第八章人類主要組織相容性復(fù)合體演示文稿

第八章人類主要組織相容性復(fù)合體演示文稿目前一頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點第八章人類主要組織相容性復(fù)合體目前二頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點諾貝爾獎獲得者JeanDausset—HLA的發(fā)現(xiàn)者

法國免疫學(xué)家讓·多塞（JeanDausset）于1958年在擔(dān)任臨床醫(yī)生時首先發(fā)現(xiàn)，腎移植后出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者，以及多次接受輸血的患者血清中含有能與供者白細胞發(fā)生反應(yīng)的循環(huán)抗體。這些抗體針對的靶分子即為人主要組織相容性抗原，它們分布于人體所有有核細胞表面。讓·多塞最著名的成就是于1958年發(fā)現(xiàn)的細胞表面標記，即后稱為HLA。因在免疫學(xué)方面的突出貢獻，1980年他與另兩位美國科學(xué)家分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。目前三頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點第八章主要組織相容性復(fù)合體

及其編碼分子主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex)MHC位于同一染色體片段上的、緊密連鎖的、編碼主要組織相容性抗原的基因群目前四頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點基本概念1、抗原：組織相容性抗原/移植抗原：

代表個體特異性的同種抗原主要組織相容性抗原/MHC分子：

機體參與排斥反應(yīng)的抗原很多，其中能引起強而迅速排斥反應(yīng)的抗原次要組織相容性抗原：HLA（人類白細胞抗原）：

人類MHC即HLA基因或HLA基因復(fù)合體編碼的產(chǎn)物，首先在白細胞表面發(fā)現(xiàn)，又稱人類白細胞抗原目前五頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點2、基因：

MHC：脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群

小鼠的MHC：H-2復(fù)合體人的MHC：HLA復(fù)合體3、概念的區(qū)分：

MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體------基因

MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原目前六頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點一、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLAⅠ類基因HLAⅢ類基因HLAⅡ類基因HLA復(fù)合體：是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控HLAⅠ類HLAⅢHLAⅡ類A、B、CDP、DQ、DRTAP、LMP、DM、DOABCDPDQDR目前七頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點二、免疫功能相關(guān)基因（一）血清補體成分編碼基因（二）抗原加工提呈相關(guān)基因蛋白酶體β亞單位基因（PSMB基因）：舊稱LMP基因（低分子量多肽基因），與內(nèi)源性抗原的加工有關(guān)抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體（TAP基因）：與內(nèi)源性抗原的運送有關(guān)HLA-DM：參與對外源性抗原的加工HLA-DO：負向調(diào)節(jié)DM功能TAP相關(guān)蛋白基因：參與Ⅰ類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原的加工目前八頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點（三）非經(jīng)典Ⅰ類基因1、HLA-E

可表達于各種組織細胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細胞表面高表達，是NK細胞C型凝集素受體家族（CD94/NKG2）的專一性配體。通常和信號肽構(gòu)成復(fù)合物。結(jié)合后抑制NK細胞的活性，與病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成有關(guān)2、HLA-G：分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細胞，在母胎耐受中發(fā)揮功能目前九頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點（四）炎癥相關(guān)基因1、腫瘤壞死因子基因家族2、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或轉(zhuǎn)錄因子基因家族3、MHCⅠ類相關(guān)基因家族4、熱休克蛋白家族目前十頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點三、人類MHC的遺傳特點1、多態(tài)性2、連鎖不平衡3、單元型遺傳（HLA復(fù)合體的遺傳特征）目前十一頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點1、多態(tài)性多態(tài)性：是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。（群體中各座位等位基因數(shù)量的變化）多基因性：復(fù)合體由多個緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能（一個個體中MHC基因座位的變化）共顯性：一對等位基因同為顯性，稱為共顯性目前十二頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點HLA基因分型：采用PCR技術(shù)針對性地擴增相應(yīng)的基因片段之后，可通過測序或采用顯示等位基因特異性的探針與之雜交，確定不同個體的等位基因特異性，即從兩千多種HLA等位基因中找出屬于該個體的12種Ⅰ、Ⅱ類分子編碼基因，稱為HLA基因分型。對于尋找合適的器官移植供者和受者、分析疾病易感基因和在法醫(yī)學(xué)上進行親子鑒定都是十分重要的。目前十三頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點2、連鎖不平衡由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡連鎖不平衡：分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率目前十四頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點3、單體型遺傳單體型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點的基因組合基因型：HLA基因在體細胞兩條染色體上的組合表型：某一個體HLA抗原特異性型別單體型遺傳：目前十五頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點目前十六頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點第二節(jié)HLA分子的結(jié)構(gòu)與分布目前十七頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點一、HLA的分布HLAⅠ類分子：廣泛分布于所有有核細胞及血小板和網(wǎng)織紅細胞的表面，但在神經(jīng)細胞、成熟的紅細胞和滋養(yǎng)層細胞表面沒有表達HLAⅡ類分子：僅表達于淋巴組織中的某些細胞表面，如APC細胞、胸腺上皮細胞和活化的T細胞表面目前十八頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點HLAⅠ類分子HLAⅡ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價結(jié)合組成HLA-II類分子由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)α鏈的胞外區(qū)有α1

