食品毒理學(xué)化學(xué)毒物的免疫毒性

食品毒理學(xué)化學(xué)毒物的免疫毒性第1頁/共51頁第一節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)及免疫功能第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響及其作用機(jī)制第十章 化學(xué)毒物的免疫毒性2023/5/5第2頁/共51頁第十章 化學(xué)毒物的免疫毒性化學(xué)毒物可通過干擾神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)等，使機(jī)體免疫功能低下即免疫抑制，導(dǎo)致個(gè)體易受感染因素或腫瘤等的攻擊；也可影響免疫細(xì)胞的抗原識(shí)別能力或敏感性，引起病理性免疫應(yīng)答，表現(xiàn)為過敏反應(yīng)或自身免疫性疾病?；瘜W(xué)物對(duì)免疫系統(tǒng)的作用具有雙相性，同一化學(xué)物可在不同條件下分別表現(xiàn)為對(duì)機(jī)體的免疫抑制或過敏。

2023/5/5第3頁/共51頁免疫系統(tǒng)由中樞淋巴器官、外周淋巴器官、免疫細(xì)胞和免疫分子組成，是機(jī)體免疫機(jī)制發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。①免疫組織與器官；②免疫細(xì)胞；③免疫分子第一節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)及免疫功能2023/5/5第4頁/共51頁特異性免疫的物質(zhì)基礎(chǔ)免疫器官：骨髓、胸腺、脾、淋巴結(jié)等免疫細(xì)胞：淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等免疫物質(zhì)：抗體、淋巴因子等2023/5/5第5頁/共51頁免疫的器官與組織1、淋巴器官：脾、淋巴結(jié)、胸腺、扁挑體2、淋巴組織：淋巴器官以外的淋巴組織，如消化道、呼吸道的淋巴小結(jié)與濾泡等；3、淋巴細(xì)胞：是免疫系統(tǒng)的核心成分，分散于全身各處，如上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞；4、抗原呈遞細(xì)胞（免疫輔佐細(xì)胞）：如巨噬細(xì)胞、交錯(cuò)突細(xì)胞、濾泡樹突細(xì)胞、郎格漢斯細(xì)胞、微皺褶細(xì)胞等。2023/5/5第6頁/共51頁2023/5/5第7頁/共51頁嗜堿性嗜酸性

白細(xì)胞中性白細(xì)胞白細(xì)胞2023/5/5第8頁/共51頁2023/5/5第9頁/共51頁2023/5/5第10頁/共51頁2023/5/5第11頁/共51頁2023/5/5第12頁/共51頁2023/5/5第13頁/共51頁2023/5/5第14頁/共51頁一、免疫應(yīng)答的類型及作用在體內(nèi)有兩種免疫應(yīng)答類型：一種是固有性免疫應(yīng)答：由皮膚粘膜分泌的抗菌物質(zhì)；吞噬細(xì)胞的吞噬病原體作用；自然殺傷細(xì)胞對(duì)病毒感染靶細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的識(shí)別及殺傷作用以及血液和體液中存在的抗菌分子，如補(bǔ)體成分的細(xì)胞溶解作用。另一種是適應(yīng)性免疫應(yīng)答，以B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和以T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫兩類。這兩類免疫應(yīng)答都是由多細(xì)胞系，如單核吞噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等來完成的。2023/5/5第15頁/共51頁二、免疫細(xì)胞淋巴細(xì)胞共有三種類型：T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和非T非B淋巴細(xì)胞或稱裸細(xì)胞，最常見的是自然殺傷細(xì)胞。大部分免疫細(xì)胞以白細(xì)胞形式在血液中循環(huán)，小部分存在于組織中，在必要時(shí)對(duì)抗損傷和感染。肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞只存在于組織中。2023/5/5第16頁/共51頁2023/5/5第17頁/共51頁體液免疫過程感應(yīng)階段：抗原經(jīng)吞噬細(xì)胞處理后呈遞給T細(xì)胞再呈遞給B細(xì)胞的過程反應(yīng)階段：B細(xì)胞增殖分化形成效應(yīng)B細(xì)胞并形成記憶細(xì)胞的過程效應(yīng)階段：效應(yīng)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體消滅抗原的過程2023/5/5第18頁/共51頁體液免疫抗原吞噬細(xì)胞（處理）B細(xì)胞（識(shí)別）效應(yīng)B細(xì)胞記憶細(xì)胞抗體感應(yīng)階段反應(yīng)階段效應(yīng)階段增殖分化T細(xì)胞（呈遞）直接刺激分泌發(fā)揮免疫效應(yīng)二次應(yīng)答2023/5/5第19頁/共51頁細(xì)胞免疫過程感應(yīng)階段：抗原經(jīng)吞噬細(xì)胞處理后呈遞給T細(xì)胞的過程反應(yīng)階段：T細(xì)胞增殖分化形成效應(yīng)T細(xì)胞并形成記憶細(xì)胞的過程效應(yīng)階段：效應(yīng)T細(xì)胞激活靶細(xì)胞的溶酶體酶，使靶細(xì)胞裂解死亡，同時(shí)效應(yīng)T細(xì)胞釋放淋巴因子2023/5/5第20頁/共51頁自然殺傷細(xì)胞：白細(xì)胞巨噬細(xì)胞

