依托咪酯的分子藥理學(xué)新進(jìn)展

依托咪酯的分子藥理學(xué)新進(jìn)展依托咪酯是一種全身麻醉藥，性能獨(dú)特。在哺乳動(dòng)物的研究中證實(shí)，依托咪酯給藥后血流動(dòng)力學(xué)變化或呼吸抑制較小，該特性使其具有不同尋常的安全特征。隨著依托咪酯在急診科和重癥監(jiān)護(hù)室氣管插管期間的廣泛應(yīng)用，它重新吸引了研究者的興趣，而且，對(duì)依托咪酯在危重癥患者誘發(fā)的腎上腺毒性等問(wèn)題仍然保持著持續(xù)的注重。近來(lái)依托咪酯研究論文數(shù)量的增加亦反映了該藥物在分子藥理學(xué)研究上的新進(jìn)展，現(xiàn)就這些問(wèn)題實(shí)行綜述如下。劑型和劑量依托咪酯的解離常數(shù)（pKa）為4.2,在生理pH下呈極度疏水性。為了增加溶解度，溶劑采用35%的丙二醇或者脂肪乳劑，還研制出了溶于環(huán)糊精的制劑。早期的臨床研究認(rèn)為，靜脈內(nèi)單次注射0.2?0.4mg/kg的依托咪酯后催眠時(shí)間可維持5?10min。單次給藥后，持續(xù)輸注依托咪酯30?100〃g/kg/min可用于全身麻醉的維持。經(jīng)口腔粘膜吸收依托咪酯可獲得鎮(zhèn)靜效果，直腸給藥已經(jīng)被用于小兒全麻誘導(dǎo)。全身作用依托咪酯并不抑制交感神經(jīng)張力或心肌功能，常用的麻醉誘導(dǎo)劑量只導(dǎo)致血壓和心率的輕度變化，適用于心臟手術(shù)患者和心功能較差患者的全身麻醉誘導(dǎo)1。同樣，依托咪酯并不阻斷喉鏡和氣管插管引起的交感反應(yīng)，與巴比妥類藥物或者丙泊酚相比，依托咪酯較少引發(fā)窒息，無(wú)組胺釋放效應(yīng)，罕見過(guò)敏反應(yīng)。依托咪酯更適用于失血性休克患者的麻醉誘導(dǎo)。在一個(gè)豬的失血性休克模型中，較其他麻醉藥物，依托咪酯的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)改變甚少2。因?yàn)槠湓诒姸辔Ｖ匕Y患者麻醉誘導(dǎo)中表現(xiàn)出的良好特性，很多急診醫(yī)生愿意將依托咪酯用于快速序貫誘導(dǎo)和氣管插管期間的鎮(zhèn)靜催眠3。使用依托咪酯行全麻誘導(dǎo)后，肝臟血流中度減低，但這對(duì)麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和代謝影響輕微。在依托咪酯麻醉誘導(dǎo)期間，腦血流量減少，同時(shí)腦代謝率和顱內(nèi)壓降低，腦灌注壓保持不變或增高。依托咪酯催眠期間患者的腦電圖變化與巴比妥類藥物引起的腦電圖變化相當(dāng)類似。單次給予依托咪酯后，腦電雙頻指數(shù)降低，在意識(shí)恢復(fù)期間重新歸為基線值。在依托咪酯短期輸注期間，腦電雙頻指數(shù)與鎮(zhèn)靜評(píng)分具有良好的相關(guān)性4。依托咪酯能延長(zhǎng)聽覺誘發(fā)電位的潛伏期，降低其波幅。依托咪酯能夠增加體感誘發(fā)電位的波幅，與丙泊酚、硫噴妥鈉或美索比妥相比，依托咪酯對(duì)動(dòng)作誘發(fā)電位波幅的抑制較輕微。藥代動(dòng)力學(xué)與代謝在健康患者，依托咪酯中約75%呈蛋白結(jié)合狀態(tài)。因?yàn)橐劳羞漉ブ苄愿?，所以其中央室分布容積和外周分布容積均相當(dāng)大，分別為4.5L/kg和74.9L/kg。單次給藥后血漿依托咪酯濃度的藥代動(dòng)力學(xué)特征為三室模型，血漿中依托咪酯的快速相、中間相和慢速相的衰減被認(rèn)為分別與高灌注組織的分布、外周組織（主要是肌肉）的再分布和終末代謝相一致，在人體，依托咪酯的終末半衰期為2?5h。因?yàn)楦啐g或危重患者蛋白結(jié)合減少和清除率降低，通常所需依托咪酯的劑量較小。依托咪酯的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明其適合用于持續(xù)輸注，并且輸注后時(shí)量相關(guān)半衰期較丙泊酚短。在依托咪酯用于臨床的最初十年間，以前將其長(zhǎng)時(shí)間輸注用于麻醉和鎮(zhèn)靜。但后來(lái)對(duì)于其他方面的顧慮（腎上腺毒性）影響了該方法在臨床中的使用。不良反應(yīng)在早期研究中，就注重到了與依托咪酯相關(guān)的一些不良影響，包括注射痛和全麻誘導(dǎo)期間的肌陣攣運(yùn)動(dòng)。依托咪酯水溶液劑型引發(fā)的注射痛更加嚴(yán)重，溶于中長(zhǎng)鏈脂肪乳或環(huán)糊精的劑型則減少了注射痛和溶血的發(fā)生率5。