肺孢子菌肺炎診治

肺孢子菌肺炎診治概述肺孢子菌肺炎(Pneumocystispneumonia,PCP)的病原菌為人肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci，PC)，多見于嚴(yán)重免疫缺陷患者，如HIV感染/AIDS、惡性腫瘤、白血病、器官移植患者，合并結(jié)締組織疾病也是高危人群，無任何免疫缺陷基礎(chǔ)的也有患病報道。歷史回顧1909~1980年一直被歸類為原蟲。1988年，DNA分析發(fā)現(xiàn)PC為一類缺乏麥角甾醇的真菌。2002年，感染不同哺乳動物的PC在DNA水平上存在差異，感染人的PC正式更名為耶氏肺孢子菌（Pneumocystisjiroveci，PC），中文名為人肺孢子菌，引起的肺炎稱為肺孢子菌肺炎（PCP）。1981年以來，PCP以成為AIDS患者最常見的機(jī)會性感染；是AIDS致死的主要原因；在美國、澳大利亞及歐洲，PCP作為艾滋病標(biāo)志性疾病，超過85%的HIV感染者一生都會受其影響。生活史耶氏肺孢子菌為單細(xì)胞性，發(fā)育過程經(jīng)歷滋養(yǎng)體、囊前期、孢子囊三個階段；包囊為感染型，滋養(yǎng)體為繁殖型；自然界中存在的孢子囊被吸入肺內(nèi)，孢子從孢子囊釋放出來，形成滋養(yǎng)小體，小滋養(yǎng)體逐漸增大為大滋養(yǎng)體，經(jīng)二分裂、出芽和接合生殖進(jìn)行繁殖。病理生理人肺孢子菌經(jīng)呼吸道吸入后感染機(jī)體I型肺泡細(xì)胞,在免疫功能正常的宿主中依靠巨噬細(xì)胞的吞噬作用和T細(xì)胞免疫反應(yīng)可將其成功清除,而在免疫功能嚴(yán)重受損的宿主則人肺孢子菌可不斷增殖,使肺泡腔內(nèi)充滿菌體及泡沫狀嗜酸性物質(zhì),致肺間質(zhì)增厚、氧交換障礙,最終可引起肺間質(zhì)纖維化。臨床表現(xiàn)主要癥狀為咳嗽、常為刺激性干咳，后期有少量粘液痰；發(fā)熱、多為持續(xù)性高熱；呼吸困難進(jìn)行性加重?？人?、發(fā)熱及呼吸困難稱為PCP“三聯(lián)征”，是PCP的典型臨床癥狀。體征：肺部無明顯陽性體征或聞及少許散在濕羅音。癥狀和影像學(xué)的嚴(yán)重程度與體征不一致為PCP的典型臨床征象。胸部影像學(xué)兩肺彌漫性網(wǎng)狀、小結(jié)節(jié)間質(zhì)性浸潤征象，雙肺彌漫性斑片狀磨玻璃樣影，始于肺門向外彌漫呈蝶形磨玻璃樣影。10％～40％的早期PCP患者胸片表現(xiàn)正?；蚪咏！Ｐ仄弘p肺對稱性、以肺門為中心網(wǎng)狀結(jié)節(jié)病變雙肺對稱性、以肺門為中心滲出性病變胸部CT：胸部CT的典型表現(xiàn)①間質(zhì)性病變影,小葉間隔增厚;②磨玻璃樣影,片狀、大片狀模糊狀影,不掩蓋血管紋理;③馬賽克樣影,斑片狀磨玻璃樣影及網(wǎng)絡(luò)狀影相間存在;④常累及雙肺,呈彌漫性及對稱性分布,肺尖及肺底少有病變累及雙肺對稱性、以肺門為中心滲出病變胸部CT的不典型表現(xiàn)（約占患者的10%）①病變不對稱性,累及肺尖及肺底部;②肺葉、段或孤立性病變;③肺囊性或蜂窩狀空洞;④胸腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大和/或少量胸腔積液;⑤可并發(fā)間質(zhì)性肺氣腫、氣胸或縱隔氣腫。實驗室檢查白細(xì)胞計數(shù)正常或減少血清乳酸脫氫酶(LDH)上升動脈血氧分壓及氧飽和度下降實驗室尚不能對PC進(jìn)行培養(yǎng),主要通過涂片銀染色鏡檢。PC主要在肺泡內(nèi)繁殖,滋養(yǎng)體附著肺泡上皮細(xì)胞,進(jìn)入支氣管多為包囊；因此,難以檢查到滋養(yǎng)體,多僅發(fā)現(xiàn)包囊。PCP的臨床及實驗室檢查均不具特異性,故其確診有賴于病原體的檢出。病原學(xué)診斷通過痰液排出菌量少,加之患者無痰或少痰,因此痰的PC檢出率低,一般痰液檢查達(dá)不到診斷要求。誘導(dǎo)痰可提高痰檢的陽性率,由于規(guī)范操作不一,陽性率可為15%～90%。支氣管灌洗液(BALF)是確診PCP的基礎(chǔ)方法，BALF檢查的陽性率可達(dá)86%～96%。施行經(jīng)支氣管鏡或經(jīng)皮針刺肺活檢(TBLB),在組織切片中檢查PC,其結(jié)果與BALF法接近,陽性率達(dá)90%～95%,BALF及TBLB聯(lián)合檢查,陽性率可接近100%。分子生物學(xué)檢測以PCR為基礎(chǔ)的基因診斷技術(shù)可有效檢測標(biāo)本中的PC的DNA,且不受PC的形態(tài)及生活時期的限制,診斷的敏感性及特異性高?？刹捎肂ALF、痰液、誘導(dǎo)痰液、口咽部洗滌液、鼻咽部吸引液、血清或血液等標(biāo)本進(jìn)行檢測。血清免疫學(xué)檢測檢測方法有ELISA、間接熒光試驗、免疫印跡試驗等檢測血清的抗PC抗體。由于AIDS患者免疫缺陷,產(chǎn)生抗體的能力低,而正常人群抗PC抗體陽性率為50%～60%,因而血清免疫學(xué)對PCP的診斷價值不大。藥物治療PCP是有特效藥物治療的,成功治療的關(guān)鍵是早期診斷,即時治療?；颊呷舫霈F(xiàn)PCP的臨床征象及中、重度低氧血癥,宜盡早進(jìn)行經(jīng)驗性治療。復(fù)方磺胺甲基異惡唑(SMZco,復(fù)方新諾明)

