非磺酰脲類降糖藥

非磺酰脲類降糖藥第1頁/共23頁繼20世紀(jì)70~80年代研制成功磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑后，90年代出現(xiàn)一類新型結(jié)構(gòu)胰島素分泌促進(jìn)劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)不屬于磺酰脲類，但作用機(jī)理與磺酰脲類相似。第2頁/共23頁作用機(jī)制：

這類藥物直接作用于胰島β細(xì)胞中的ATP敏感鉀通道，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子濃集，增加內(nèi)源性胰島素的分泌。Chapter8第3頁/共23頁

和磺酰脲類相比，這類藥物在體內(nèi)吸收快，消除快，比磺酰脲類藥物作用起效快，維持時(shí)間短，療效確切，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)小。主要藥物有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinite）以及米格列奈（mitiglinite）Chapter8第4頁/共23頁瑞格列奈（repaglinide）別名：諾和龍

2-乙氧基-4[2-[[（1S）-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸第5頁/共23頁理化性質(zhì):溶解性：不溶于水酸堿性：酸性穩(wěn)定性：酰胺鍵在強(qiáng)酸強(qiáng)堿下可水解給藥方式：口服（主餐前服用，不進(jìn)餐不服用）第6頁/共23頁鑒別

加適量丙二酸、醋酐，熱水浴加熱10分鐘橙黃至紅棕色第7頁/共23頁構(gòu)效關(guān)系促胰島素分泌必需基團(tuán)增強(qiáng)降血糖活性S（+）構(gòu)型活性強(qiáng)瑞格列奈第8頁/共23頁瑞格列奈構(gòu)效關(guān)系分析本品結(jié)構(gòu)式中含有一個(gè)手性碳原子，S（+）構(gòu)型活性是R（-）構(gòu)型的100倍，臨床使用S（+）異構(gòu)體。羧基、?；团c羧基鄰近的乙氧基團(tuán)是3個(gè)必要的藥效基團(tuán)。苯環(huán)上的羧基是促胰島素分泌所必需的，與羧基鄰近的乙氧基團(tuán)是親脂性基團(tuán)，增加與鉀離子通路的磺酰脲受體1的親和力和對(duì)磺酰脲受體2選擇性。?；鶊F(tuán)與磺酰脲受體1的特定基團(tuán)形成氫鍵，增強(qiáng)降血糖活性。第9頁/共23頁本品在胃腸中迅速吸收，在肝臟內(nèi)快速代謝為三種無降糖活性的代謝產(chǎn)物。如下圖所示第10頁/共23頁瑞格列奈合成途徑第11頁/共23頁瑞格列奈瑞格列奈于1998年批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，屬苯甲酸衍生物，作用時(shí)間短，見效快，是第一個(gè)用餐時(shí)服用的葡萄糖調(diào)節(jié)藥物。由于結(jié)構(gòu)中不含S原子，故對(duì)磺酰脲類藥物過敏者可應(yīng)用。肝腎功能不全者慎用，主要副作用是低血糖癥。第12頁/共23頁那格列奈（nateglinide）N-(反式-4-異丙基環(huán)已基-1-甲?；?-D-苯丙氨酸第13頁/共23頁理化性質(zhì)溶解性：不溶于水酸堿性：酸性穩(wěn)定性：酰胺鍵可在強(qiáng)酸強(qiáng)堿條件下水解給藥方式：餐前口服第14頁/共23頁那格列奈構(gòu)效關(guān)系苯丙氨酸羧基酯化，活性降低，酰胺化或用氫取代羧基，活性均消失手性碳為R構(gòu)型有活性，用L型取代D型苯丙氨酸，活性大大降低第15頁/共23頁那格列奈構(gòu)效關(guān)系分析

那格列奈分子中含有苯丙氨酸部分，對(duì)胰島素細(xì)胞增殖和胰島素分泌有重要影響，是維持降血糖活性所必需的。苯丙氨酸手性碳構(gòu)型對(duì)化合物構(gòu)型有主要影響。用L-苯丙氨酸取代D-苯丙氨酸時(shí)，化合物活性僅為原來的1/64。如將羧基酯化為甲酯或苯甲酯，活性僅為原來的1/2和1/16，當(dāng)手性碳中羧基部分生成酰胺，活性幾乎消失，如用氫取代手性碳上的羧基，活性完全消失。第16頁/共23頁那格列奈那格列奈于1999年在日本上市，2001年獲FDA批準(zhǔn)，療效優(yōu)于瑞格列奈。那格列奈對(duì)胰島素β細(xì)胞的作用更迅速，持續(xù)時(shí)間更短，對(duì)葡萄糖濃度更為敏感而易于見效，誘發(fā)低血糖的危險(xiǎn)性更小。餐后0.78h胰島素水平達(dá)峰值（瑞格列奈為0.92h）,給藥1.5小時(shí)后胰島素水平與安慰劑相似（瑞格列奈為4h）?？梢詥为?dú)用于經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制高血糖的2型糖尿病，也可用于使用二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用與二甲雙胍聯(lián)合使用，但不能替代二甲雙胍，不適用于對(duì)磺酰脲類降糖藥療效欠佳的2型糖尿病患者。第17頁/共23頁那格列奈的代謝在人體內(nèi)能被多種氧化酶代謝，異丙基側(cè)鏈發(fā)生羥基化。只有一種代謝產(chǎn)物有微弱活性，其余多種均為無活性代謝產(chǎn)物。本品主要由肝臟代謝，肝腎功能不全者慎用。第18頁/共23頁那格列奈的合成第19頁/共23頁2004年上市，起效更快，作用持續(xù)時(shí)間更短，療效更強(qiáng)，可作為早期輕度糖尿病患者的一線治療藥物。米格列奈（mitiglinite）第20頁/共23頁小結(jié)：非磺酰脲類降糖藥是一類新型促進(jìn)胰島素分泌的藥物，起效快，作用時(shí)間短，比磺酰脲類藥物更好地控制餐時(shí)血糖的升高，降低餐后血糖高峰；其安全性良好，能夠很好地抑制餐后高血糖帶來的危害性和長(zhǎng)期控制血糖而不引起低血糖及體重增加。另外，還有保護(hù)β細(xì)胞、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝障礙的功能；可改善胰島素抵抗，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗氧化應(yīng)激等作用，對(duì)于2型糖尿病及其并發(fā)癥患者有廣闊的應(yīng)用前景。第21頁/共23頁參考文獻(xiàn)