特發(fā)性肺纖維化的診治現(xiàn)狀

特發(fā)性肺纖維化的診治現(xiàn)狀北京呼吸疾病研究所代華平2010-4-1目前一頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF/IIP概念的演變與分類特發(fā)性肺纖維化的定義與臨床特點IPF/IIP的診斷與鑒別診斷IPF的急性加重IPF/IIP的治療目前二頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF的命名與概念演變Humman–Rich綜合征1944:Hamman和Rich描述4例（1931,3例;1943,1例）急性呼吸衰竭患者死亡的臨床、影像和病理特征；

HammanL,RichAR.Acutediffuseinterstitialfibrosisofthelungs.BullJohnsHopkinsHosp1944;74:177-211ScaddingJG.Fibrosingalveolitis.BMJ1964;5410:686Stack,etal(1972):Cryptogenicfibrosingalveolitis,CFACrystal,etal(1976):Idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF1990:Olson等發(fā)表再談Humman–Rich綜合征

OlsonJ,ColbyTV,ElliottGG.Hamman-Richsyndromerevisited.MayoClinProc1990;65:1538-1548.

Hamman-Rich綜合征IPF

Hamman-Rich綜合征=AIP目前三頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF的概念演變普通型間質性肺炎UIP呼吸性細支氣管炎性間質性肺病DIP/RB-ILD急性間質性肺炎AIP(1986)非特異性間質性肺炎NSIP(1994)

閉塞性細支氣管炎伴機化性

肺炎BOOP

淋巴細胞性間質性肺炎LIP

巨細胞性間質性肺炎GIPLiebow分類KatzensteinALA,MyersJL.AJRCCM1998;157:1301-05LiebowAA,CarringtonCB.Theinterstitialpneumonia,frontiersofpulmonaryradiology.NewYork:GruneandStratton;1969普通型間質性肺炎UIP脫屑性間質性肺炎DIP閉塞性細支氣管炎伴間質性肺炎BIP淋巴細胞性間質性肺炎LIP巨細胞性間質性肺炎GIP

目前四頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF的概念演變IPF=heterogeneousgroupofILDIPF=UIPNSIPDIP/RBILDBOOPAIP1970’s1990’s目前五頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點DaniilZDetal.AmJRespirCritCareMed.1999;160:899.BjorakerJAetal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:199.YearsUIP與NSIP的生存比較Years76543210020406080100UIPNSIP024681012141618020406080100UIPNSIPOthers%Alive目前六頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點ATS/ERS關于IIP的分類(AJRCCM2002）組織學類型

臨床診斷普通型間質性肺炎UIP特發(fā)性肺纖維化IPF/CFA

非特異性間質性肺炎NSIP非特異性間質性肺炎NSIP

機化性肺炎OP隱源性機化性肺炎COP(=idiop.BOOP)彌漫性肺泡損傷DAD急性間質性肺炎AIP呼吸性細支氣管炎RB呼吸性細支氣管炎性-

間質性肺疾病RB-ILD脫屑性間質性肺炎DIP脫屑性間質性肺炎DIP淋巴細胞性間質性肺炎LIP淋巴細胞性間質性肺炎LIP目前七頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點ATS/ERS關于IIP的分類(AJRCCM2002）ATS/ERSInternationalMultidisciplinaryConsensusClassificationoftheIdiopathicInterstitialPneumonias,AJRCCMVol165.pp277-304,2002UIP+NSIP+OP+DAD+DIP+RB+LIP+=IPF=NSIP=COP=AIP=DIP=RB-ILD=LIP

——臨床-影像-病理分類目前八頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF/IIP概念的演變與分類特發(fā)性肺纖維化的定義與臨床特點IPF/IIP的診斷與鑒別診斷IPF的急性加重IPF/IIP的治療目前九頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF：定義IPF/CFA慢性纖維化性間質性肺炎，僅發(fā)生于肺，其病因不明。外科肺活檢特征性組織病理學改變是UIP；確診要求手術（胸腔鏡或開胸）肺活檢，組織病理學改變呈UIP；區(qū)別IPF和其它IIP.ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.目前十頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點KatzensteinALAetal.AmJRespirCritCareMed.

