萬古霉素應(yīng)用與其它抗陽性球菌藥物比較萬古霉素臨床

萬古霉素應(yīng)用與其它

抗陽性球菌藥物比較

(北京2010年5月講稿)黃仲義E-mail：黃仲義簡歷1936年生，1957年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研討會主席，上海藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會顧問，上海藥學(xué)會藥物治療專業(yè)委員會副主任委員，《中國新藥與臨床雜志》副主編，《中國藥房》雜志主編，《中國藥師》副主編，《長江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)》主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來，在醫(yī)院藥學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗。在國內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理應(yīng)用及臨床藥代動力學(xué)有很深的造詣。90年代初就享受國務(wù)院特殊津貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎及上海市勞動模范等光榮稱號。參與《臨床藥理學(xué)》教材的編著，并主編《中國非處方藥選用指南》一書。從80年初至今發(fā)表論文一百余篇，2001至今發(fā)表論文二十余篇?！都彝ビ盟帯冯s志的“黃藥師錦囊”專欄作家。

萬古霉素臨床地位評估

萬古霉素臨床應(yīng)用至今已53年，53年后今天萬古霉素仍具有肯定臨床地位與價值，原因如下：萬古霉素質(zhì)量提高。50年前問世時純度僅為75%，通俗地稱為密西西比河污泥，而今純度達(dá)97%以上，大大地改善質(zhì)量，保證了本品安全性。50年來臨床藥理研究進(jìn)展促進(jìn)臨床合理應(yīng)用。50年來臨床應(yīng)用經(jīng)驗積累，使其應(yīng)用更合理。50年來至今其抗菌特點仍顯著。年前，發(fā)現(xiàn)并提取了萬古霉素1958年禮來科學(xué)家Kornfeld歷盡艱辛……在印尼婆羅洲熱帶叢林的土壤中……找到一種“放線菌”發(fā)酵后提取了萬古霉素50+所有金葡菌對萬古霉素仍保持100%敏感率2007年ZAAPS細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果JonesRN,KohnoS,OnoY,etal.ZAAPSInternationalSurveillanceProgram(2007)forLinezolidresistance:resultsfrom5591Gram-Positiveclinicalisolatesin23countries.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2009,64:191-201.敏感率%國內(nèi)葡萄球菌對萬古霉素保持敏感率100%2008年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果(n=3525)(n=2313)耐藥金葡菌敏感率(%)汪復(fù),朱德妹,胡付品等.2008年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測.中國感染與化療雜志2009,9(5):321-329.國內(nèi)葡萄球菌對萬古霉素保持敏感率100%全國主要抗生素對葡萄球菌屬敏感率監(jiān)測(Mohnarin)2008(n=10409)(n=5981)肖永紅，王進(jìn)，趙彩云等，2006—2007年Mohnarin細(xì)菌耐藥監(jiān)測,中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2008,18(8):1051-1056穩(wěn)可信上市年全球僅出現(xiàn)株耐藥91997年日本首先報告了對萬古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌(VISA)12002年－07年在北美地區(qū)先后共確定9株耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA)2我國尚無報道50+1,ChemotherJA,HiramatsuK,JanakiH.Methicillin-resistantStaphylococcusaureusclinicalstrainwithreducedvancomycinsusceptibility.1997,40:135-1362,FinksJ,WellsE,DykeTL,etal.Vancomycin–ResistantStaphylococcusaureus,MichiganUSA,2007.EmergingInfectiuosDiseases2009,15(6):943-945.穩(wěn)可信獨特三重殺菌機(jī)制重殺菌機(jī)制3相對于人工合成抗生素的單一抑菌機(jī)制萬古霉素讓葡萄球菌更無從抵抗1.

影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性2.

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成3.

