兒童出凝血特點進修醫(yī)生講課

新生兒和兒童出凝血血液中心吳潤暉目前一頁\總數七十四頁\編于二十點出凝血生理目前二頁\總數七十四頁\編于二十點初級止血-血管壁,血小板,粘附蛋白的相互作用血小板血栓凝血-不可溶性纖維蛋白網加固血小板血栓(凝血因子和抑制因子)纖維蛋白溶解-凝血塊溶解(纖溶激活和抑制因子)目前三頁\總數七十四頁\編于二十點初級止血

血管損傷：暴露皮下組織血小板的粘附（vWF)血小板的激活形態(tài)的改變激活前凝血（需要PF3存在）顆粒的分泌合成血栓烷A2(血小板膜）致密顆粒：ADP-ATP-5-HT-Ca++A顆粒：BTG,PF4,vWF,Thrombospondin,PDGF…聚集白色血栓

目前四頁\總數七十四頁\編于二十點初級止血血小板血漿內皮細胞內皮下膠原纖維蛋白原GPIIb/IIIaF.VIIIVWFGPIb/IXV目前五頁\總數七十四頁\編于二十點VIIIaXIIXIIaXIaXIIXCa++PLIXaIntrinsicpathway--凝血瀑布XIIIIaFibrinogenFibrinPLVaCa++XaCommonpathwayTFCa++PLPLVIIaExtrinsicpathwayVII目前六頁\總數七十四頁\編于二十點抑凝系統(tǒng)PSATIIIPCaATIIITFPIVIIIaXIIXIIaXIaXICa++IIaFibrinogenFibrinTFCa++PLPLPLPLCa++IXaVIIaIXIIXVIIIntrinsicpathwayExtrinsicpathwayCommonpathwayXaVaXa目前七頁\總數七十四頁\編于二十點PAI-1PAI-1APt-PAXIIPKKallikreinProUrokinaseUrokinasePlasminogenPlasmin1stStep2ndStep纖維蛋白溶解系統(tǒng)

t-PA:tissue-typeplasminogenactivator/PAI-1:Plasminogenactivatorinhibitor1/PK:Prekallikrein

FDP:Fibrinogendegradationproducts/TAFIa:activatedThrombinActivableFibrinolysisInhibitorAdaptedfromPhysiologiedelaFibrinolyse,Alessietal.,Manueld'Hémostase,OptionBio,pp57,1996Extrinsicpathway(endothelialcells)Intrinsicpathway(plasma)FibrinclotD-DimerFibrindegradationproductsFibrinTAFIa目前八頁\總數七十四頁\編于二十點三對平衡出血凝血促凝抑凝纖溶抑溶目前九頁\總數七十四頁\編于二十點兒童和新生兒出凝血的發(fā)育成熟目前十頁\總數七十四頁\編于二十點正如所有生理系統(tǒng)一樣，出凝血系統(tǒng)經歷了一個發(fā)育成熟的過程凝血因子在胎兒時期出現并隨年齡增長，并在生后繼續(xù)增長因此新生兒和兒科的正常范圍與年齡有關目前十一頁\總數七十四頁\編于二十點血小板的成熟血小板抗原在12-14孕周出現出生時血小板功能,但出血時間正?；蚩s短聚集功能激活功能andthenIntra-plateletCamobilization

粘附功能?complexes GPIIbIIIa? GPIbIXV:internalization

完全成熟:age?10d-childhood目前十二頁\總數七十四頁\編于二十點VIT.KDEPFACTORS(II,VII,X),I,FACT.VReverdiau-Moalic,Blood,1996,88,900-906目前十三頁\總數七十四頁\編于二十點ANTI-HEMOPHILICFACTORS:VIIIANDIX

Reverdiau-Moalic,Blood,1996目前十四頁\總數七十四頁\編于二十點CONTACTFACTORS:HMWK,PK,XIIReverdiau-Moalic,Blood,1996目前十五頁\總數七十四頁\編于二十點MAINCOAGULATIONINHIBITORS:PROT.C,S,ATReverdiau-Moalic,Blood,1996目前十六頁\總數七十四頁\編于二十點GLOBALTESTS:PT,APTT,TTReverdiau-Moalic,Blood,1996,88,900-906目前十七頁\總數七十四頁\編于二十點生后的凝血系統(tǒng)Plasminogent-PAAT,HCIIPC,PSTFPIa2M