隨著依托咪酯劑量的增加，肌陣攣的發(fā)生率亦增加，分次劑量誘導(dǎo)法或者預(yù)先給予苯二氮卓類藥物6、硫噴妥鈉、右美托咪啶7和/或阿片類藥物能夠減弱該反應(yīng)。術(shù)后惡心和嘔吐是依托咪酯的常見不良反應(yīng)，但是鮮有研究對(duì)依托咪酯和其他全麻誘導(dǎo)藥物的術(shù)后惡心和嘔吐情況實(shí)行過(guò)比較。脂肪乳劑依托咪酯誘導(dǎo)后惡心的發(fā)生率與丙泊酚相關(guān)的惡心發(fā)生率相似，而依托咪酯導(dǎo)致的嘔吐發(fā)生率較高。腎上腺毒性、膿毒癥和外源性類固醇激素依托咪酯的腎上腺皮質(zhì)激素抑制作用受到很多注重，明顯限制了其作為麻醉藥和鎮(zhèn)靜藥在臨床中的應(yīng)用。但依托咪酯對(duì)外科或重癥監(jiān)護(hù)患者預(yù)后的影響均未有大樣本的前瞻性研究。1983年在依托咪酯應(yīng)用于臨床十年后，Ledingham和Watt對(duì)臨床資料實(shí)行了回顧性分析后指出，與應(yīng)用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜的患者相比，采用依托咪酯長(zhǎng)期輸注實(shí)行鎮(zhèn)靜的重癥監(jiān)護(hù)患者死亡率更高，分別為25%和69%。此后不久，McKee等指出，在一個(gè)輸注依托咪酯的危重癥患者的研究中，可的松替代治療可降低患者的死亡率。同時(shí)，在大鼠的新的研究證據(jù)表明，依托咪酯可抑制腎上腺皮質(zhì)功能，隨后研究者很快證實(shí)了該毒性亦存有于人體。依托咪酯可抑制手術(shù)后正常的可的松和醛固酮的增加，同時(shí)能夠抑制腎上腺對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素的反應(yīng)。在單次給予依托咪酯后，對(duì)腎上腺的抑制效應(yīng)持續(xù)6?8h，持續(xù)輸注依托咪酯后對(duì)腎上腺的抑制效應(yīng)可超過(guò)24h。在人體，依托咪酯產(chǎn)生催眠效應(yīng)時(shí)的血漿濃度高于200ng/ml（1〃M），而濃度<10ng/ml時(shí)就具有腎上腺皮質(zhì)抑制效應(yīng)。在一個(gè)大樣本多中心研究中，對(duì)伴或不伴有腎上腺功能不全的膿毒癥患者應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素的效果實(shí)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，該研究中至少30%的無(wú)應(yīng)答患者接受過(guò)依托咪酯治療。因?yàn)閱未谓o予依托咪酯可引起腎上腺功能不全并隨之增加死亡率，故建議對(duì)膿毒癥休克的患者，避免使用依托咪酯8。在一個(gè)采用低劑量皮質(zhì)類固醇激素治療的500例膿毒癥休克患者的隨訪研究中9,20%的患者在入選前應(yīng)用過(guò)依托咪酯，8%的患者在入選后應(yīng)用了依托咪酯。雖然是在腎上腺功能不全檢測(cè)的平均14h前給藥，其仍導(dǎo)致輸注了依托咪酯的患者中對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素60%的無(wú)應(yīng)答率，顯著高于未應(yīng)用過(guò)的受試者?；仡櫺苑治鲋赋?，與其他患者相比較，入選前使用依托咪酯的患者28d死亡率明顯較高，補(bǔ)充類固醇激素并沒有改善腎上腺功能不全患者的長(zhǎng)期預(yù)后9,10。Sunshine等11的一項(xiàng)回顧性研究表明，去除性別、年齡、病情嚴(yán)重水準(zhǔn)等因素干擾后，與應(yīng)用其他麻醉誘導(dǎo)藥相比，使用依托咪酯的危重患者死亡率明顯增高。對(duì)膿毒癥和創(chuàng)傷患者單次給予依托咪酯后，腎上腺功能不全的持續(xù)時(shí)間及其對(duì)預(yù)后的影響實(shí)行了觀察。在該研究群體中，單次給予依托咪酯后腎上腺抑制的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于24h，并可延至72h12。但單次給予依托咪酯對(duì)危重癥患者預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步闡明。