病例討論甲基丙二酸尿癥

病史患者，男性，16歲，以“發(fā)作性墜物1年，記憶力減退2個月，雙下肢無力1個月”，于2006年10月10日來北京神經(jīng)內(nèi)科會診中心會診。1年前患者早晨刷牙時，突然牙刷掉地，當(dāng)時無肢體無力、抽搐及跌倒，似乎有數(shù)秒鐘“頭腦空白”，呈發(fā)作性，此后有類似發(fā)作4次，于外院行顱腦MRI（2005年10月）無異常，EEG異常（具體不祥），考慮“癲癇”給予卡馬西平100mg，3次/d，以上癥狀未再發(fā)作。目前一頁\總數(shù)四十一頁\編于十點病史2個月前（2006年8月）患者出現(xiàn)感冒發(fā)熱，體溫達38.5℃，經(jīng)治療4天后體溫降至正常后（約2周左右）患者逐漸出現(xiàn)記憶力減退，反應(yīng)遲鈍，表現(xiàn)為剛吃過飯后，不能回憶吃的是什么，剛學(xué)過的知識很快遺忘，計算能力下降，學(xué)習(xí)成績明顯下降。目前二頁\總數(shù)四十一頁\編于十點病史1個月前（2006年9月）患者出現(xiàn)行走姿勢異常，（步履不協(xié)調(diào)），走路變慢，雙下肢力弱，跳躍動作困難，但仍能騎自行車行5km路，未引起家屬注意。10余天前患者雙下肢無力明顯，上樓時摔倒數(shù)次，跌倒后站起困難。2天前下蹲后不能自行站起。目前三頁\總數(shù)四十一頁\編于十點既往史與家族史既往史：患者幼年時有高熱驚厥史，以后治愈。小學(xué)學(xué)習(xí)成績中等，上初中后學(xué)習(xí)成績明顯下降，平時行為比較幼稚。飲食好。家族史：無特殊記載。目前四頁\總數(shù)四十一頁\編于十點查體陽性發(fā)現(xiàn)表情呆滯，較煩躁，行為幼稚，計算力差，近事記憶和理解力明顯減退。右下肢肌力Ⅳ級，左下肢肌力Ⅴ級弱。雙膝腱反射（+++），雙踝陣攣（+），腹壁反射右側(cè)（-），左側(cè)（+），右Babinski（+），左可疑，chaddock（+）。右側(cè)足趾關(guān)節(jié)位置覺可疑減退。目前五頁\總數(shù)四十一頁\編于十點輔助檢查腦電圖（外院2006年9月26日）：睡眠中未見異常波，頻率為3-5Hz慢波為主，廣泛中度異常。目前六頁\總數(shù)四十一頁\編于十點輔助檢查血常規(guī)正常。肌電圖：SCV左腓神經(jīng)41m/s，右腓神經(jīng)42m/s，MCV（-）。當(dāng)?shù)谽EG（2006年10月9日）報告：廣泛慢波中—重度異常。腰穿腦脊液：（外院2006年9月30日）壓力不詳，清亮，蛋白81mg/dl，糖和氯化物正常，細胞數(shù)正常，細胞學(xué)僅見24個淋巴細胞，2個單核細胞，3個激活的單核細胞，數(shù)個紅細胞。目前七頁\總數(shù)四十一頁\編于十點輔助檢查顱腦MRI（外院2006年9月29日）未見異常。目前八頁\總數(shù)四十一頁\編于十點診斷分析彌散性腦脊髓病性質(zhì)待定SSPE？CJD？病毒腦炎？橋本氏腦??？痙攣性截癱？都不好解釋。目前九頁\總數(shù)四十一頁\編于十點進一步檢查血生化全套、血氨、病毒全套抗體均正常。血促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、催乳素（PRL）、生長激素（GH）、睪酮、24小時尿17-類固醇、血免疫球蛋白、甲狀腺功能及甲狀腺球蛋白抗體均未見異常。血VitB12和葉酸正常，血漿酮型半胱氨酸升高pHCY>50umol/L（正常5.20-15.10）智商量表（WAIS-RC）符合智力缺陷，輕度智力障礙級別。（FIQ=61）目前十頁\總數(shù)四十一頁\編于十點進一步檢查ECG：完全右束支傳導(dǎo)阻滯。心臟彩超、頸胸MRI未見異常。腦電圖（06年10月18日）：睡眠中未見異常波，頻率為4-6Hz慢波為主，廣泛中度異常。