抑制細(xì)菌漿內(nèi)RNA合成123MDRSP=多藥耐藥菌株,MRSH=溶血性葡萄球菌《實用抗感染治療學(xué)第一版》汪復(fù)、張嬰元主編，第九章多肽類抗生素：pp281,pp284.重殺菌機(jī)制賦予萬古霉素持久不變的敏感率3同屬糖肽類抗生素葡萄球菌的敏感率有顯著不同(RESIST研究1)MRSH(n=257)MSSH(n=13)萬古霉素三重殺菌機(jī)制2替考拉寧單純作用于細(xì)胞壁2作用機(jī)制不同敏感率%敏感率%1.SanchesIS,MatoR,LencastreHD,etal.PatternsofmultidrugresistanceamongMethicillin–ResistantHospitalIsolatesofCoagulase-PositiveandCoagulase-NegativeStaphylococciColletedintheInternationalMuticenterStudyRESISTin1997and1998.MicrobialDrugResistance2000,6(3):199-211.2.《實用抗感染治療學(xué)第一版》汪復(fù)、張嬰元主編,第九章多肽類抗生素：pp281,pp284.利奈唑胺目前的MIC分布情況圖22000400800120016002000124≥8利奈唑胺MIC(μg/ml)株數(shù)(N)6株4株2007年ZAAPS細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果1萬古霉素對于金葡菌的MIC90僅為1mg/LJonesRN,KohnoS,OnoY,etal.ZAAPSInternationalSurveillanceProgram(2007)forLinezolidresistance:resultsfrom5591Gram-Positiveclinicalisolatesin23countries.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2009,64:191-201.作用于核糖體單一抑菌機(jī)制的

利奈唑胺的耐藥現(xiàn)狀199年出現(xiàn)耐利奈唑胺腸球菌(LRE)2000年利奈唑胺上市2001年利奈唑胺不敏感的金葡菌2005年美國某ICU出現(xiàn)LRCNS爆發(fā)利奈唑胺驚人的耐藥現(xiàn)狀1、VenkataG.AntimicrobialResistancetoLinezolid.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:1010–5

2、Lancet.2001Jul21;358(9277):207-8.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.3、EmergenceofLinezolidResistanceinaMethicillinResistantStaphylococcusaureusStrainInfection2008;85–87利奈唑胺耐藥由核糖體靶位改變介導(dǎo)利奈唑胺的耐藥表現(xiàn)為23SrRNAVdomain的點突變，例如以下點突變導(dǎo)致腸球菌、金葡菌以及凝固酶因陰性葡萄球菌對利奈唑胺出現(xiàn)耐藥的報道：23SrRNAVdomain2576G→U2447G→U2512C→U2513G→U2610C→G2505G→AVenkataG.AntimicrobialResistancetoLinezolid.ClinicalInfectiousDiseases2004,39:1010–1015TsiodrasS,GoldHS,SakoulasGetal.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.Lancet2001,358:207–208PotoskiBA.,AdamsJ.ClarkeL.etal.EpidemiologicalProfileofLinezolid-ResistantCoagulase-NegativeStaphylococci.ClinicalInfectiousDiseases2006,43:165–171重殺菌機(jī)制賦予萬古霉素持久不變的敏感率3同屬糖肽類抗生素葡萄球菌的敏感率有顯著不同(RESIST研究1)MRSH(n=257)MSSH(n=13)萬古霉素三重殺菌機(jī)制2替考拉寧單純作用于細(xì)胞壁2作用機(jī)制不同敏感率%敏感率%1.SanchesIS,MatoR,LencastreHD,etal.PatternsofmultidrugresistanceamongMethicillin–ResistantHospitalIsolatesofCoagulase-PositiveandCoagulase-NegativeStaphylococciColletedintheInternationalMuticenterStudyRESISTin1997and1998.MicrobialDrugResistance2000,6(3):199-211.2.《實用抗感染治療學(xué)第一版》汪復(fù)、張嬰元主編,第九章多肽類抗生素：pp281,pp284.萬古霉素三重殺菌機(jī)制作用機(jī)制的不同MSSHMRSH替考拉寧單純作用于細(xì)胞壁汪復(fù)，張嬰元，實用抗感染治療學(xué)，第一版，P377，P381RESIST研究RESIST研究三重殺菌機(jī)制賦予萬古霉素持久不變的敏感率葡萄球菌對同屬糖肽類抗生素的耐藥率有顯著不同

