冠心病高危、極高?；颊叻e極他汀治療目前二頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點膽固醇升高

是心腦血管疾病的致病性危險因素流行病學(xué)研究動物實驗高膽固醇血癥相關(guān)基因研究大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)目前三頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊并發(fā)癥LDL-C在動脈粥樣硬化啟始、進(jìn)展、

并發(fā)癥等階段均起重要作用進(jìn)展

持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心LDL進(jìn)入動脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低起始階段

內(nèi)膜增厚動脈粥樣化形成正常動脈內(nèi)皮功能不全目前四頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點斑塊：缺血性卒中的重要發(fā)病機(jī)制低灌注性腦卒中不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂血栓形成穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加管腔狹窄穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定心絞痛、MI動脈源性腦卒中猝死穩(wěn)定性心絞痛NissenSE.AmJCardiol2000;86(suppl):12H-17H目前五頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點降LDL-C：他汀與冠心病一級預(yù)防0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-P阿托伐他汀普伐他汀安慰劑洛伐他汀O’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.AT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀目前六頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)51015202530y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UC辛伐他汀常規(guī)治療0阿托伐他汀普伐他汀安慰劑O’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;KorenMJetal.JAmCollCardiol.2004;44:1772-1779.降LDL-C：他汀與冠心病二級預(yù)防TNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀目前七頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點系統(tǒng)分析30年間有關(guān)降膽固醇治療影響冠心病死亡率的所有隨機(jī)對照研究結(jié)果:共計63個臨床試驗，涉及17萬余名受試者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）目前八頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點1.他汀類藥物組（13個試驗）2.煙酸類藥物組（2個試驗）3.貝特類藥物組（12個試驗）4.膽酸鰲合劑類藥物組（8個試驗）5.n-3脂肪酸類藥物組（3個試驗）6.激素類藥物組（8個試驗）7.飲食控制治療組（16個試驗）依降脂治療方法分7大類干預(yù)組：目前九頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點他汀治療TC平均降低22.9%,范圍12.8%-32.0%薈萃分析的結(jié)果(1)：他汀類干預(yù)組具有最大降膽固醇的效應(yīng)22.9%目前十頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點薈萃分析的結(jié)果(2)：只有他汀類干預(yù)組冠心病死亡率明顯降低冠心病死亡的相對危險比率他汀類試驗組0.69非他汀類試驗組1.03目前十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點薈萃分析的結(jié)果(3)：只有他汀類組能顯著降低總死亡率總死亡危險比率他汀類試驗組0.79（95%CI0.71-0.89）非他汀類試驗組1.03（95%CI值0.86-1.25P值0.02目前十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點“他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物”。二十世紀(jì)末，美國心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：目前十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點2001年NCEPATPIII降低LDL-C：冠心病降脂治療的首要目標(biāo)!他汀類藥物：降低膽固醇的首選用藥!目前十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少冠脈手術(shù)(PTCA/CABG)需求減少中風(fēng)減少總死亡率豐富循證依據(jù)表明：

應(yīng)用他汀類藥物治療明確獲益目前十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點1.他汀抗動脈粥樣硬化作用目前十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點斑塊研究的證據(jù)他汀可延緩、阻斷甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展目前十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點冠造“粥斑”消退LDL需下降多少？LDL-C下降冠脈“粥斑”病變進(jìn)展延緩、冠造已有病變消退，臨床事件下降約50%。薈萃分析，LDL-C下降%最大、下降后數(shù)值最低者，冠脈病變進(jìn)展最少。阻止冠脈粥斑進(jìn)展，LDL-C需下降44%冠心病患者10年隨訪研究（冠脈造影）證明：ThompsonGRetd.CurrOpionLipidol1995;6:386-8目前十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點00.010.020.030.040.050.06-40-30-20-10010MARSMAASCCAITPLACIREGRESSLCASMARSMAASLCASCCAITPLACILDL-Creduction,%Progression(MLDdecrease),mm/yrREGRESSDrugPlaceboBallantyneCM.AmJCardiol.1998:82:5M-11M.他汀與冠脈粥樣硬化進(jìn)展QCA研究:

LDL-C降低30-40%可延緩進(jìn)展，但未阻斷或逆轉(zhuǎn)進(jìn)展目前十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點2.7-0.4-1-0.500.511.522.533.5p=0.02?進(jìn)展(p=0.001)無變化(p=0.98)普伐他汀阿托伐他汀REVERSAL：主要終點(斑塊體積百分比變化)

