非霍奇金淋巴瘤治療進展

非霍奇金淋巴瘤治療進展第1頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四歐美主要類型NHL分布比例

DLBCL（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）30.6%FL（濾泡型淋巴瘤）22.1%MZL（邊緣帶淋巴瘤）7.6%CLL/SLL（小細(xì)胞淋巴瘤）6.7%MCL（套細(xì)胞淋巴瘤）6.0%PTCL（外周T細(xì)胞淋巴瘤）7.6%PTCL-U（非特指型）3.7%JaffeES.2001第2頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四NHL按照臨床特點和治療策略分類惰性淋巴瘤侵襲性淋巴瘤濾泡型淋巴瘤

彌漫大B細(xì)胞小細(xì)胞淋巴瘤

間變大T細(xì)胞淋巴結(jié)邊緣帶淋巴瘤外周T細(xì)胞結(jié)外邊緣帶淋巴瘤高度侵襲性淋巴瘤脾邊緣帶淋巴瘤前體T/B細(xì)胞淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤

Birkitt’s

淋巴瘤

Birkitt’s樣淋巴瘤

第3頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四惰性非霍奇金淋巴瘤第4頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四惰性B-NHL的特點

為一組具有不同特征和臨床表現(xiàn)的B細(xì)胞來源的淋巴瘤；初診時患者疾病多為III、IV期，骨髓受侵比較常見；具有相對較長的中位生存期，濾泡型淋巴瘤中位生存超過9年；初治后傾向于復(fù)發(fā)，所以被認(rèn)為是不可治愈的；往往表達B細(xì)胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多為陽性。第5頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四惰性B-NHL的治療惰性B-NHL在臨床表現(xiàn)和治療上有一定的相似性；濾泡型是最常見的惰性B-NHL，約占25％，其治療原則往往作為惰性B-NHL的范例。例外者包括：胃粘膜相關(guān)淋巴瘤抗生素治療局限性粘膜相關(guān)淋巴瘤手術(shù)或放療小細(xì)胞淋巴瘤福達拉賓為主的聯(lián)合方案優(yōu)于烷化劑為主的方案。第6頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四

濾泡（I/II級)NHL治療指南NCCN2004I/II期:

放療±化療或觀察II期伴巨塊，III~IV期:

視治療指征而定，觀察或治療

治療指征巨大腫瘤臟器功能受累伴癥狀繼發(fā)性血細(xì)胞減少6個月內(nèi)持續(xù)進展患者要求第7頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四濾泡（I/II級)NHL治療選擇NCCN2004

參加臨床試驗單藥或聯(lián)合化療局部姑息放療美羅華±化療

SCT第8頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四推薦濾泡型淋巴瘤化療的一線治療方案NCCN2004

美羅華苯丁酸氮芥

CTXCVP±美羅華福達拉賓±美羅華

FND±美羅華

CHOP±美羅華第9頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四

美羅華治療惰性NHL已經(jīng)明確單藥治療復(fù)發(fā)和難治的低度惡性NHL

單藥治療初發(fā)的低度惡性NHL新近的臨床研究結(jié)論美羅華聯(lián)合化療方案（R-CVP、R-CHOP)

維持治療第10頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四美羅華在B細(xì)胞惡性腫瘤中單藥的療效B-cellinCLLDLBCL/MCLFLLPCcellofWMPlasmacell

ofMMORR15%-40%30%50%-60%30%-60%5%-15%CD20第11頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四美羅華在復(fù)發(fā)惰性NHL中的療效P<0.05,multivariateanalysis.McLaughlinP,etal.SeminOncol.1999;26(suppl14):79-87.第12頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四中位

PFS=34月單藥初治病人無進展生存(PFS)月ActuarialPFS1year=69%2years=64%3years=49%100806040200 0 6 12 18 24 30 36 42Hainsworthetal.ProcAmSocClinOncol2001;20(abstract1175)美羅華375mg/m2

weeklyx4at6-monthintervals

無進展生存率第13頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四SLL中位PFS=31月濾泡型中位PFS未達到p=NS無進展生存:濾泡型有別于SLL100806040200月 0 6 12 18 24 30 36 42Hainsworthetal.ProcAmSocClinOncol2001;20(abstract1175)無進展生存率第14頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CVP±美羅華治療初治濾泡性