PLASMINGeneration

Inhibition

THROMBINGenerationInhibitiondelayedXIIIFIBRINa2APNa2MPAI-1PAI-2presentIX,X,VII,IIContactF.V,fibrinogenNVIIIAndrew,1987,1988,1995Fetalvariants目前十八頁\總數七十四頁\編于二十點凝血因子生后的成熟凝血

促凝因子: fullmaturationat6months

抑凝因子:

fullmaturationat6months

exceptProteinC:3yearsorlater

在兒童期

Thrombingeneration(20%)Plasmingeneration

血栓危險減少纖溶

Plasminogen:fullmaturationat6months

t-PA,PAI-1:allalongchildhoodAndrew1995目前十九頁\總數七十四頁\編于二十點兒童出凝血的特點目前二十頁\總數七十四頁\編于二十點兒童和新生兒出凝血的病理目前二十一頁\總數七十四頁\編于二十點概述出血先天性切斷臍帶時出血

-無纖維蛋白原血癥 -缺乏F.XIII,F.X

頭顱出血(新生兒) 缺乏F.VII有誘因后出血 -血友病甲和乙 -假性血友病獲得性

-血小板減少

-低vitaminK血癥-DIC-肝功不全血栓栓塞兒童少見兩個高峰:新生兒和青少年誘因:導管放置,感染...先天因素:

FVLeiden突變,FII

G20210A突變,先天性混合性缺乏目前二十二頁\總數七十四頁\編于二十點先天性出凝血疾病目前二十三頁\總數七十四頁\編于二十點發(fā)病率缺乏因子-vWF-VIII-IX-IAfibrinogenemiaDysfibrinogenemia-VIIXIII-XII-V-II,X-復雜缺乏發(fā)病率1/5,0001.6/1000.8/10,0000.2/10,000150cases/world100cases/world100cases/world90cases(+vWF)80cases50casesveryrare目前二十四頁\總數七十四頁\編于二十點

先天性出凝血疾病手術前問診

年齡

性別

臨床表現

家族史

地區(qū)

發(fā)病率目前二十五頁\總數七十四頁\編于二十點凝血因子缺乏程度與出血程度的

相關性相關是否變化無出血缺乏的因子VIII,IX,II,XXI,V,VII,I,XIIIvWFXII目前二十六頁\總數七十四頁\編于二十點因子缺乏與手術出血

因子vWFVIIIandIXXIXIII(afibrinogenemia)VIIXIIIVIIandX復雜缺陷術中出血++++++/--++++++++and+++術后出血+++++++++++-++++++/-++++依缺乏因子而定目前二十七頁\總數七十四頁\編于二十點血友病甲和乙(1)嚴重的先天性出血性疾病血友病甲缺乏factorVIII,很常見(1/5,000boys)血友病乙缺乏factorIX(1/30,000boys)性聯隱性遺傳-1/3女性攜帶者有出血危險(factorVIIIorIX15-50%)家族史

1/3重度血友病是陰性新突變目前二十八頁\總數七十四頁\編于二十點血友病甲和乙(2)臨床表現重度<1%,發(fā)作性出血,早年出現 中度2-5%,發(fā)作性出血,于創(chuàng)傷和外科手術后 輕度>5%,創(chuàng)傷和外科手術后出血實驗室診斷APTT,factorVIIIorIX,vWFnormal治療按照分型(甲或乙),程度,是否存在抗-FVIIIorIX(inhibitors)

輕度彌凝(DDAVP)中,重度血漿濃縮劑,重組F.VIII,activatedplasmaticfractions,rFVIIa目前二十九頁\總數七十四頁\編于二十點血管性血友病(1)最常見先天出凝血異常(1%ofthepopulation)良性和無癥狀在大多數病理vWF的質量和數量的異常,也可有factorVIII缺乏遺傳方式