EMG：雙下肢脛腓神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）減慢（30-31m/s），右股神經(jīng)MCV減慢39m/s，其余正常。目前十一頁\總數(shù)四十一頁\編于十點進一步檢查腰穿：壓力180mmH20，外觀清亮，蛋白81mg/dL，糖和氯化。OB(-)，24hIgG合成率正常，MBP正常，病毒全套抗體（-）。肌活檢：主要病理改變?yōu)镺RO染色部分肌纖維內(nèi)細小空泡形成，被脂滴填充，提示可能有脂肪代謝異常，其它GT、NADH-TR、PAS、NSE、SDH等染色未見異常,建議進一步電鏡檢查。電鏡：局灶性肌原纖維破壞，在肌纖維內(nèi)，可見少量線粒體和糖原顆粒，偶見核內(nèi)移。目前十二頁\總數(shù)四十一頁\編于十點尿有機酸篩查目前十三頁\總數(shù)四十一頁\編于十點病例分析男孩，16歲，中學(xué)時期學(xué)習(xí)成績下降，中下等，病史較長，而且隱襲逐漸起病。1年前患者癲癇發(fā)作。2個月前患者出現(xiàn)發(fā)熱，約2周左右出現(xiàn)皮層功能減退。1個月前患者出現(xiàn)雙下肢力弱。查體：認知功能明顯減退，雙下肢錐體束征，右側(cè)足趾關(guān)節(jié)位置覺可疑減退。目前十四頁\總數(shù)四十一頁\編于十點輔助檢查血漿酮型半胱氨酸高，VitB12和葉酸正常。智商量表（WAIS-RC）：符合智力缺陷，輕度智力障礙。腦電圖：廣泛慢波中—重度異常。EMG：雙下肢感覺運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。顱腦以及脊髓MRI：未見明顯異常。腰穿腦脊液：蛋白81mg/dl，其余大致正常。肌活檢：ORO染色提示有脂肪代謝異常。尿有機酸篩查提示甲基丙二酸尿癥。目前十五頁\總數(shù)四十一頁\編于十點治療給予VitB12500微克，肌注和左卡泥?。ㄗ笮鈮A）等治療癥狀有好轉(zhuǎn)。目前十六頁\總數(shù)四十一頁\編于十點診斷甲基丙二酸尿癥目前十七頁\總數(shù)四十一頁\編于十點甲基丙二酸尿癥甲基丙二酸尿癥(methylmalonicaciduria，MMA)或甲基丙二酸血癥(methylmalonicacidemia)是先天有機酸代謝異常中最常見的病種，是多種原因所致體內(nèi)甲基丙二酸蓄積的總稱，于1967年首次被報道。此病多從新生兒或嬰兒期開始出現(xiàn)癥狀，晚發(fā)型MMA相對少見，并且晚發(fā)病例多以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)。目前十八頁\總數(shù)四十一頁\編于十點一般情況近年來，其病因、診斷、治療與遺傳學(xué)機制逐步明確，隨著質(zhì)譜分析技術(shù)的普及，本癥的流行病學(xué)資料亦不斷更新。據(jù)報道日本發(fā)病率為1∶50,000，意大利1∶115,000，美國1∶48,000，德國1∶169,000，我國發(fā)病情況不詳，我國報道不足50例（2008年）。國內(nèi)外對此病的晚發(fā)病例報導(dǎo)越來越多，晚發(fā)病例并非像人們想象的那樣少見。目前十九頁\總數(shù)四十一頁\編于十點甲基丙二酸血癥病因繼發(fā)性：繼發(fā)于VitB12缺乏，見于轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ缺陷、慢性胃腸與肝膽疾病、長期素食、特殊藥物治療等導(dǎo)致VitB12缺乏。母親長期VitB12攝入不足引起惡性貧血，亦將導(dǎo)致嬰兒繼發(fā)性MMA。遺傳性：目前二十頁\總數(shù)四十一頁\編于十點遺傳性MMA分類遺傳形式多為常染色體隱性遺傳，包括甲基丙二酰輔酶A變位酶及其輔酶鈷胺素(VitB12)代謝缺陷兩大類。甲基丙二酰輔酶A變位酶編碼基因位于6p21，變位酶完全缺陷為mut0型，部分缺陷為mut-型。