NHL（III/IV

期）MarcusRCambridgeUniversity,UK11個國家參加的多中心臨床研究中心臨床研究第15頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四研究設(shè)計

濾泡型NHL (IWFB,C,D) III–IV期

318歲

初治 可測量病灶隨機CVPx4周期(3周1次)美羅華+CVPx4周期(3周1次)再分期CVPx4周期(3周1次)美羅華+CVPx4周期(3周1次)SD,PD退出CR,PR美羅華375mg/m2i.v.day環(huán)磷酰胺750mg/m2i.v.day1長春新堿1.4mg/m2i.v.day1潑尼松40mg/m2p.o.days1–5MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)第16頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CVP±R治療初治濾泡NHL（III/IV期）結(jié)果MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)第17頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CVP±R治療初治濾泡NHL的TTFCVP美羅華+CVP風(fēng)險患者1.000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33月美羅華

+CVP:中位

26月CVP:中位

7月p<0.0001

風(fēng)險減少:67%

159 100 87 67 43 29 14 13 9 1 0 0

162 140 123 114 95 73 50 37 20 8 3 0MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)無事件生存率第18頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CVP±R治療初治濾泡NHL總結(jié)

R-CVP療效明顯優(yōu)于CVP方案

R-CVP方案療程短，毒性低R-CVP方案療效優(yōu)于現(xiàn)今任何其他經(jīng)大規(guī)模臨床研究證實的方案MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)第19頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CHOP±R治療初治濾泡性淋巴瘤HiddemannWUniversityofMunich,Germany第20頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CHOP±R

治療初治濾泡性淋巴瘤隨機CHOPx4–6

CHOPx4–6

+美羅華CR,PR隨機HDT+ASCT2xCHOP+/-美羅華

+標(biāo)準(zhǔn)干擾素維持2xCHOP+/-美羅華

+強化干擾素維持2xCHOP+/-美羅華

+標(biāo)準(zhǔn)干擾素維持CR,PRHiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)>

60歲患者

<60歲患者第21頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CHOP±R治療初治濾泡性淋巴瘤結(jié)果HiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)第22頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CHOP±R

治療初治濾泡性淋巴瘤TTF年1.00 0 1 2 3Proportionontreatment美羅華+CHOP(143/159)CHOP(102/143)HiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)p<0.0007從治療開始后（年）第23頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CHOP±R治療初治濾泡性淋巴瘤DFS

誘導(dǎo)治療結(jié)束后（年）美羅華+CHOP(137/147)CHOP(94/124)1.00 0 1 2 3HiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)p<0.05無進展生存率R-CHOP（137/147)第24頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CHOP±R治療初治濾泡性淋巴瘤OS從治療開始后（年）美羅華

+CHOP(275/291)CHOP(248/272)1.00 0 1 2 3ProportionsurvivingHiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)p<0.05R-CHOP(275/291)CHOP(248/272)第25頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四胃MALT淋巴瘤特點典型的免疫表型CD20+,cyclinD1

-

，

bcl-2-，CD5-,CD10-,CD23+/-；病變表現(xiàn)為惰性行為，預(yù)后較好，發(fā)病與幽門螺旋桿菌（HP）的慢性感染有關(guān)；約90％的患者，抗HP治療有效；約10％表達t(11;18)(q21;q21)基因異位產(chǎn)生的AP12-MALT1融合蛋白，抗HP治療無效。第26頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四t(11;18)(q21;q21)的作用機制表達產(chǎn)生AP12-MALT1融合蛋白；AP12-MALT1表達胞核BCL10異常表達激活NF-kB途徑細(xì)胞增殖；病變?yōu)榉怯拈T螺旋桿菌依賴性生長，呈現(xiàn)侵襲性的病情。第27頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四原發(fā)胃的MALT淋巴瘤的治療N=47抗HP治療(n=29)手術(shù)(n=16)放療(n=5)CR(%)24(82.8%)16(100%)5(100%)治療失敗

(%)5(17.2%)00復(fù)發(fā)

(%)1(4.2%)10中位隨訪

(月)24(2-74)46.5(12-120) 35.5(26-86)85%的患者到CR的時間（月）12(2-33)WorldJGastroenterol,2004January15;10(2):223-226