=常染色體顯性+++(隱性=somecases)目前三十頁\總數七十四頁\編于二十點血管性血友病(2)vWF的功能-初級止血:血小板粘附的基本角色(由GPIb) -凝血:FVIII攜帶和穩(wěn)定診斷-臨床表現各異(程度,類型).-基本診斷:platelet-/bleedingtime-/,APTT-/,RIPA-類型的診斷治療DDAVPand/or血漿濃縮vWF目前三十一頁\總數七十四頁\編于二十點診斷特點兒童期有表現，但診斷有困難最常見:vWD和血友病甲和乙由于：缺乏病理誘因，特別是創(chuàng)傷、生理性的vW因子升高生后幾周內很少診斷常規(guī)初篩實驗:PT、APTT、TT確診仍需特殊因子的濃度測定，而這些值正常與否又與年齡有關。不典型的缺乏很困難，應于以后再復查或查其父母值以助診。目前三十二頁\總數七十四頁\編于二十點預防出血的最小濃度-1缺乏因子VIIIIXvWFXIXII遺傳方式XL,RXL,RADAR?AR非手術3010-255010-15<10手術6060>60+BTnormalized20-40<10最小濃度(%)目前三十三頁\總數七十四頁\編于二十點預防出血的最小濃度-2缺乏因子IIVIIXVIXIII遺傳方式ARARARARARAR非手術40-502010250.5-1g/L<10手術40-502040-50250.5-1g/L<10最小濃度(%)目前三十四頁\總數七十四頁\編于二十點獲得性出凝血異常目前三十五頁\總數七十四頁\編于二十點最常見的是：血小板減少VitK缺乏彌散性血管內凝血（DIC）肝功能不全目前三十六頁\總數七十四頁\編于二十點血小板減少目前三十七頁\總數七十四頁\編于二十點男,10歲,關節(jié)痛及雙下肢出血點,不發(fā)熱,無家族史腹痛,無肝/脾/淋巴結腫大WBC:8G/lPMN=70%Lympho=12%Mono=8%Hb:11g/dlPlatelets:350G/l血清學

:2=10g/lhyper=16g/l蛋白尿

=0過敏性紫癜目前三十八頁\總數七十四頁\編于二十點男,4歲,虛弱,發(fā)熱,淋巴結炎WBC:41G/l

Hb:10g/dlVGM80flPlq:80G/l85%lymphohyperbaso.病毒性血小板減少短暫自身抗體Infectionorvaccination

by:rubella,varicella,measles,mumps,EBV,CMV,hepatitisBorC,HIV…目前三十九頁\總數七十四頁\編于二十點女,3歲.,散發(fā)紫癜,鼻出血,無出血史,部分淋巴結炎,不發(fā)熱,無特殊臨床表現GB:8G/l,Hb:11g/dl,Plq:<10G/l

BoneMarrowAutoImmuneThrombocytopenicPurpura:AITPAITP:plateletdestructionbymacrophagesviaFcRFrequency++:2–5y.Risk:intra-cranialhemorrhage:1%Megacaryocytes+++Nootherabnormality目前四十頁\總數七十四頁\編于二十點男,3歲,血便,腹痛,醬油尿,發(fā)熱(38°)蒼白,散在出血點.GB:12G/L,Hb:6,0g/dL,VGM80flPlq:31G/L網織:120G/l,變形紅細胞:5%

溶血性貧血,變形紅細胞增多,血小板減少

+腎功能不全HemolyticUremicSyndrome(HUS)=ThromboticMicroAngiopathia(TMA)目前四十一頁\總數七十四頁\編于二十點先天性血小板減少

BSS:GPIbIXVrenalabnormalities:Fechtner,SebastianX-linkedT.Wiskott-AldrichGrayP.S.Paris-TrousseauS.T.+syndromesmalformatifstrisomie13,trisomie18…+MalformationsTrisomy13,trisomy18…目前四十二頁\總數七十四頁\編于二十點兩類紫癜血管性紫癜:PlateletN/Bleedingtime:N皮膚紫癜,局限,突起,出血的危險:無機制:血管炎(免疫異常)

毛細血管通透性增加原因:獲得性,先天性?血小板性紫癜

:血小板減少+/-血小板功能異常:TS皮膚粘膜紫癜,散在,牙齦出血,鼻出血出血危險:++,+++機制:血小板數量and/or功能,原因:獲得性or先天性目前四十三頁\總數七十四頁\編于二十點ClottedsampleSatellitism除外

<假>血小板減少

EDTAControlbloodcellcountoncitratedorACDblood

Clottedsample

EDTAagglutination

PMNsatellitism血小板減少診斷步驟-1目前四十四頁\總數七十四頁\編于二十點血小板減少診斷步驟-2

中心性

外周性:ITP?評價血小板減少血小板的形態(tài)和體積可提供的臨床情況?無上述臨床情況:骨髓檢查感染藥物DIC,消耗自身免疫性疾病新生兒期…目前四十五頁\總數七十四頁\編于二十點VitaminK缺乏VitaminK-依賴因子