、α2、α3三個結(jié)構(gòu)域胞外區(qū)各有兩個結(jié)構(gòu)域（α1/α2、β1/β2）α1和α2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α1和β1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α3和β2m組成免疫球蛋白樣區(qū)α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)α3和T細胞表面的CD8分子結(jié)合β2和T細胞表面的CD4分子結(jié)合α1α2α3β2mHLAⅠ類分子α1α2β1β2HLAⅡ類分子二、結(jié)構(gòu)組成分區(qū)結(jié)構(gòu)域目前十九頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點HLAⅠ類基因A、B、CHLAⅡ類基因15號染色體HLAⅠ類分子HLAⅡ類分子HLAⅡ類基因（DP、DQ、DR）目前二十頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點HLAⅠ類HLAⅢHLAⅡ類α鏈α鏈β鏈6號染色體ABCDPDQDR目前二十一頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點結(jié)合CD8分子抗原結(jié)合槽HLAⅠ類分子目前二十二頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點三、MHC分子和抗原肽的相互作用目前二十三頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點結(jié)合CD8分子抗原結(jié)合槽HLAⅠ類分子目前二十四頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點抗原結(jié)合槽（HLAⅠ類分子）由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細胞（TCR）由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納8～10個氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類分子多態(tài)性的主要部位目前二十五頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點α1和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細胞（TCR）由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈開放結(jié)構(gòu)容納13～17個氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅡ類分子多態(tài)性的主要部位（β1）抗原結(jié)合槽（HLAⅡ類分子）目前二十六頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點抗原肽與HLAⅠ類分子的結(jié)合抗原肽與HLAⅡ類分子的結(jié)合目前二十七頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點四、MHC的生物學(xué)功能（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與抗原提呈

HLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子（CD8+T細胞）

HLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子（CD4+T細胞）約束限制免疫細胞間的相互作用

MHC限制性：免疫細胞間相互作用時，除細胞受體識別相應(yīng)抗原決定簇外，細胞間還必須識別相應(yīng)的MHC分子參與T細胞發(fā)育是疾病易感性個體差異的主要決定者參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性目前二十八頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點目前二十九頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點病毒抗原/腫瘤抗原蛋白酶體抗原肽(8~10氨基酸)TAPMHCⅠ類分子內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體APC細胞膜表面抗原肽：MHCⅠ類復(fù)合物內(nèi)源性抗原的加工與提呈目前三十頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點APC細胞膜表面高爾基體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抗原肽：MHCⅡ類復(fù)合物抗原肽(13~17氨基酸)吞噬小體外來蛋白質(zhì)/微生物外源性抗原的加工與提呈目前三十一頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點目前三十二頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點MHCⅠCD8目前三十三頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點MHCⅡCD4目前三十四頁\總數(shù)三十七頁\編于十六點（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答1、經(jīng)典的Ⅲ類基因為補體成分編碼，參與炎癥反應(yīng)、對病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生2、非經(jīng)典的Ⅰ類基因和MICA基因產(chǎn)物可調(diào)節(jié)NK細