第28頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)論原發(fā)于胃的MALT淋巴瘤，抗幽門螺旋桿菌治療可以使80％的早期患者獲得完全緩解；早期患者應(yīng)首選抗生素治療，判斷抗生素治療失敗可以12月為限，如12月未觀察到完全緩解，再選擇放療，也可取得很好的療效。

第29頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四胃MALT淋巴瘤治療指南NCCN2004III/IV期治療：單藥或聯(lián)合化療＃放療?；煼桨缚砂礊V泡型淋巴瘤治療

※手術(shù)切除通常僅限于某些特殊的臨床情況，比如威脅生命的出血第30頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四原發(fā)胃MALT淋巴瘤治療指南NCCN2004I/II期:HP（+）抗HP抗生素治療＃

HP（–）抗HP抗生素治療或放療（20－30Gy)III/IV期:視治療指征而定，觀察或治療

治療指征有巨塊胃腸出血臟器功能受累伴癥狀6個月內(nèi)持續(xù)進展患者要求＃t(11;18)是抗生素治療是否有效的預(yù)測指標(biāo)。伴有t(11;18)的病人，會出現(xiàn)抗生素治療無效，此類患者應(yīng)考慮其它治療方案。第31頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四原發(fā)腸MALT淋巴瘤治療指南NCCN2004I/II期患者：局部放療，劑量為20－30Gy

或手術(shù)切除IV期患者：按照I-II級濾泡型淋巴瘤的治療原則，可選擇局部放療或化療

第32頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四原發(fā)脾的邊緣帶淋巴瘤第33頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四脾臟與淋巴瘤脾臟是各種類型的淋巴瘤常見的受累部位，約30－40％的患者診斷時有脾臟受侵，尸檢受侵率為50－80％最易累及脾臟的淋巴瘤亞型依次為DLBCL,SCL/CLL和FL原發(fā)脾臟的淋巴瘤少見，脾MZL淋巴瘤占10％以下第34頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四原發(fā)脾MZL淋巴瘤特點中位發(fā)病年齡65歲；腫瘤細(xì)胞為成熟B細(xì)胞表型，IgM+,IgD+/-,BCL-2+，CD5-,CD23-,CD43-,CD10-,Bcl-6-和cyclinD1-；典型臨床表現(xiàn)為脾腫大，骨髓受累和外周血改變，外周血中經(jīng)?？梢姴坏湫偷摹懊?xì)胞”，診斷時多為IV期；臨床表現(xiàn)屬惰性行為；部分患者發(fā)病與丙肝感染有關(guān)，INF-單獨治療或與利巴韋林聯(lián)合治療有效。第35頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四脾MZL淋巴瘤治療指南NCCN2004丙型肝炎陽性患者有治療指征者行抗肝炎治療無治療指征者可觀察有治療指征者，包括血細(xì)胞減少和脾腫大引起癥狀的可做脾切除脾切除后病情進展者按濾泡I/II級淋巴瘤治療第36頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四侵襲性NHL的治療第37頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤第38頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療NCCN2004

Ⅰ/Ⅱ期無不良預(yù)后因素：CHOP×3~4+局部放療

Ⅰ/Ⅱ期有不良預(yù)后因素或有巨塊：CHOP×6~8+局部放療

Ⅲ/Ⅳ期：CHOP×6~8+美羅華其他以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案。若睪丸、鼻竇和CNS受累，應(yīng)鞘注或頭部放療。第39頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四R-CHOP與CHOP的比較第40頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四R?-CHOP一線治療DLBCL

百分?jǐn)?shù)(%)R-CHOPCHOPP值R-CHOPCHOPP值EFS

OS1年

7660

83682年

5738<0.001

70570.0083年

5335<0.001

62510.0084年

5129<0.001

59470.008B.ColffierNEJ2002;346GELALNH98.5studyamedian4-yearfollow-up第41頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四4-yrEvent-freesurvivalProbabilityofevent-freesurvivalYearsMabThera+CHOP51%

