高效過濾器檢漏

高效過濾器檢漏第1頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四藥品生產(chǎn)環(huán)境藥品生產(chǎn)環(huán)境包括室內(nèi)環(huán)境及室外環(huán)境。室內(nèi)環(huán)境指的是潔凈的室內(nèi)環(huán)境。室內(nèi)環(huán)境可能影響藥品的質(zhì)量，而室外環(huán)境可能影響室內(nèi)環(huán)境的質(zhì)量。第2頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四藥品制造環(huán)境的控制要求1、在廠房內(nèi)提供工藝生產(chǎn)所要求的空氣潔凈度級別，潔凈廠房內(nèi)空氣中的塵粒和微生物數(shù)應(yīng)符合規(guī)定。2、潔凈廠房的溫度和相對濕度與其生產(chǎn)和工藝要求相適應(yīng)。3、青霉素、激素及抗腫瘤類藥物的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)第3頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四藥品制造環(huán)境的控制要求

設(shè)置獨立的專用空調(diào)系統(tǒng)，空調(diào)系統(tǒng)的排氣要經(jīng)凈化處理。4、更衣室、浴室及廁所的設(shè)置不得對潔凈室（區(qū)）產(chǎn)生不良影響。5、對于產(chǎn)生粉塵的房間要設(shè)置有效的捕塵裝置，防止粉塵的交叉污染。第4頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四藥品制造環(huán)境的控制要求6、對倉貯等輔助生產(chǎn)室，其通風(fēng)設(shè)施和溫度、濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)要求相適應(yīng)。7、潔凈室（區(qū)）應(yīng)定期消毒，使用的消毒劑不得對設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染，消毒劑品種定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。第5頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四微粒（塵粒）控制的重要性1.GMP規(guī)定：制劑，原料藥的精、烘、包，制劑所用的原輔料，直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進行。藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對塵粒及微生物污染需進行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，其建筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及使用均具有減少對該區(qū)域污染的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。第6頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四2、就控制環(huán)境中的微粒而言，對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。微粒，特別是塵粒的存在直接影響藥品質(zhì)量，危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如藥品被7-2μm的塵粒污染了，尤其是靜脈注射用藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴重的會致人死命。粒子進入血管系統(tǒng)對人體的危害，與粒子數(shù)量、粒徑及理化性質(zhì)有關(guān)。

3、然而，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室對環(huán)境潔凈度的控制尚不僅限于微粒。

第7頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四4、藥品，鑒于它治病救人的特殊作用，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物

——微粒要加以限制外，還必須對有生命的污染物——微生物做出必須的規(guī)定。因為它們對藥品的污染比微粒更甚，不加以控制則對人體危害更為嚴重。微生物多指細菌和真菌，可以在一切地方產(chǎn)生，有很強的繁殖力。空氣中的微生物多數(shù)附著在灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。第8頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

微生物污染是指因微生物產(chǎn)生、附著而給特定的環(huán)境帶來的不良影響，由于微生物不斷生長和繁殖，因為它是“活的粒子”。5、正是因為這些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室必須同時對生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以控制。國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）頒布?規(guī)范?附錄中提出的藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度級別就體現(xiàn)了這方面的要求，同時也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其他工業(yè)潔凈廠的特點。第9頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四空氣潔凈技術(shù)在藥品生產(chǎn)中應(yīng)用1、空氣潔凈度級別：現(xiàn)分四級2、凈化空調(diào)系統(tǒng)的空氣處理措施

1）空氣過濾

2）氣流組織與換氣

3）壓力控制

4）綜合凈化措施第10頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四第11頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四空氣凈化系統(tǒng)的驗證由測試儀器校準、安裝確認、運行確認、潔凈度測定（驗證）等幾方面組成。第12頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四空氣凈化系統(tǒng)安裝確認的內(nèi)容1、空氣處理設(shè)備的確認。2、風(fēng)管制作、安裝的確認。3、風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備清潔的確認。第13頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四空氣凈化系統(tǒng)安裝確認的內(nèi)容4、空調(diào)設(shè)備所用的儀表、測試儀器一覽表及檢定報告。5、空氣凈化系統(tǒng)操作手冊、SOP及控制標準。6、高效過濾器的檢漏試驗。第14頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四高效過濾器檢漏目的

為了通過測出允許的泄漏量，發(fā)現(xiàn)高效過濾器及其安裝的缺陷所在，以便采取補救措施。在潔凈室中，高效過濾器是實現(xiàn)高潔凈度空氣凈化的關(guān)鍵設(shè)備。C級以上潔凈度級別的潔凈室普遍采用高效過濾器（HEPA)，但高效過濾器安裝后能否達到設(shè)計要求，在