交錯(cuò)突細(xì)胞

濾泡樹突細(xì)胞

郎格漢斯細(xì)胞

微皺褶細(xì)胞2023/5/5第21頁/共51頁細(xì)胞免疫2023/5/5第22頁/共51頁體液免疫和細(xì)胞免疫的比較體液免疫細(xì)胞免疫感應(yīng)階段抗原多經(jīng)吞噬細(xì)胞的攝取和處理，T細(xì)胞的呈遞反應(yīng)階段產(chǎn)生高效而短命的效應(yīng)B細(xì)胞（幾小時(shí)～幾天）產(chǎn)生壽命長(zhǎng)的記憶細(xì)胞，如遇同樣抗原再度入侵，立即發(fā)生免疫反應(yīng)以消滅之產(chǎn)生效應(yīng)T細(xì)胞（可存活數(shù)月至數(shù)年）產(chǎn)生記憶細(xì)胞效應(yīng)階段作用對(duì)象抗原被抗原侵入的宿主細(xì)胞（靶細(xì)胞）作用方式效應(yīng)B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體與相應(yīng)的抗原特異性結(jié)合1．效應(yīng)T細(xì)胞與靶細(xì)胞密切接觸2．效應(yīng)T細(xì)胞釋放淋巴因子，促進(jìn)細(xì)胞免疫的作用2023/5/5第23頁/共51頁淋巴細(xì)胞再循環(huán)模式圖2023/5/5第24頁/共51頁第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制免疫系統(tǒng)主要組分與潛在毒作用部位的相互關(guān)系2023/5/5第25頁/共51頁第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制2023/5/5第26頁/共51頁免疫系統(tǒng)作為化學(xué)毒物攻擊的靶部位，其毒性反應(yīng)可使免疫活性改變。免疫活性降低表現(xiàn)為免疫抑制，可增加對(duì)疾病的易感性，甚至導(dǎo)致反復(fù)、嚴(yán)重感染或誘發(fā)腫瘤；免疫活性增強(qiáng)可致免疫介導(dǎo)疾病發(fā)生，如超敏反應(yīng)或自身免疫應(yīng)答甚或自身免疫疾病。第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制2023/5/5第27頁/共51頁一、免疫抑制(一)具有免疫抑制的外源化學(xué)物(1)多鹵代芳香烴類多氯聯(lián)苯(PCB)、多溴聯(lián)苯(PBB)、四氯二苯對(duì)二噁英(TCDD)、六氯苯(HCB)等。(2)多環(huán)芳烴類(3)農(nóng)藥類DDT、敵百蟲、甲基對(duì)硫磷等。(4)金屬鉛、鎘、砷、汞、鎳、鋅、銅、甲基汞等。(5)大氣污染物二氧化氮、二氧化硫、臭氧、一氧化碳等。(6)工業(yè)污染物氯乙烯、苯、苯乙烯、聯(lián)苯胺、三硝基甲苯、石棉等。(7)治療用藥物環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、環(huán)孢菌素A、雌二醇、白消安等。第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制2023/5/5第28頁/共51頁一、免疫抑制(二)外源化學(xué)物對(duì)免疫功能的抑制作用1．核因子與免疫抑制(1)核轉(zhuǎn)錄因子KappaB與免疫抑制(2)T細(xì)胞活化核因子與免疫抑制2．第二信使與免疫抑制(1)酪氨酸蛋白激酶與淋巴細(xì)胞氧化應(yīng)激(2)G蛋白、腺苷酸環(huán)化酶與免疫抑制(3)Ca2+與免疫抑制第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制2023/5/5第29頁/共51頁免疫抑制劑臨床常用的免疫抑制藥有環(huán)孢素、腎上腺皮質(zhì)激素類、烷化劑和抗代謝藥等。免疫抑制藥都缺乏選擇性和特異性，對(duì)正常和異常的免疫反應(yīng)均呈抑制作用。故長(zhǎng)期應(yīng)用后，除了各藥的特有毒性外，尚易出現(xiàn)降低機(jī)體抵抗力而誘發(fā)感染、腫瘤發(fā)生率增加及影響生殖系統(tǒng)功能等不良反應(yīng)。2023/5/5第30頁/共51頁二、超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)是指機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制2023/5/5第31頁/共51頁二、超敏反應(yīng)(一)外源性化學(xué)物引起的超敏反應(yīng)(1)接觸性皮炎是由致敏T淋巴細(xì)胞引起的Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為紅腫、硬結(jié)，嚴(yán)重的反應(yīng)可引起局部組織壞死、皮膚潰癌及剝蛻性皮炎。