CHOP29%0 1 2340.81.0GELALNH98.5study第42頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四4-yrOverallsurvival0 12 3 4 5YearsProbabilityofoverallsurvival1.00.2059%MabThera+CHOPGELALNH98.5study47%CHOP第43頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四M.Pfreundschuh,etalforthe

MabTheraInternationalTrial(MInT)Group類CHOP方案美羅華治療<=60歲初治DLBCL患者的隨機試驗2004ASCOAbstract6500第44頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四

評估美羅華聯(lián)合不同的類CHOP化療方案治療年輕的DLBCL患者的療效

目的第45頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四

參加國家第46頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CD20+DLBCL18-60歲IPI0,1StagesII-IV,Iwithbulk6xCHOP-like(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6xCHOP-like(CHEMO)+美羅華+30-40Gy(Bulk,E)隨機

試驗設(shè)計第47頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四入組開始: 05/2000入組結(jié)束(n=824): 10/2003第一次中期安全性分析:11/2002第一次中期療效分析:11/2003最新中期療效分析: 05/2004

時間表第48頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四可評價患者標(biāo)準(zhǔn): -ConfirmedCD20+DLBCL -Dataon1stfollow-upvisitavailable中期分析人數(shù): -總計: n=326 -Chemo: n=165 -美羅華-Chemo: n=161

中期分析

第49頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四

研究終點初級研究終點:治療失敗時間(TTF)

治療中疾病進展無法獲得完全緩解復(fù)發(fā)任何原因致死次級研究終點:完全緩解率疾病進展率總生存率第50頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四

患者情況平均年齡

4847組織學(xué)分型(%)

DLBCL96 95

其他

4 5大包塊(%)

52 49B癥狀(%)

2927

結(jié)外受累(%)

33 32 Chemon=165美羅華-Chemon=161第51頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四Chemo

(n=165)美羅華-Chemo(n=161)AnnArborstage(%)

I 19 19

II 55 60

III 12 12

IV 15 9

ECOGstatus(%)

0,1 99100

2,3 1 -

LDH>UNL(%) 29 34

IPIage-adjusted(%)

0 43 45

1 5755

預(yù)后因素

第52頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四

CHOEP-21 50% 51%

CHOP-21 40% 39%

MACOP-B 7%7%

PMitCEBO 3%3%Chemo(n=165)美羅華-Chemo(n=161)

化療方案第53頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四

劑量強度0.00.90Proportionofallpatients1.0Chemo1.00.4

美羅華-ChemoMedian:99%RelativeDose(Cyclophosphamide&Doxoribicin)第54頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四

不良反應(yīng)*%patients40%39%11%8%8%3%*reportedtoxicityCTCGrade3&4第55頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四Chemo

(n=165)美羅華-Chemo

(n=161)Completeremission(CR/CRu)

65%*

85%*Partialremission(PR)

12%7%Nochange(NC)4%1%Progressivedisease(PD)16%**5%**Deathundertherapy1%1%**p=0.0018(Fisher’sexacttest)Unknown2%1%*p<0.0005(Fisher’sexacttest)

療效第56頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四美羅華-CHEMOCHEMOp<0.000005crit=0.00192*81%58%中位隨訪時間:24月0.05101525303545500月ProbabilityFTF1.02040*:-crit

forupdatedinterimanalysis

治療失敗時間(TTF)第57頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四

總生存率p=0.00260.05101525303545500月ProbabilitySurvival1.0美羅華-CHEMOCHEMO204095%85%中位隨訪時間:24月第58頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四MInT

:結(jié)論R-CHOP對年齡<60歲的DLBCL患者療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案

結(jié)論第59頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四套細(xì)胞淋巴瘤第60頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四LefrereF,Leukemia2002,16:587-593套細(xì)胞淋巴瘤的特點

具惰性淋巴瘤表現(xiàn)的侵襲性非霍奇金淋巴瘤診斷時多為III/IV期，易出現(xiàn)結(jié)外受侵化療中度敏感，CHOP或類似方案的完全緩解率10%~50%中位生存期2.5~3年，5年生存率<20%高劑量化療加造血干細(xì)胞移植可提高完全緩解率和延長無事件生存期第61頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四套細(xì)胞NHL的治療指南NCCN2004I/II期：臨床試驗*聯(lián)合化療放療III/IV期：臨床試驗