鈷胺素代謝障礙包括5類：兩種為腺苷鈷胺(CblA,Cb1B)合成缺陷,三種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺(Mecbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。目前二十一頁\總數(shù)四十一頁\編于十點遺傳性多為常染色體隱性遺傳甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷CblA,Cb1BCblC,CblD,CblF部分缺陷mut-型完全缺陷mut0型基因位于6p21目前二十二頁\總數(shù)四十一頁\編于十點發(fā)病機制甲基丙二酸尿癥（MMA）主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏或其輔酶鈷胺素（VitB12）代謝缺陷，導(dǎo)致了大量甲基丙二酸在體液和組織中的蓄積，導(dǎo)致以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的多系統(tǒng)損害。目前二十三頁\總數(shù)四十一頁\編于十點發(fā)病機制甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷大量甲基丙二酸在體液和組織中蓄積抑制線粒體能量合成，神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害目前二十四頁\總數(shù)四十一頁\編于十點鈷胺素轉(zhuǎn)運蛋白復(fù)合體羥鈷胺CO(III)CblVitB12代謝中間產(chǎn)物CO(I)CblVitB12代謝中間產(chǎn)物腺鈷胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支鏈氨基酸和奇數(shù)鏈脂肪酸×××××三羧酸循環(huán)甲鈷胺甲基丙二酰CoA變位酶突變型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型目前二十五頁\總數(shù)四十一頁\編于十點蛋氨酸同型半胱氨酸去甲基半胱氨酸維生素B6葉酸維生素B12內(nèi)皮毒性作用刺激血管平滑肌細胞增生致血栓作用脂肪、糖、蛋白代謝紊亂動脈粥樣硬化目前二十六頁\總數(shù)四十一頁\編于十點甲基丙二酸血癥分型臨床可分為VitB12反應(yīng)型和不反應(yīng)型：根據(jù)患者對VitB12的治療反應(yīng)，VitB12反應(yīng)型患者多為輔酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多為VitB12反應(yīng)型，Cb1B型中半數(shù)患者VitB12有效。VitB12不反應(yīng)型多為變位酶缺陷。目前二十七頁\總數(shù)四十一頁\編于十點鈷胺素轉(zhuǎn)運蛋白復(fù)合體羥鈷胺CO(III)CblVitB12代謝中間產(chǎn)物CO(I)CblVitB12代謝中間產(chǎn)物腺鈷胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支鏈氨基酸和奇數(shù)鏈脂肪酸×××××三羧酸循環(huán)甲鈷胺甲基丙二酰CoA變位酶突變型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型目前二十八頁\總數(shù)四十一頁\編于十點晚發(fā)性MMA（1）發(fā)病年齡>3歲（一般3-14歲）也有成人發(fā)病的最大34歲。晚發(fā)性病例與早發(fā)型比較有起病隱匿；多系統(tǒng)損害（包括血液、肝、腎）相對輕；運動障礙、智力損害表現(xiàn)突出。很少發(fā)生高氨血癥、治療多為VitB12反應(yīng)型的臨床特點。