SMZ和TMP的復(fù)合制劑。療效確切,且較為經(jīng)濟(jì),服用方便,為治療PCP的首選藥物。對于高度懷疑而未明確者，也是首選的試驗性治療藥物。作用機(jī)理為阻斷PC的葉酸合成。規(guī)格：片劑：含SMZ0.4g、TMP0.08g；針劑：2ml(含SMZ0.4g、TMP0.08g)。通常成人的治療劑量為SMZ70～100mg/(kg·d),TMP15～20mg/(kg·d),療程3～4周。通常用SMZCo2片,3次/d。治療AIDS的PCP有效率為80%～95%,而非AIDS的PCP有效率為60%～80%。盡管該藥物的不良反應(yīng)較嚴(yán)重,可產(chǎn)生胃腸道癥狀、肝功能損害、血液系統(tǒng)反應(yīng)、發(fā)熱及皮疹過敏反應(yīng)等,但療效明顯優(yōu)于其他藥物?；前奉愃幬锟烧T導(dǎo)PC的二氫蝶呤酯合成酶發(fā)生突變而對該藥產(chǎn)生耐藥。復(fù)方磺胺甲基異惡唑(SMZco,復(fù)方新諾明)

最先用于治療PCP的藥物,可能通過抑制二氫葉酸還原酶，與染色體外的DNA結(jié)合并抑制其復(fù)制以及抑制RNA聚合酶等發(fā)揮治療作用。常見的不良反應(yīng)包括:低血壓、心律失常、低血糖和腎損害，副作用發(fā)生比例高達(dá)80%。臨床療效與SMZco相近,但由于潛在毒性大,不良反應(yīng)發(fā)生率高,主要用于因SMZco的不良反應(yīng)或治療無效的患者,常常作為二線治療方案。噴他脒（戊烷脒，pentamidine）克林霉素聯(lián)合伯氨奎

（clindamycin/primaquine）目前的機(jī)制尚不清楚,可以作為不能耐受或磺胺和噴他脒治療失敗的三線選擇；對艾滋病患者合并的輕、中度PCP治療有效率達(dá)90%以上，3周為一療程；其常見的不良反應(yīng)為皮疹、發(fā)熱、粒細(xì)胞減少癥、胃腸道反應(yīng)卡泊芬凈/米卡芬凈為棘白菌素類抗真菌藥物。抑制β-(1,3)-D-葡聚糖的合成導(dǎo)致細(xì)胞壁完整性和滲透穩(wěn)定性的破壞及細(xì)胞溶解,為抗PC的機(jī)制。目前已有人應(yīng)用卡泊芬凈治療嬰兒型PCP、器官移植后PCP、老年人PCP,取得了較好的療效。備選方案甲氧芐啶-氨苯砜（dapsone）、阿托喹酮（atovaquone）、三甲曲沙（trimetrexate）等也可以作為PCP治療的備選方案，用于SMZ-TMP禁忌、不耐受或治療失敗的中、重度PCP患者。糖皮質(zhì)激素對于中、重度PCP（PaO2<70mmHg或肺泡-動脈血氧分壓>35mmHg）患者,在抗PCP治療開始同時或72h內(nèi)應(yīng)開始糖皮質(zhì)激素治療。可緩解缺氧,改善癥狀,減輕肺纖維化,并降低磺胺藥物治療的不良反應(yīng),從而改善患者的預(yù)后。目前專家共識建議：潑尼松40mgBidd1-5，20mgBidd6-10，20mgqd至療程結(jié)束；如靜脈使用甲潑尼龍，用量為上述潑尼松的75%。給予PCP治療后，影像學(xué)吸收晚于臨床癥狀改善。胸片:雙肺間質(zhì)紋理