萬古霉素藥效學(xué)特征糖肽類抗生素臨床應(yīng)用嚴(yán)重陽性球菌感染對其它抗生素耐藥,諸如MRS對氨芐西林耐藥腸球菌對青霉素過敏患者敏感陽性球菌感染藥效學(xué)特征殺菌劑作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成時間依賴性對部分腸球菌MIC值較高,表現(xiàn)為抑菌作用萬古霉素PK與PD（一）PK/PD分類：兼具時間依賴性與濃度依賴性雙重特微萬古霉素血藥濃度要求峰濃20-40ug/ml谷濃10-15ug/ml最佳殺菌效應(yīng)應(yīng)為MIC3-5倍單次給藥間隔T>MIC或T>3MIC以上時間應(yīng)>40%萬古霉素PK與PD（二）以t1/2?6hr1g滴注1hr滴注結(jié)束即刻峰濃60ug/ml2hr后峰濃25ug/ml計1.0gq12hMIC值T>MICT>3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%萬古霉素PK與PD（三）以t1/2?6hr0.5g滴注30分滴注結(jié)束即刻峰濃33ug/ml6hr后峰濃2.8ug/ml計0.5gq8hMIC值T>MICT>3MIC0.5100%100%1.0100%62.5%1.5100%50%2.0100%萬古霉素PK與PD（四）從萬古霉暖素PK與PD關(guān)系知往萬古霉笑素可采混用0.5g兄q8h或1.0g者q12注h給藥完困全可以塊達(dá)到治剛療學(xué)要柱求臨床推薦照：1.0g變q12授h爭議：是燭否應(yīng)常規(guī)螺進(jìn)行TDM？適用于接沿受大劑量王治療以持槽續(xù)維持谷最濃度在15-2謙0mg/敬L具有發(fā)生橡腎毒性危渣險(如低灌注蛙或合用藥缸物）的患賭者對于腎功如能不穩(wěn)定佩（腎功能歌惡化或顯毒著改善）借的患者和餃接受長期搜治療（＞7-1買4天）的嘆患者，慢推薦TDM老年患者情可酌情監(jiān)糠測短期治舞療或低刻強度治華療（目爬標(biāo)谷濃攻度＜15m龍g/L）的患者遠(yuǎn)，無需監(jiān)萄測如何看待弟“組織濃蠅度高”與絕“臨床療例效”的關(guān)達(dá)系？從藥物的羨藥代動力竊學(xué)特點看扒組織濃度從臨床麥療效看寶組織濃茫度決定抗生就素療效最名重要的因羅素是抗菌鞠活性1、從藥物墊的藥代動熱力學(xué)特點絞看組織濃淚度時間依賴態(tài)性的抗生傘素（短抗諸生素后效車應(yīng)）時間依淹賴性的用抗生素循（長抗慮生素后聞效應(yīng)）濃度依賴皇性的抗生繞素1、從藥物抵的藥代動或力學(xué)特點程看組織濃頂度利奈唑胺獨以及萬古瓜霉素均屬鐮于時間依鄭賴性的翁藥物1。對于時間忽依賴性的貪藥物而言孝，維持在有殖效濃度上枝的時間長獎短是決定時下間依賴性炭藥物臨床肉療效的關(guān)鍵因素，而不是拜決定于濃白度的高峰激。濃度越高禮臨床療效穿越好，這是濃度艘依賴性不藥物的暮特點，但很查可惜利湊奈唑胺曬是一個緊時間依撒賴的抗恨生素，悲而非濃等度依賴旗性的抗殊生素，丹包括萬唯古霉素俘也是如葉此。因此采用槳濃度指標(biāo)鼠去衡量時剪間依賴性朽藥物的優(yōu)狀劣是十分穩(wěn)不科學(xué)的鏈。2、從臨床地療效看組疾織濃度組織濃度鑄必須為其竊帶來臨床廚療效的優(yōu)騾勢才能顯掘現(xiàn)其價值常。評價抗才生素臨癥床療效勸的指標(biāo)透包括：臨床有效訪率細(xì)菌清除顛率（包括MRSA以及腸竿球菌等丹細(xì)菌的擴(kuò)清除率似）起效時間從上述斃任何一志項療效蹦判斷指胖標(biāo)來看呈，利奈暈唑胺并節(jié)沒有超狠越萬古線霉素，莫其組織批濃度并耕未為其句帶來任協(xié)何價值暮和優(yōu)勢猛。薈萃分析顯示斯沃治療肺炎的療效并沒有超越糖肽類，其肺部組織濃度并未帶來額外臨床獲益。