目前二十九頁\總數(shù)四十一頁\編于十點晚發(fā)性MMA（2）主要臨床表現(xiàn)分別為運動障礙（雙下肢重），痙攣性癱瘓體征，智能損害，癲癇三主癥。類似于亞急性聯(lián)合變性的體征即錐體束+周圍神經(jīng)。少數(shù)有小腦共濟失調(diào)，伴構(gòu)音不清、肢體震顫。目前三十頁\總數(shù)四十一頁\編于十點發(fā)作誘因晚發(fā)性病例的另一特點：患者出生后早期多無明顯癥狀，在有誘因的情況下可出現(xiàn)部分患者呈急性發(fā)病或間歇性發(fā)病癥狀。所以在病程中可有波動性癥狀加重。目前三十一頁\總數(shù)四十一頁\編于十點發(fā)作誘因發(fā)熱、感染、疲勞、外傷等應(yīng)激狀態(tài)下機體能量需求增加。高蛋白飲食、輸血等因素引起甲基丙二酸前身物質(zhì)蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸蓄積。丙戊酸、大環(huán)內(nèi)酯類藥物導(dǎo)致左旋肉堿消耗，引起甲基丙二酸排泄障礙，引起急性代謝紊亂。目前三十二頁\總數(shù)四十一頁\編于十點輔助檢查血漿同型半胱氨酸水平升高?；颊哐錠itB12和葉酸濃度正常。GC/MS尿有機酸分析：尿甲基丙二酸濃度均明顯升高。目前三十三頁\總數(shù)四十一頁\編于十點MRI特點：為非特異性多數(shù)廣泛性腦萎縮，以大腦皮層萎縮為主，少數(shù)伴側(cè)腦室旁白質(zhì)長T1、長T2信號改變。部分頭顱MRI正常。脊髓（頸胸腰）MRI檢查均未見異常。目前三十四頁\總數(shù)四十一頁\編于十點頭MRI顯示雙側(cè)大腦皮質(zhì)額、頂、顳、枕葉輕度萎縮，雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)對稱性片狀長T2異常信號。頭MRI顯示雙側(cè)額頂部對稱性異常信號。目前三十五頁\總數(shù)四十一頁\編于十點臨床診斷（1）臨床典型表現(xiàn)+（2）一般生化檢查及電生理特點提示有本病可能,+（3）經(jīng)相色譜—質(zhì)譜(GC/MS)檢測尿有機酸定量檢測出尿甲基丙二酸濃度明顯升高確診本病。臨床分型（VitB12試驗）：VitB12試驗治療，VitB121mg/d，連續(xù)肌內(nèi)注射3天后，復(fù)查尿甲基丙二酸濃度明顯下降者，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，為VitB12有效型。反之為無效型。目前三十六頁\總數(shù)四十一頁\編于十點治療肌注大劑量VitB12：對所有甲基丙二酸尿癥患者應(yīng)首先進行大劑量VitB12試驗治療。輔助治療-左旋肉堿。丙戊酸類藥物導(dǎo)致左旋肉堿消耗，甲基丙二酸排泄障礙，對于癲癇控制避免用丙戊酸鈉。目前三十七頁\總數(shù)四十一頁\編于十點輔助治療-左旋肉堿近年來，左旋肉鹼在先天性有機酸代謝異常治療中也受到了重視，它不僅參與脂肪酸β酸化，并且由于甲基丙二酸、丙酸等有機酸蓄積，生成相應(yīng)酯?；鈮A，導(dǎo)致肉堿消耗增加，補充肉堿可促進酯酰肉堿排泄，增加機體對自然蛋白的耐受性，不僅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善預(yù)后。目前三十八頁\總數(shù)四十一頁\編于十點+=左旋肉堿丙酸丙酰肉堿左旋肉堿通過其β位上的羥基與各類有機酸結(jié)合形成相應(yīng)?；鈮A，降低有機酸的毒性作用，促進排出。目前三十九頁\總數(shù)四十一頁\編于十點預(yù)后預(yù)后取決于病型、發(fā)現(xiàn)早晚及長期治療的合理性。治療越早預(yù)后越佳，甲基丙二酸尿癥患者考上大學(xué)的就有不少。VitB12有效型預(yù)后較好，其中CblA型預(yù)后最好。90%以上的CblA和小于50%的CblB患者對VitB12敏感，CblC