1998;157:1301.多年反復多次微小損傷局限性成纖維細胞增殖（成纖維細胞灶）膠原沉積慢性進行性加重的臨床過程死亡反復微小損傷UIPIPF: UIP的發(fā)病機制目前十一頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點Nobel&HomerAmJRespirCellMolBiol2005；33：113–120,IPF的發(fā)病機制目前十二頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點A:非嚴格標準①診斷IPF(ICD-9-CM516.3)；②無其他ILDB：嚴格標準①診斷IPF(ICD-9-CM516.3)；②無其他ILD;③曾經(jīng)做過診斷性檢查如外科肺活檢、TBLB、胸部CTRaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Oct1;174:810-6

IPF的患病率

——按年齡、性別和病例定義標準分層4/10萬（18-34y)227.2/10萬（>75y)萬IPF的患病率

——按年齡、性別和病例定義標準分層估計美國IPF患病率非嚴格標準：

42.7/10萬嚴格標準：

14/10萬13目前十三頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF的年發(fā)病率

——按年齡、性別和病例定義標準分層A:非嚴格標準：①診斷IPF(ICD-9-CM516.3)；②無其他ILDB：嚴格標準：①診斷IPF(ICD-9-CM516.3)；②無其他ILD;③曾經(jīng)做過診斷性檢查如外科肺活檢、TBLB、胸部CTRaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Oct1;174:810-6

萬萬估計美國IPF發(fā)病率非嚴格標準：

16.3/10萬嚴格標準：

6.8/10萬14目前十四頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點北京朝陽醫(yī)院ILD住院/門診病例數(shù)年度變化2009年ILD占我院同期因呼吸系統(tǒng)疾病住院診治患者的12.5%（428/3422例次），其中IPF約占18%15目前十五頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點1991-2000北京朝陽醫(yī)院IPF住院病例增長目前十六頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點不知可能的危險因素 吸煙，75%吸煙史 藥物 胃食道反流，87%，47%癥狀性GERD

(ERJ2006;27:136–142)

環(huán)境因素 感染因素，病毒、支原體、軍團菌 遺傳因素，家族性IPFIPF:病因目前十七頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:病史和體格檢查多于50歲以后發(fā)病隱匿性起病，慢性進展，病程>6月（95%）活動性呼吸困難（90%），進行性加重咳嗽（90%），多為干咳肺部聽診Velcrorales（90%），杵狀指（60-70%）可以有體重減輕，不適，關節(jié)癥狀，30-50%很少發(fā)熱（0-15%）目前十八頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:CXR表現(xiàn)特征 間質線條或網(wǎng)格影，蜂窩樣變，兩下肺和外帶明顯肺容積減少肺泡模糊滲出影罕見胸膜或淋巴結病變少見偶而CXR也無異常發(fā)現(xiàn)胸片診斷的正確率48-87%目前十九頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:HRCT表現(xiàn)特征

斑片網(wǎng)格影，兩肺外帶、胸膜下、基底部明顯；牽引性支氣管、細支氣管擴張和/

或胸膜下蜂窩肺變；磨玻璃樣變：無或局限（<30%)；肺容積減少；胸膜或淋巴結病變少見；——HRCT診斷IPF的特異性90%,敏感性79%。目前二十頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點Patternfinereticular96%honeycombing24-90%septallines(KerleyB)15%minorgroundglass80-90%Distributionsubpleuralpredominance94%dorsobasalpredominance40-60%

IPF:HRCT表現(xiàn)特征——HRCT診斷IPF的特異性90%,敏感性79%。目前二十一頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點HRCT:主要特征磨玻璃影實變COPAIPLIPRBILDDIPNSIP網(wǎng)格IPF目前二十二頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點HRCT:病變分布外周，基底部彌漫AIPRB-ILDLIPDIPCOPNSIPIPF目前二十三頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點HRCT表現(xiàn)與生存Survival(%)TimefromPresentation(yr)DaniilZDetal.AmJRespirCritCareMed.1999;160:899.CTappearanceatypicalofCFACTappearancetypicalofCFA100908070605040302010001234567目前二十四頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點HRCTFibrosisScorevsSurvivalinIPFGaySE,etal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:1063-1072.HRCT<2HRCT>2PercentaliveMonthsoffollow-upP=0.008目前二十五頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:肺生理功能變化氣體交換障礙

DLco，PaO2降低，（運動時）AaPO2↑，限制性肺功能障礙

VC，TLC降低

FEV1/FEV-or↑，小氣道病變目前二十六頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點FVCchangeat6-months10%decreaseinFVC10%increaseinFVCFlaherty2003

目前二十七頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:支氣管肺泡灌洗（BAL）BAL表現(xiàn):Neu↑，Eos↑，Lym很少增高

BAL意義:

鑒別或除外其它診斷縮小鑒別診斷范圍目前二十八頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點Responders(N=8)Nonresponders(N=19)*p<0.05Prevalence(%)RuddRMetal.AmRevRespirDis.1981;124:1.Neutrophils>4%Eosinophils>3%***1007550250Lymphocytes>11%BAL細胞分類與激素治療的反應目前二十九頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:其它實驗室檢查ESR↑,冷球蛋白↑ANA,RF滴度輕度增高，自身免疫項目,ANCAACE,LDH

——不具有診斷意義,特出異常提示其它疾病目前三十頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:開胸或VATS肺活檢意義:區(qū)別UIP和其它IIP,確診IPF指征:臨床可疑IPF,沒有手術禁忌證