(2)過敏性肺病最具代表性的是哮喘。在歐洲和美國(guó)職業(yè)哮喘人群為0.2％～6％，日本約有15％的哮喘病例與職業(yè)有關(guān)。第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制2023/5/5第32頁/共51頁二、超敏反應(yīng)(一)外源性化學(xué)物引起的超敏反應(yīng)甲苯二異氰酸酯廣泛應(yīng)用于制造泡沫塑料、黏合劑、橡膠、合成纖維、特種油漆等，對(duì)黏膜有刺激作用和致敏作用。另外，各種刺激性氣體，如氨、氮氧化物、光氣、氟化氫、二氧化硫、三氧化硫和硅酸二甲酯等；酚醛樹脂遇熱釋放出苯酚和甲醛具有刺激作用，聚四氟乙烯塑料受高熱分解出四氟乙烯、六氟丙烯、八氟異丁烯，吸入后引起化學(xué)性肺炎或肺水腫。第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制2023/5/5第33頁/共51頁1．I型超敏反應(yīng)I型超敏反應(yīng)也稱速發(fā)型超敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)。經(jīng)呼吸道、皮膚或消化道接觸適當(dāng)抗原，接觸部位的淋巴組織產(chǎn)生IgE。IgE一旦產(chǎn)生即與局部組織肥大細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)入循環(huán)后與遠(yuǎn)部位的循環(huán)肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和組織肥大細(xì)胞結(jié)合。當(dāng)再次接觸抗原時(shí)，即可引起肥大細(xì)胞脫顆粒，釋出預(yù)先形成的介質(zhì)和Th2型細(xì)胞因子，誘導(dǎo)合成白三烯。這些介質(zhì)促進(jìn)血管擴(kuò)張、支氣管收縮和炎癥反應(yīng)。第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制2023/5/5第34頁/共51頁2．Ⅱ型超敏反應(yīng)涉及的抗體包括ISC和IgM。組織損傷可由于細(xì)胞毒素的直接作用而引起，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞通過細(xì)胞表面的Fc受休與抗體覆蓋靶細(xì)胞結(jié)合，或通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，補(bǔ)體激活引起補(bǔ)休C3b或C3d結(jié)合在靶細(xì)胞表面，對(duì)效應(yīng)細(xì)胞起趨化作用。另一方面，膜攻擊復(fù)合物也與靶細(xì)胞表面結(jié)合，而使靶細(xì)胞溶解。第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制2023/5/5第35頁/共51頁3．Ⅲ型超敏反應(yīng)Ⅲ型超敏反應(yīng)也涉及IgM和ISC。Ⅲ型則是抗血清可溶性抗原。其結(jié)果是在免疫復(fù)合物沉積部位引起廣泛組織損傷，最常見的部位是在肺、關(guān)節(jié)和腎的血管內(nèi)皮，皮膚和循環(huán)系統(tǒng)也可累及。其病理是由于抗原-抗體復(fù)合物激活補(bǔ)休系統(tǒng)而引起的炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板被吸附到復(fù)合物沉積部位促進(jìn)了組織損傷。常見的是腎炎、風(fēng)濕性心臟病和關(guān)節(jié)炎等。第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制2023/5/5第36頁/共51頁4．Ⅳ型超敏反應(yīng)亦稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)分為兩型：接觸超敏反應(yīng)和結(jié)核菌素超敏反應(yīng)。發(fā)病機(jī)理：當(dāng)抗原穿透表皮并與蛋白載體形成一種復(fù)合物即發(fā)生致敏。當(dāng)再次接觸抗原時(shí)激活記憶T細(xì)胞并分泌細(xì)胞因子，致皮膚紅斑、丘疹和水皰形成。引起本病的抗原主要是天然的或合成的有機(jī)化合物和金屬，如鎳、染料、磺胺等藥物和有毒植物等，但以毒葛和槲葉毒葛最常見。第二節(jié)化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體免疫功能影響