斑塊體積變化百分比*

%JAMA.2004Mar3;291(9):1071-80目前二十頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點多項陽性藥物對照研究顯示：

阿托伐他汀能穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊研究研究人群干預(yù)措施檢測手段斑塊改變P值阿托伐對照ESTABLISH1ACS20mg/d

安慰劑IVUS-13.1±12.8%vs.-8.7±14.9%<0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4%vs.＋2.7%0.02ASAP3家族性高膽固醇血癥80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031mmvs.0.036mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034mmvs0.025mm

0.03

TWINS510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退1.ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068.2.NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.3.SmildeTJ,etal.Lancet2001;357:577–81;4.TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-2060;5.2007ACC會議摘要目前二十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點2.他汀顯著降低各種心血管事件目前二十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點普伐40mg302520151035在一級預(yù)防中，

他汀能顯著降低心血管事件風(fēng)險ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307;DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622;ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623-1630;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;ALLHATOfficers.JAMA.2002;288:2998-3007;SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.主要終點:WOSCOPS=首次發(fā)生非致死心?；駽HD死亡的復(fù)合終點;AFCAPS/TexCAPS=首次發(fā)生急性主要事件包括致死或非致死心梗、不穩(wěn)定心絞痛或心源性猝死;PROSPER=冠心病死亡、非致死心梗、致死或非致死性卒中;HPS=致死或非致死性血管事件和死亡率;ALLHAT=所有原因死亡;ASCOT=非致死性MI和致死性CHDalCHD;CARDS=首次發(fā)生急性冠心病事件、冠脈血管重建或卒中.4005辛伐40mg洛伐20-40mg普伐40mg辛伐40mg阿托伐10mg阿托伐10mg1%37%36%27%15%37%31%WOSCOPSAFCAPSPROSPERHPSALLHATASCOT-LLACARDSvs.安慰劑目前二十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點11%阿托伐80mgVs辛伐20-40mg17%5045303555ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;LewisSJetal.AnnInternMed.1998;129:681-689;LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;HPSCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228;KorenMJetal.JAmCollCardiol.2004;44:1772-1779.主要終點:4S=總死亡率;CARE=5年主要冠脈事件發(fā)生率(冠脈死亡、非致死MI、支架置入或血管旁路術(shù)和卒中;LIPID=CHD死亡;HPS=死亡率和致死或非致死性血管事件;GREACE=死亡、非致死MI、不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心衰、血管重建和卒中;ALLIANCE=首次心臟事件的時間0525201510辛伐20-40mg普伐40mg普伐40mg辛伐40mg阿托伐10-80mgvs常規(guī)治療阿托伐10-80mgvs常規(guī)治療4030%32%24%24%51%4SCARELIPIDHPSGREACEALLIANCE未特別說明，對照組均為安慰劑在二級預(yù)防中，

他汀能顯著降低心臟事件風(fēng)險阿托伐80mgvs10mg22%TNTIDEAL目前二十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點201510SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718;CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;deLemosJAetal.JAMA.2004;292:1307-1316.16%在ACS患者中，

他汀能顯著降低心血管事件風(fēng)險主要終點:MIRACL=死亡、非致死性急性MI、心跳驟停復(fù)蘇或再發(fā)有明確證據(jù)需住院治療的癥狀性心肌缺血;PROVEIT=首次發(fā)生下列事件:所有原因死亡、MI、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛血管重建術(shù)(包括PCI或冠脈搭橋術(shù))和卒中;AtoZ=心血管死亡、非致死MI、ACS再入院和卒中5阿托伐他汀80mgvs安慰劑普伐他汀40mgvs阿托伐他汀80mg安慰劑+辛伐他汀20mg

vs辛伐他汀40mgand80mg16%11%MIRACLPROVEITAtoZ目前二十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點2006SPARCL研究為他汀用于卒中二級預(yù)防提供了證據(jù)SPARCL：卒中患者使用阿托伐他汀治療5年顯著降低心腦血管事件16%卒中卒中/TIA23%主要冠脈事件35%TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.目前二十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點3.強(qiáng)化他汀降脂高?；颊哌M(jìn)一步獲益目前二十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點PROVEIT結(jié)果：

強(qiáng)化治療組主要終點16%0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％P=0.005阿托伐他汀80mg降至62mg/dL