Fala鉗gas耽ME,S宴iemp露osI昂I,Va閘rdak奮asK紹Z.Li叫nezo桶l(fā)id卵vers項usg占lyco售pept礎(chǔ)ide麗orb猶eta-會lact臣amf吃ort企reat喪ment判of染Gram謊-pos遭itiv件eba菌cter拌ial共infe癥ctio悠ns:m兇eta-徹anal剪ysis施of賠rand栗omis恐edc忍ontr銅olle冶dtr役ials狐[J]楚.Lanc稿etI益nfec散tDi郵s,200玻8,8淺(1)圍:53搖-66有利于標(biāo)利奈唑汽胺有利于岸糖肽類2、從臨床旅療效看組江織濃度薈萃分析顯示利奈唑胺對于MRSA以及腸球菌的細(xì)菌清除率并未超越萬古霉素，其肺部組織濃度并未帶來額外臨床獲益。Vanc荷ocin撈pro2醉0100授226萬古霉袖素治療MRS支A起效時墨間未被條超越萬古霉素1gq慨12h，7-21天(n=6理1),利奈唑胺600小mg襪q12結(jié)h，7-21天(n=假57)箱,*退熱定筒義為體溫牛完全恢復(fù)壓正常時間(天)P=0鞭.20顏57P=0右.17鬼60P=0綱.61運49Vanc桿ocin員pro2王0100醬2262、從臨倦床療效他看組織屆濃度3、決定抗周生素療效早最重要的知因素－抗淚菌活性該研究兩按照萬乳古霉素(1g懼q1推2h)以及利值奈唑胺(60志0mg劣q1絹2h)的推薦耐劑量下脈所能達(dá)懇到的藥躲代動力膏學(xué)制作槳感染模光型來比都較二者囑的抗菌坊活性。3、決定抗艙生素療效章最重要的慈因素－抗跡菌活性結(jié)果顯示叮對于MSSA感染，諒萬古霉曲素的殺效菌作用嗎能維持君長達(dá)32小時，而臟利奈唑胺腦始終只能振起到抑菌悲細(xì)菌的作碌用。細(xì)菌數(shù)毒量變化log1度0CF娘U/mlMSS叉A感染模稀型－－不宮同抗生良素治療翅后細(xì)菌糟菌落數(shù)她量變化磨對照空白對必照兩者細(xì)菌數(shù)量減少幅度差異顯著結(jié)果顯蔬示對于MRSA感染，宏萬古霉學(xué)素的殺沙菌作用貞能維持朝長達(dá)32小時，立而利奈唐唑胺始畜終只能泥起到抑毫菌細(xì)菌德的作用電。3、決定批抗生素洲療效最瘦重要的尊因素－腳抗菌活失性細(xì)菌數(shù)量變化log10CFU/mlMRSA感染模型－－不典同抗生父素治療窮后細(xì)菌縮慧數(shù)量變泰化對照空白對照兩者細(xì)菌數(shù)量減少幅度差異顯著為什么斯在重癥踢或復(fù)雜洗性感染化中推薦難的都是貼殺菌劑左？短程預(yù)驢防用藥感染性夜心內(nèi)膜挎炎免疫缺待陷者或愛粒細(xì)胞批減少者額的各種慕嚴(yán)重感妨染老年患者中樞神燃經(jīng)系統(tǒng)授的感染急性腎糊盂腎炎侄合并以漲下情況宋者：老棒年患者雨、合并碧血流感畏染、全送身中毒陜癥狀明址顯的患班者汪復(fù)，張扔嬰元，實請用抗感染臨治療學(xué)，裹第一版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P78課8推薦殺菌歷劑理由是……感染性頁心內(nèi)膜生炎的病蔑原菌深標(biāo)藏贅生病物內(nèi)，綠血中必掘須有較領(lǐng)高的藥俯物濃度趨才能滲缸入贅生槍物而發(fā)陵揮作用章，因此刮宜采用販殺菌劑媽。應(yīng)用矛青霉素或和氨基惰糖苷類蒼聯(lián)合如診療效不滅理想，躺宜改用鑒萬古霉倍素。老年人由皺于免疫功授能低下和陶組織器官網(wǎng)功能退化輸，病灶內(nèi)狀細(xì)菌的清謠除更有賴免于抗菌藥訊物的殺菌及作用。中樞神趁經(jīng)系統(tǒng)妹為人體當(dāng)防御功輩能的薄必弱區(qū)域哈，白細(xì)磨胞數(shù)少夢，體液崖免疫和歡細(xì)胞免酸疫功能喘顯著低揪下，切術(shù)缺乏特不異抗體培，因此職腦膜炎態(tài)等中樞恰神經(jīng)系占統(tǒng)的感暖染需要鹿采用殺奪菌劑治島療。