II,VII,IX,X,如減少出血!VitaminK依賴的凝血抑制因子ProteinC,ProteinS主要原因-供給減少-吸收不良-利用不良治療vitaminK在6-8小時內糾正目前四十六頁\總數七十四頁\編于二十點彌散性血管內凝血目前四十七頁\總數七十四頁\編于二十點誘發(fā)因素促凝因子廣泛血管內凝血纖維索狀物血管腔變窄RBC破壞溶血Pt黏附聚集釋放血小板栓Pt數及功能↓凝血因子→凝血功能→出血纖維蛋白肽A、B血管痙攣微循環(huán)灌注休克栓塞淤血激活激肽系統(tǒng)激肽BP下降繼發(fā)纖溶亢進纖維蛋白溶解FDP抗凝作用低Fg目前四十八頁\總數七十四頁\編于二十點DIC的診斷引起DIC的原發(fā)病DIC的臨床表現DIC的實驗室依據※由于DIC的病理改變復雜，目前實驗室檢查多缺乏特異性，因此DIC的診斷應是：多指標同步檢測、綜合判斷、連續(xù)觀察→明確診斷目前四十九頁\總數七十四頁\編于二十點臨床表現與分期早期：血液處于高凝狀態(tài)，微循環(huán)內有廣泛的微血栓形成——休克、急性腎功能障礙、肢端紫紺中期：凝血與纖溶并存，大量血小板和凝血因子消耗——出血、溶血、多個器官功能障礙后期：繼發(fā)纖溶活躍，血液凝固性減低——廣泛出血，多器官功能衰竭目前五十頁\總數七十四頁\編于二十點DIC的診斷標準臨床表現存在易于引起DIC的基礎疾病有以下兩項以上的臨床表現多發(fā)性出血傾向不易以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克多發(fā)性微血栓癥狀、體征：如皮膚、皮下、黏膜栓塞壞死及早期出現的腎、肺、腦等臟器功能不全抗凝治療有效目前五十一頁\總數七十四頁\編于二十點DIC的診斷標準實驗室指標主要診斷指標：同時有3項以上Pt＜100×109/L或進行性下降，或有兩項以上血小板活化產物升高（B-TG，PF4，TXB2，GMP-140）纖維蛋白原＜1.5g/L或進行性下降，或＞4.0g/L3P實驗（+）或FDP＞20mg/L或D-dimer（+）PT↓或↑＞3s或呈動態(tài)變化纖溶酶原含量及活性降低AT-III降低（不適用于肝?。〧VIII＜50%（肝病必具備）目前五十二頁\總數七十四頁\編于二十點DIC緊急情況下的診斷主要診斷指標：同時有3項以上Pt＜100×109/L或進行性下降纖維蛋白原＜1.5g/L，或進行性下降3P實驗（+）或FDP＞20mg/L或D-dimer（+）PT↓或↑＞3s或呈動態(tài)變化周圍血紅細胞碎片＞2%目前五十三頁\總數七十四頁\編于二十點DIC的鑒別診斷原發(fā)性纖溶亢進嚴重肝病血栓性血小板減少性紫癜VitK缺乏先天性出凝血異常性疾病血栓栓塞目前五十四頁\總數七十四頁\編于二十點嚴重度的判斷尚無滿意的判斷指標，一般認為主要根據Fg、Pt及癥狀體征情況輕度Fg＞1g/L，Pt＞50×109/L，可無明顯的臨床表現中度Fg0.5-1g/L，Pt20-50×109/L，伴不同程度的活動性出血或栓塞表現重度Fg＜0.5g/L，Pt＜20×109/L，伴不同程度的活動性出血或栓塞表現目前五十五頁\總數七十四頁\編于二十點小嬰兒、新生兒DIC特點原因

急性胎兒窘迫、低體溫、窒息、羊水吸入、呼吸窘迫綜合癥等。在兒童導致因素多為嚴重的細菌感染、呼衰、嚴重的創(chuàng)傷…

→組織凝血酶（TF）的釋放DIC的發(fā)生可無預兆

發(fā)現時已難控制，帶來致死性后果在出生時大多數標志物↑+小嬰兒的靜脈穿刺可造成類似異常（凝血和纖溶活躍）→ 不能依此判斷DIC，診斷時應特別地小心目前五十六頁\總數七十四頁\編于二十點治療要求達到改善基礎疾病阻止DIC的發(fā)展避免因出血造成的死亡目前五十七頁\總數七十四頁\編于二十點肝功能不全肝臟合成的缺乏、凝血和纖溶系統(tǒng)的激活、激活因子的清除減少、腹水中凝血蛋白質的流失、血小板數量的下降和功能不良。實驗室PT,APTT的延長血小板數量的減少出血時間的延長VII因子、V因子和fg的下降但是VIII因子↑（肝外合成）FDP和D-dimer↑目前五十八頁\總數七十四頁\編于二十點原因-感染-代謝性疾病-藥物新生兒原因有