普伐他汀40mg降至95mg/dLChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.曲線很早就分離，并且獲益持續(xù)到研究結(jié)束目前二十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點TNT主要終點：進(jìn)一步降低22%主要心血管事件累積發(fā)生率％相對危險降低22％*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇，致死或非致死性腦卒中時間(年)LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgHR=0.78(95%CI0.69,0.89)P<0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14LDL-C＝101mg/dL(2.6mmol/L)LDL-C＝77mg/dL(2.0mmol/L)目前二十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點研究他汀劑量平均隨訪時間主要終點事件降低(%)TNT(2005)阿托伐他汀80mgvs10mg4.9年22IDEAL(2005)阿托伐他汀80mgvs辛伐他汀20-40mg4.8年11MIRACL*(2001)阿托伐他汀80mgvs安慰劑16周16PROVEIT(2004)普伐他汀40mgvs阿托伐他汀80mg2年16AtoZ(2004)安慰劑+辛伐他汀20mg

vs辛伐他汀40mgand80mg721日11(NS)SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718;CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;deLemosJAetal.JAMA.2004;292:1307-1316.主要終點:MIRACL=死亡、非致死急性MI、心跳驟停復(fù)蘇、或有確切證據(jù)需主要治療的癥狀性心肌缺血;PROVEIT=首次發(fā)生所有原因死亡、MI、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛、血管重建術(shù)（PCI或冠脈旁路搭橋）和卒中;AtoZ=心血管死亡、非致死心梗、ACS再入院和卒中的復(fù)合終點積極他汀治療

顯著降低穩(wěn)定性冠心病和ACS患者的事件目前三十頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點極低LDL-C水平患者

應(yīng)用他汀可改善生存率

StatinUseinPatientsWithExtremelyLowLow-DensityLipoproteinLevelsIsAssociatedWithImprovedSurvivalCirculation.2007;116:613-618目前三十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點LDL-C<60mg/dL的患者，他汀治療可改善冠心病及其等危癥患者生存率LDL-C<60mg/dl(n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)平均隨訪時間：2.0±1.4年，Circulation.2007;116:613-618.1.9.8.7存活比例050010001500他汀非他汀P=0.001時間（天）未調(diào)整因素：HR:0.81,95%CI,0.68to0.96因素調(diào)整后：HR:0.65;95%CI,0.53to0.80目前三十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點Circulation.2007;116:613-618.即使LDL-C<40mg/dL的患者，應(yīng)用他汀也可改善生存率基線LDL-C（mg/dL）121086<4040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03因素調(diào)整后，HR,0.51;95%CI,0.33to0.79目前三十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點對他汀認(rèn)識的不斷深化：

從降膽固醇藥物到抗動脈粥樣硬化藥物在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類的藥物TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564EricJ.Topol目前三十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點LDL-C＜70mg/dl----冠心病極高危

LDL-C↓30%～40%----冠心病高?；蛑懈呶Ｋ∈枪谛牟〗抵委煹幕舅幬?004年NCEPATPIII補(bǔ)充報告：強(qiáng)調(diào)更積極的降膽固醇治療目前三十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點2008ACC年會：

ACC/ADA首次針對血脂控制發(fā)表共同聲明同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜志：JACC和DiabetesCare目前三十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點JACC2008;51(15):1512-1524

ACC/ADA共同指出：血脂控制力度還需加大危險程度目標(biāo)值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)極高?；颊甙ǎ?)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個其它主要CVD危險因素<70mg/dL(1.8mmol/L)<100<80高危患者包括：1)無糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個其它主要CVD危險因素；2)糖尿病，但無其它主要CVD危險因素<100mg/dL(2.6mmol/L)<130<90對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：其它主要CVD危險因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史目前三十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點2007年《WHO心血管病預(yù)防指南》推薦：

他汀治療需長期堅持，盡可能終身服用長期直至終生目前三十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點單一藥物L(fēng)DL-C不能達(dá)標(biāo)時他汀＋膽固醇吸收抑制劑他?。珶熕崴。珮渲☆?膽酸螯合劑或依折麥布+煙酸

在冠心病防治方面，降脂的策略是以他汀為基礎(chǔ)，任何其他降脂藥物都是在他汀的基礎(chǔ)上應(yīng)用!目前三十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照

–與常規(guī)治療或活性藥物對照

早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用他汀17年循證歷程：

奠定了抗動脈粥樣硬化的重要地位2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURE為ACS-PCI