及其作用機(jī)制2023/5/5第37頁/共51頁2023/5/5第38頁/共51頁超敏反應(yīng)雖然有四種過敏反應(yīng)機(jī)制，但實(shí)際臨床上經(jīng)常是幾型超敏反應(yīng)機(jī)制聯(lián)合作用的結(jié)果。除此之外，有關(guān)的炎癥反應(yīng)可能是非免疫急性反應(yīng)和/或免疫-介導(dǎo)反應(yīng)，如由酸酐引起的支氣管上皮損傷，細(xì)胞因子釋出誘導(dǎo)非免疫炎癥反應(yīng)，化學(xué)物對(duì)炎癥細(xì)胞的直接作用并刺激傳入迷走神經(jīng)，導(dǎo)致反射性支氣管收縮和超敏反應(yīng)，因此該化學(xué)物損傷機(jī)制顯示了非免疫機(jī)制和4種類型免疫介導(dǎo)超敏反應(yīng)機(jī)制的聯(lián)合作用。2023/5/5第39頁/共51頁三、自身免疫應(yīng)答機(jī)體對(duì)自身組織成分或細(xì)胞抗原性失去免疫耐受性，導(dǎo)致自身免疫效應(yīng)細(xì)胞和自身抗體產(chǎn)生，稱為自身免疫。自身免疫反應(yīng)達(dá)到一定強(qiáng)度以致破壞正常組織結(jié)構(gòu)并引起相應(yīng)臨床癥狀時(shí)，就稱為自身免疫病。2023/5/5第40頁/共51頁三、自身免疫應(yīng)答(一)引起自身免疫病的外源化學(xué)物目前已發(fā)現(xiàn)許多外源化學(xué)物可改變自身細(xì)胞的抗原性質(zhì)或出現(xiàn)新的抗原性，引起自身免疫病，尤其是在易感個(gè)體。肼苯噠嗪和普魯卡因酰胺等藥物可與細(xì)胞內(nèi)組蛋白或DNA結(jié)合，導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣癥狀。而長(zhǎng)期服用藥物α甲基多巴的病人，可以誘發(fā)自身溶血性貧血。2023/5/5第41頁/共51頁三、自身免疫應(yīng)答(二)外源化學(xué)物引起自身免疫病的機(jī)制外源物質(zhì)代謝酶，如細(xì)胞色素P-450、UDP糖基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)等在誘導(dǎo)自身免疫疾病發(fā)生過程中的作用。病人血清中存在這些抗外源物質(zhì)代謝酶的自身抗體。

2023/5/5第42頁/共51頁2023/5/5第43頁/共51頁四、化學(xué)致癌物質(zhì)誘發(fā)的腫瘤免疫（一）腫瘤抗原及其特點(diǎn)1、腫瘤相關(guān)抗原（非特異性的）癌胚抗原（CEA）明顯升高。甲胎蛋白（AFP）正常人0~5，大于8為可疑。2、腫瘤特異抗原（TSA）多將人體的腫瘤處理之后通過動(dòng)物免疫獲得的抗腫瘤抗體，再用來回檢人體腫瘤。2023/5/5第44頁/共51頁四、化學(xué)致癌物質(zhì)誘發(fā)的腫瘤免疫（二）化學(xué)致癌物誘發(fā)腫瘤的特點(diǎn)1、化學(xué)致癌物誘發(fā)腫瘤抗原性的強(qiáng)度從致癌病原看，病毒致癌抗原性最強(qiáng)，化學(xué)致癌劑誘發(fā)腫瘤次之，自發(fā)腫瘤及X射線照射引起的腫瘤抗原性最弱。2．化學(xué)致癌物誘發(fā)腫瘤抗原的特異性化學(xué)致癌劑或物理因素等因素誘發(fā)的腫瘤抗原特異性高，每個(gè)腫瘤的抗原間很少出現(xiàn)交叉反應(yīng)。2023/5/5第45頁/共51頁四、化學(xué)致癌物質(zhì)誘發(fā)的腫瘤免疫(三)機(jī)體抗腫瘤的免疫機(jī)制當(dāng)腫瘤發(fā)生后，機(jī)體可通過體液免疫效應(yīng)機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制包括細(xì)胞免疫和體液免疫兩方面，一般認(rèn)為細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主力，體液免疫通常僅在某些情況下起協(xié)同作用。既然腫瘤能夠發(fā)育并長(zhǎng)大，必然是躲過了機(jī)體的免疫監(jiān)視。2023/5/5第46頁/共51頁四、化學(xué)致癌物質(zhì)誘發(fā)的腫瘤免疫(1)T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用(2)NK細(xì)胞的殺傷作用(3)巨噬細(xì)胞的抗瘤作用