臨床非典型IPF,沒有手術禁忌證

<50yr*>70yr,肥胖,冠心病,肺功能重度障礙,手術危險性增加——確診與治療的價值/手術危險性TBLB:主要是排除或提示其它疾病有時,也可以幫助確診目前三十一頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF/UIP的病理特點目前三十二頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點UIP:時相不一性,成纖維細胞灶AJRCCM1998;157:1301目前三十三頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF/IIP概念的演變與分類特發(fā)性肺纖維化的定義與臨床特點IPF/IIP的診斷與鑒別診斷IPF的急性加重IPF/IIP的治療目前三十四頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:確定診斷標準外科取材肺活檢示UIP排除其它原因的ILD限制性肺功能與氣體交換障礙特征性胸片或HRCT改變ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.目前三十五頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:臨床診斷主要標準排除其它原因的ILD 限制性肺功能和/或氣體交換障礙 HRCT:兩肺基底部網(wǎng)格狀改變磨玻璃樣改變：無或輕 纖支鏡或BAL未顯示診斷其它疾病的特征

ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.目前三十六頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:臨床診斷次要標準年齡>50歲 不能解釋的活動時呼吸困難，隱匿起病 病程>3月 兩肺基底部吸氣時爆裂音(dry或velcro)

——診斷IPF須同時滿足4個診斷標準和3個次要標準ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.Raghuetal,Chest1999目前三十七頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF：鑒別診斷AllIPFisUIPAllUIPisnotIPF

UIPIPFEnvironmentalCVDDrugs目前三十八頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點

已知原因DPLDdrugsorCTDIIP肉芽腫性

DPLD其它DPLDLAM,HXetc.DiffuseParenchymalLungDiseaseIIP(非IPF）IPFDIPAIPLIPNSIP

COPRB-ILD目前三十九頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點Histology:Heterogeneousappearance(hardlyanyinflammation)TemporalheterogeneityOld+newfibrosis(fibroblasticfoci)Idiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)/

Usualinterstitialpneumonia(UIP)特發(fā)性肺纖維化目前四十頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點Non-specificinterstitialpneumonia

’IIP-NSIPcellular/fibroticvariant’temporaluniformityonbiopsyno/fewfibroblasticfocifinereticulationgroundglass非特異性間質性肺炎目前四十一頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點Cryptogenicorganisingpneumonia

patchyconsolidations(95%)perilobularopacity(50%)Ujita,Radiology2004;232:757-61隱源性機化性肺炎目前四十二頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點Congestion&oedemaExudativephaseAcuteinterstitialpneumonia,AIP

acuteonset,withsystemicfeatures:idiopathicARDSgranulocytes+occasionallymphocytes;debrissurvivalfromdiagnosisoftendaysdespitemechanicalsupport急性間質性肺炎目前四十三頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點Desquamativeinterstitialpneumonia,DIP

smokerBAL:AM+++N+E+L

脫屑性間質性肺炎目前四十四頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點Respiratorybronchiolitis-interstitiallungdisease

cigarettesmokerobstructiveorrestrictivelungfunctionAMwithsmoker’sinclusionsonBAL呼吸性細支氣管炎性間質性肺疾病目前四十五頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點Lymphocyticinterstitialpneumonia,LIP

AIDSlymphoproliferativerheumatologicalidiopathic(rare)lymphocytesonBAL淋巴細胞性間質性肺炎目前四十六頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點C-R-PIPF

NSIP

COP

AIP

DIP/RB-ILD

LIP

病程慢性（﹥12月）亞急性/慢性（數(shù)月～數(shù)年）亞急性（﹤3月）急性（1～2周）亞急性（數(shù)周～數(shù)月），吸煙者慢性（﹥12月）診斷頻率47～64%

14～36%4～12%罕見,﹤2%10～17%罕見HRCT外周、胸膜下、基底部明顯外周、胸膜下、基底部，對稱胸膜下、支氣管周圍彌漫，兩側DIP：中下肺野彌漫磨玻璃影網(wǎng)格磨玻璃影斑片實變磨玻璃影，經(jīng)常間或有正常小葉RB-ILD：支氣管壁增厚，小葉中心結節(jié)，斑片磨玻璃影小葉中心結節(jié)蜂窩肺實變（不常見）結節(jié)磨玻璃影牽拉性支氣管/細支氣管擴張下葉容積縮小間隔和支氣管血管增厚結構變形胸膜下正常區(qū)域薄壁囊腔局灶磨玻璃影（罕見）組織學類型UIPNSIPOPDADDIP/RBILDLIP治療對激素或細胞毒制劑反應差對激素反應好對激素反應好激素的效果不清楚戒煙/激素效果好對激素反應好預后5年病死率50～80%不清楚，5年病死率﹤10%很少死亡半年病死率60%5年病死率5%不清楚目前四十七頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點DiscordantLobarHistologyLowerlobe:UIPMiddlelobe:NSIP目前四十八頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點HistopathologicVariability:

SurvivalDependsontheUIPPatternCumulative

proportion

survivingYearsFlahertyetal:AJRCCM,2001NSIPDiscordantUIPConcordantUIP(n=30)(n=28)(n=51)目前四十九頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點RadiologistsPathologistsClinicians(Pulmonologists)HistoryExposure，DrugsSymptoms&SignsSystemicDiseases(CVD)AgeShouldknow,identifyandreportpattern-specificfeaturesShouldknow,identifyandreportpattern-specificfeaturesCorrectIIPdiagnosesneedteamworkandexperienceFlahertyKR,AJRCCM2004;170:904-10目前五十頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IdealILDdoctorRadiologistPathologistPulmonologist目前五十一頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點

UIP:PROGRESSIONOFFIBROSISONCTEarly:ReticularLate:ExtensiveHoneycombingModerate:SubpleuralHoneycombingLeadTimeBias?目前五十二頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF/IIP概念的演變與分類特發(fā)性肺纖維化的定義與臨床特點IPF/IIP的診斷與鑒別診斷IPF的急性加重IPF/IIP的治療目前五十三頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點StepwiseUIP/IPFProgressionYearsRespiratoryfunction/symptomsRecurrentclinicalepisodesofdeterioration1234AcuteExacerbation目前五十四頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點

IPF急性加重的診斷過去或現(xiàn)在診斷IPF*近30天內(nèi)呼吸困難加重或肺功能惡化，不能用其他原因解釋HRCT顯示在與UIP相一致的網(wǎng)格或蜂窩肺的背景下出現(xiàn)了新的磨玻璃樣改變#氣管內(nèi)分泌物或支氣管肺泡灌洗液檢查無肺部感染的證據(jù)※排除其他原因，如左心衰竭、肺栓塞、可證實的其他原因引起的急性肺損傷§CollardHR,

etal.AmJRespirCritCareMed2007；176：636–643目前五十五頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF/IIP概念的演變與分類特發(fā)性肺纖維化的定義與臨床特點IPF/IIP的診斷與鑒別診斷IPF的急性加重IPF/IIP的治療目前五十六頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:聯(lián)合治療方案糖皮質激素+硫唑嘌呤糖皮質激素+環(huán)磷酰胺1.糖皮質激素（如強的松）：0.5mg/kg/dayx4周,0.25mg/kg/dayx8周,0.125mg/kg/day維持治療2.硫唑嘌呤：2-3mg/kg/day,最大量150mg/day3.環(huán)磷酰胺:2mg/kg/day 最大量150mg/day

起始劑量25-50mg，每7-14天增加25mg，直至最大量ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.目前五十七頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:療效評價與病程監(jiān)控療效判斷標準：治療3-6m,符合下列≥條件者為顯效/有效,否則無效1.癥狀減輕（咳嗽、呼吸困難）2.胸部Ｘ線/HRCT顯示肺間質改變減輕3.肺功能改善:符合下列≥條件則認為顯效/有效TLC或VC增加

+10%或

+200mlDLco增加

+15%或

+3ml/min/mmHgSaO2增加+4%或PaO2（運動時）增加+4mmHgATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.目前五十八頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:治療療程治療6月后,如果病情加重，應該停藥或改變治療方案不變強的松劑量，更換細胞毒性藥物（如環(huán)磷酰胺替換硫唑嘌呤），繼續(xù)聯(lián)合治療。替代療法：如秋水仙堿免疫抑制劑。秋水仙堿0.6mg，qdorbid。輕微副作用（腹瀉）肺移植治療6月后,如果病情改善或穩(wěn)定，繼續(xù)聯(lián)合治療治療滿18月后,進一步治療應該個體化ATS/ERS.AMJRCCM2000;161:646.目前五十九頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點IPF:治療的副反應監(jiān)測與預防治療前向病人說明藥物治療的副作用和潛在的危險性糖皮質激素：硫唑嘌呤:沒有膀胱損傷副作用和低致癌性，環(huán)磷酰胺： 如果WBC4,000/mm3和PLT100,000/mm3，停止或減少AZA或CTX的劑量50%，直至血細胞數(shù)恢復。目前六十頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點pred+CTX治療(n=82)的生存與非治療組(n=82)無差異CombinedCorticosteroidandCyclophosphamideTherapyDoesNotAlterSurvivalinIPFCollard,Ryu,Douglas,etal.CHEST2004;125:2169–2174目前六十一頁\總數(shù)六十九頁\編于十九點OLB證實的IPF/UIP,pred+CTX治療(n=12)的生存與非治療組(n=12)無差異Collard,Ryu,Douglas,etal.CHEST2004;125:2169–2174C