Hildreth等13將創(chuàng)傷患者隨機(jī)分為依托咪酯組和芬太尼/咪唑安定組，結(jié)果表明，應(yīng)用依托咪酯組患者的住院時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)室滯留時(shí)間均較長(zhǎng)。最近一項(xiàng)研究以3127例接受心臟外科手術(shù)的患者為研究對(duì)象，無(wú)證據(jù)提示使用依托咪酯與嚴(yán)重的低血壓、更長(zhǎng)的機(jī)械通氣時(shí)間、更長(zhǎng)的住院時(shí)間或者住院死亡率相關(guān)15。依托咪酯仍然是心臟外科患者麻醉誘導(dǎo)的選擇。很明顯，尚需大樣本、設(shè)計(jì)滿意的前瞻性試驗(yàn)明確單次給予依托咪酯對(duì)危重患者的臨床影響，同時(shí)對(duì)這些患者是否采用依托咪酯實(shí)行氣管插管的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)11，14,15。2分子藥理學(xué)特征與丙泊酚或異氟烷相比，注重依托咪酯的臨床研究相對(duì)較少，但對(duì)其分子藥理學(xué)特征的理解較其他靜脈或吸入全身麻醉藥要深入得多。依托咪酯可產(chǎn)生催眠、遺忘和抗傷害性反應(yīng)，幾乎均作用在同一類神經(jīng)元離子通道，即Y-氨基丁酸A受體（GABAA受體）。GABAA受體當(dāng)前認(rèn)為，依托咪酯麻醉作用的潛在分子靶位是GABAA受體，該受體是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體。它是神經(jīng)遞質(zhì)激活的離子通道，由圍繞一個(gè)離子傳導(dǎo)跨膜通道的五個(gè)多肽亞基組成，可選擇性傳導(dǎo)氯離子。GABAA受體是由16個(gè)同源GABAA受體亞基亞型（a1-6，01-3，y1-3，5，￡，0，n）中的5個(gè)亞基組成16。研究指出，僅其中12個(gè)亞基組合構(gòu)成了神經(jīng)元通道，絕大多數(shù)通道包括2個(gè)a亞基、2個(gè)0亞基和1個(gè)y亞基，從細(xì)胞外空間觀察,這些受體按逆時(shí)針?lè)较蚺帕谐蓎-0-a-0-a。異源性表達(dá)的受體如a1、02和y2亞基顯示了GABA的敏感性、藥物敏感性和開閉轉(zhuǎn)換率，類似于大腦內(nèi)的突觸GABAA受體。一般認(rèn)為，突觸中GABA濃度短時(shí)間內(nèi)可達(dá)到數(shù)個(gè)毫克分子，并通過(guò)GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的攝取，在幾毫秒內(nèi)迅速衰減。突觸后的GABAA受體通道在一毫秒內(nèi)開放，產(chǎn)生一個(gè)抑制性的突觸后電流，該電流在數(shù)十毫秒內(nèi)失活，遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于突觸內(nèi)的GABA。在一個(gè)抑制性突觸后電流期間，在突觸后神經(jīng)元，動(dòng)作電位的產(chǎn)生受損；所以，一般認(rèn)為電流失活是調(diào)節(jié)神經(jīng)元回路頻率反應(yīng)的一個(gè)因素。依托咪酯對(duì)GABAA受體的作用研究指出17,不同濃度的依托咪酯對(duì)GABAA受體具有2種效應(yīng)。在臨床劑量相關(guān)濃度，依托咪酯通過(guò)激動(dòng)劑正向調(diào)節(jié)GABAA受體活性。換句話說(shuō)，當(dāng)依托咪酯出現(xiàn)時(shí)，GABAA受體能夠被低于正常激活濃度的較低濃度GABA激活。臨床濃度的依托咪酯亦可減慢突觸GABAA受體介導(dǎo)的抑制性突觸后電流的衰減18,延長(zhǎng)突觸后抑制和降低神經(jīng)元回路的反應(yīng)頻率。在臨床劑量依托咪酯相關(guān)濃度亦可觀察到突觸外受體的增強(qiáng)性激活，增增強(qiáng)直性抑制漏電流，同時(shí)降低神經(jīng)元興奮性。依托咪酯對(duì)突觸外GABAA受體介導(dǎo)的強(qiáng)直性電流的影響可能比對(duì)突觸電流的影響更加重要。在不存有GABA的時(shí)候，高于臨床濃度的依托咪酯亦可直接激活突觸GABAA受體通道，這種作用可稱為直接激活。依托咪酯介導(dǎo)調(diào)節(jié)GABA的激活和直接激活，這2種作用都是作用于GABAA受體上的同一類位點(diǎn)。依托咪酯與其位點(diǎn)的結(jié)合可通過(guò)受體是否處于開放或關(guān)閉來(lái)決定。