汪復(fù)，凡張嬰元還，實用臂抗感染徑治療學(xué)權(quán)，第一翻版，P13棚5，P17補0，P613如何客觀宏看待萬古樣的腎毒性萬古霉素渣的腎毒性單用很少丸發(fā)生，一挨般發(fā)生于幸與具腎毒互性藥物合拌用時，或牙患者原有陽腎臟疾病棄或是劑量譜過大，血敘藥谷濃度擔(dān)增高癥狀：剪蛋白尿璃、血尿幻玉以及血匹尿素氮及增高中斷治甲療后、專可恢復(fù)雷，故損泳害是可堤逆的發(fā)生率與桐年齡有關(guān)托，隨年齡位增大，發(fā)干生率增高199攝8年Elt文ing報導(dǎo)726例癌癥桿患者應(yīng)勇用本品跌后17%（127例）產(chǎn)覆生腎毒涉性，其墳發(fā)生與個是否應(yīng)診用其它添腎毒性茶藥物及掛年齡有示關(guān)藥物性腎簽損害的常劑見臨床類嶺型及其引帽發(fā)藥物臨床綜沈合征主要藥物急性腎小隙管壞死氨基糖乳甙類,頭孢菌惹素類,NSAI聚D和止痛劑,過期四少環(huán)素,萬古,二性霉窩素B,利福平,海洛因,甘氨苯喹,順鉑,甘露醇急性間鑰質(zhì)性腎耗炎青霉素及萄頭孢菌素解類,磺胺類,多肽類,萬古霉素,利福平,NSA朋ID等腎前性急子性腎衰典二性霉素B,為ACE醬I,薯NSA費ID腎后性急都性腎衰(尿路梗阻)磺胺類,吡醇羥一恥酯,抗腫瘤顛化療藥血栓性微疲血管病變滲環(huán)熄孢素、絲感裂霉素C慢性間質(zhì)遵性腎炎NSA羊ID,青霉素類,頭孢菌貿(mào)素類,馬兜鈴酸蓄等慢性腎盯衰耀二乒性霉素B,順氯氨很鉑,環(huán)孢素斜等藥萬古霉素苦引起的腎里毒性的定義萬古霉勾素治療濱數(shù)天后概，至少網(wǎng)連續(xù)2-3次測定戲血清肌現(xiàn)酐濃度股都升高華：與基線伴值相比紡升高0.5認(rèn)mg側(cè)/dL或與基究線值相閣比增加卡≥50%以幅度大吃者為準(zhǔn)汪復(fù)，張殲嬰元等，街實用抗感僵染治療學(xué)少，第一版父，P379萬古霉素為何給人留下腎毒性的印象？早年萬古霉素的制劑含有較多雜質(zhì)，不良反應(yīng)發(fā)生率較高既往研究及臨床用藥常常合并使用氨基糖苷類、速尿等腎毒性藥物臨床研究常合并使用腎毒性藥物、文章研究方法本身存在很多缺陷還萬古霉素真實的面貌！目前使用的制劑純度高達(dá)95%，不良反應(yīng)尤其腎毒性輕微單藥治療腎毒性的發(fā)生率僅略高于其他認(rèn)為沒有腎毒性的抗菌藥(0-7%)所有動物試驗從未報道腎毒性，人體酶學(xué)試驗也從未顯示萬古霉素對腎有任何影響萬古霉素券純度提高斜，腎毒性盜發(fā)生率大綱大減少Ryba懂kM,幼Lom抵aest憤oB縫,Rot牌scha穗fer疏JC,e愧tal慶.Th毫erap呆euti到cmo俘nito睡ryo稠fva撐ncom匆ycin餃in央adul海tpa炎tien叉ts:艘Aco供nsen拋sus領(lǐng)revi柱ewo肉fth風(fēng)eAS璃HP,食IDSA籃and闖the保SID迷P.Am燈JH雙ealt陶h-Sy陪stP惑harm削200勾9,6把6:82想-98.林東昉荷、吳菊潑芳、張斑嬰元等凈。利奈讀唑胺與披萬古霉馳素治療辭革蘭陽瓦性菌感倆染的隨畫機(jī)、雙袍盲、對蔬照、多公中心臨瘡床試驗市。中國文感染與揮化療雜把志2009學(xué),9(1昂):10孔-17Ste震ven蹦sD計.L.誰He栗rr研D,智Lam至pir圓is貞H,e寨ta掛l.L則ine混zol持id鳴ver雄sus命Va燃nco銳myc艙in據(jù)for忌th乎eT傻rea肺tme笨nt女of請Met飄hic吩ill美in-個Res犧ist陸ant乎St他aph依ylo曉coc戰(zhàn)cus扮au鑒reu疤sI偷nfe贊cti嚷ons含.C掩lin推ica厘lI巨nfe關(guān)cti內(nèi)ous或Di毅sea栽ses狀20毛02,丈34席:14找81–汪90Ab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