病毒性肝炎、缺氧性肝損傷和膽道阻塞，也可造成兒童肝功損傷。

出凝血的異常-factorVIIandPC早期標志物.-factorVandfibrinogen嚴重損害的標志-低纖維蛋白原血癥-纖溶2antiplasmin;t-PA肝臟清除目前五十九頁\總數七十四頁\編于二十點自身免疫性疾病三種主要疾病

-抗磷脂:與血栓有關,與出血無關-抗因子抗體:anti-factorVIII,兒童少見;出血的危險-暫時性的抗凝物質實驗室診斷

-APTTand/orPT-加入正常血漿后實驗不能糾正目前六十頁\總數七十四頁\編于二十點血栓兒童有兩個發(fā)生高峰

出生時+青少年僅有5%的深靜脈血栓是自發(fā)的（成人為30-40%）大多數是在嚴重疾病狀態(tài)下繼發(fā)的早產、腫瘤、創(chuàng)傷、手術、先心病，動脈血栓最常見的原因同樣是導管的放置

最常見的先天性原因

活性PC耐受（FVLeiden)、AT、PC、PS缺乏最常見的獲得性血栓

腎病綜合癥、狼瘡和抗心脂抗體

出生時由于AT的生理性下降因此AT缺乏的診斷很困難,需要之后復查。不典型的先天性PC缺乏的診斷也在出生時很困難。純合子的PC、PS缺乏臨床表現很嚴重，常為爆發(fā)性紫癜、腦血栓。目前六十一頁\總數七十四頁\編于二十點兒科期發(fā)生血栓的危險因素導管+++GENETICThrombophiliaFVLeiden,FVR2FII20210AMTHFR677TPAI4GProtC,Sdef.ATdef.ACQUISInfection

DehydrationBA,PolycythemiaMaternaldiabetes,IUGRCongenitalHeartDiseaseCancer,TraumaNephroticSyndromeLupus,SicklecellA…Schmidt1995,Nowak-G?ttl2001,Andrew2001目前六十二頁\總數七十四頁\編于二十點Rosenstein,2001;Esmon2000;Smith2000Purpurafulminans目前六十三頁\總數七十四頁\編于二十點兒童血栓HETEROGENEITY+++目前六十四頁\總數七十四頁\編于二十點兒童的抗血栓治療肝素

AT值分布廣泛，整個兒童期凝血酶產生低下、肝素清除快,盡管大多數凝血因子減低新生兒肝素的需要量比成人多治療監(jiān)測時因AT值的下降，APTT上升，肝素量可被高估；而以抗IIa或抗Xa來測定肝素量，這時可被低估。VitK拮抗劑

VitK依賴因子生后6個月VitK拮抗劑非必須時不予應用，以免引起出血。溶栓劑

溶栓治療的困難與纖溶酶原的減低有關所應用的溶栓劑有：SK、UK、t-PA，及已清除病毒的Pg溶栓治療的監(jiān)測:fg，FDP和/或D-dimer，優(yōu)球蛋白溶解實驗有意義，但實驗血漿量常不能提供。目前六十五頁\總數七十四頁\編于二十點兒童和新生兒出凝血的

診斷步驟目前六十六頁\總數七十四頁\編于二十點問診外科

-出血不對稱性-

?小

?手術后,出血++:腺體切除術,扁桃體切除術,拔牙后-手術中和后的輸血情況非外科

-瘀斑,微小損傷或靜脈穿刺后出血的延長-再發(fā)性鼻出血非局部原因-牙齦出血-經血-血尿-肌注后血腫-關節(jié)血腫目前六十七頁\總數七十四頁\編于二十點臨床表現目前六十八頁\總數七十四頁\編于二十點兒童出凝血的實驗室檢查(1)和成人相同，初篩實驗包括PT/PT-INR、APTT、fg及血小板數量。由于生理性的II、VII、X因子的缺乏，PT/PT-INR在新生兒期延長；由于IIa的減少，APTT也延長，達6個月才正常。TT正?；蛑卸妊娱L。fg的濃度近乎成人，但在生后第5天暫時性地升高，第15天恢復正常。