本質(zhì)上，依托咪酯與關(guān)閉受體結(jié)合水平較弱，但與開放受體結(jié)合緊密。影響依托咪酯對(duì)GABAA受體作用敏感性的點(diǎn)突變01和02亞基之間的區(qū)別是M2域中唯一的氨基酸位于成熟蛋白265位置上。0256是在01上的一個(gè)絲氨酸（S），在02和03上是天冬酰胺（N）。采用N（01S265N）代替01S265的點(diǎn)突變可增加依托咪酯的敏感性，而以S替代02或者03N265（02/3N265S）可明顯降低依托咪酯的敏感性。哺乳動(dòng)物GABAA受體的02或03亞基中將N265突變?yōu)镸可使其喪失對(duì)依托咪酯的敏感性。在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物實(shí)行的依托咪酯麻醉效應(yīng)研究02N265和03N265的點(diǎn)突變轉(zhuǎn)入轉(zhuǎn)基因“敲除”小鼠可檢測(cè)此類亞基在麻醉效應(yīng)中的作用。Jurd等19指出，03N265M“敲除”動(dòng)物具有正常的形態(tài)學(xué)和行為學(xué)表型，但是在應(yīng)用高于對(duì)野生型動(dòng)物有效劑量的依托咪酯和丙泊酚時(shí)，此類動(dòng)物并不出現(xiàn)翻正反射喪失和抗傷害感受效應(yīng)。Reynolds等20制備了02N265S敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其亦具有正常的形態(tài)學(xué)和行為學(xué)特征，包括睡眠和腦電圖活動(dòng)。02N265S敲除小鼠對(duì)依托咪酯顯示了正常的敏感性，包括翻正反射喪失和抗傷害感受作用，但是依托咪酯對(duì)此類小鼠并不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠作用。在02N265S轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)元中，依托咪酯并不增強(qiáng)與突觸外受體相關(guān)的強(qiáng)直性電流19。GABAA受體a5亞基缺失的基因敲除小鼠，其對(duì)依托咪酯的遺忘效應(yīng)并不敏感。但是，依托咪酯對(duì)a5-/-動(dòng)物的鎮(zhèn)靜催眠作用與野生型同胎出生者呈類似的效應(yīng)。類似，依托咪酯在5-/-基因敲除動(dòng)物具有催眠作用，顯示了正常的敏感性。諸如此類在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物上實(shí)行的研究證實(shí)了依托咪酯是通過(guò)GABAA受體發(fā)揮作用的，依托咪酯的不同臨床效果是通過(guò)包含不同亞基的特異性受體亞型介導(dǎo)的。催眠和制動(dòng)效應(yīng)由包含B3亞基的受體所介導(dǎo)，而鎮(zhèn)靜作用與包含B2的受體相關(guān)。3依托咪酯基礎(chǔ)上發(fā)展的新麻醉藥物甲氧羰基依托咪酯(MOC-etomidate)是將一個(gè)二酯鍵與現(xiàn)有依托咪酯酯鍵的遠(yuǎn)端相結(jié)合22。MOC依托咪酯調(diào)節(jié)GABAA受體的效能與依托咪酯類似，但可被血液和組織中的非特異性酯酶快速代謝，半衰期數(shù)分鐘。MOC依托咪酯單次給藥30min之后，未抑制腎上腺皮質(zhì)功能，麻醉維持期間可能會(huì)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能抑制，但是在停止藥物輸注之后，腎上腺功能會(huì)很快恢復(fù)。羰基依托咪酯(Carboetomidate)是一種結(jié)構(gòu)類似依托咪酯的藥物，其五元吡咯環(huán)代替了依托咪酯的咪唑環(huán)23。Carboetomidate具有調(diào)節(jié)和直接激活GABAA受體的水平，是強(qiáng)效鎮(zhèn)靜催眠藥，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中其作用持續(xù)時(shí)間類似于依托咪酯。它在保留了依托咪酯的麻醉效能和其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響的同時(shí)，能夠阻斷5-羥色胺3A受體，從而降低術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率24。在敗血癥模型上，Carboetom