第15頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四高效過濾器檢漏目的

很大程度上取決于HEPA的安裝質(zhì)量。在實踐中有許多潔凈室其設(shè)計是合理的，但工程安裝結(jié)束后卻未達到預(yù)定的效果，檢測發(fā)現(xiàn)不是污染粒子超標，就是細菌數(shù)超標，并且還往往找不出真正原因。其實此類事情的發(fā)生，往往是由于HEPA

過濾器安裝不合理引起的。

第16頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四檢漏的重要性1、檢漏試驗是粒子測定的基礎(chǔ)，其重要性不亞于粒子測定。2、檢漏試驗和空氣流速達到了規(guī)定要求，氣流均勻度也在規(guī)定的控制范圍內(nèi)，則潔凈度當然有了保證。第17頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四檢漏方法1、氣溶膠作塵源，與氣溶膠光度計配合。常用氣溶膠：鄰苯二甲酸二辛酯（DOP），因其具有致突變性，現(xiàn)多采用聚α－烯烴（PAO)。2、大氣塵作塵源，與粒子計數(shù)器配合。第18頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四檢漏方法因為光度計讀數(shù)為瞬時讀數(shù)，便于掃描，巡檢速度快；而粒子計數(shù)器讀數(shù)為累積讀數(shù)，不利于掃描，巡檢速度慢，另外由于在被測高效過濾器上風(fēng)側(cè)往往大氣塵濃度較低，需補充發(fā)煙才能明顯、容易地發(fā)現(xiàn)泄漏，而因此氣溶膠光度計檢漏法恰恰彌補了粒子計數(shù)器法檢漏的不足之處，因此前者采用較多。第19頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四檢漏的范圍1、過濾器的濾材。2、過濾器的濾材與其框架內(nèi)部的連接。3、過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間。4、支撐框架和墻壁或頂棚之間。第20頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四檢漏的范圍第21頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四PAO法檢漏儀器1、塵源：PAO溶劑。2、氣溶膠發(fā)生器：即產(chǎn)生煙霧的裝置。3、氣溶膠光度計：即測定和顯示氣溶膠濃度的儀器。第22頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四PAO法檢漏儀器下游濃度測試氣溶膠光度計第23頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四PAO法原理

在被檢測高效過濾器上風(fēng)側(cè)發(fā)生PAO氣溶膠作為塵源，在下風(fēng)側(cè)用光度計進行采樣，含塵氣體經(jīng)過光度計產(chǎn)生的散射光由光電效應(yīng)和線性放大轉(zhuǎn)換為電量，并由微安表快速顯示。采集到的空氣樣品通過光度計的擴散室，由于粒子擴散引起燈光強度的差異，經(jīng)測定這個光強度，光度計

第24頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四PAO法原理便可測得氣溶膠的相對濃度。由此而知，PAO試驗實際測得的是高效過濾器的穿透率，而高效過濾器其效率與穿透率存在以下的關(guān)系：

K=(1—α）×100%

式中K——高效過濾器穿透率，％；

α——高效過濾器效率，％。

第25頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四壓縮空氣高效過濾器1PAO檢漏方法示意圖

PAOPAO發(fā)生器采樣頭2檢漏儀上游濃度氣溶膠光度計檢漏儀下游濃度氣溶膠光度計第26頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四高效過濾器檢漏判斷標準標準名：潔凈廠房設(shè)計規(guī)范標準號：GB50073—2001

評定標準，由受檢過濾器下風(fēng)側(cè)測得的泄漏濃度換算成穿透率，對于高效過濾器，不應(yīng)大于過濾器出廠合格穿透率的2倍，對于D級高效過濾器不應(yīng)大于出廠合格穿透率的3倍。第27頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四高效過濾器檢漏的必要性1、很多廠家采用粒子計數(shù)器掃描法，來判斷潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計和安裝是否符合要求，這樣的驗證實際上從邏輯上是不足的。舉例：1）XXX制藥廠新建的凍干粉針車間，在凈化檢測合格后，模擬生產(chǎn)發(fā)現(xiàn)不溶性微粒超標。用PAO法進行高效過濾器檢漏后發(fā)第28頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四高效過濾器檢漏的必要性

現(xiàn)：A級區(qū)內(nèi)共有高效過濾器30個，結(jié)果20

個不合格，更換1個。2）萬級區(qū)域到目前為止沒有一個廠家用PAO法檢漏是一次性合格的。3）隧道烘箱中的高效過濾器也是很少有一次通過的。

2）、實際生產(chǎn)中，往往會遇到比檢測時更復(fù)第29頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四高效過濾器檢漏的必要性

雜、更惡劣情況：1）檢測時為靜態(tài)的，生產(chǎn)時動態(tài)的。二者之間產(chǎn)生的微粒不是同數(shù)量級的，對過濾器能力要求也是不一樣的。2）檢測時高效過濾器為新安裝的，基本上破、漏在相對較理想范圍內(nèi)；生產(chǎn)一定階段后，因各種原因局部可能產(chǎn)生一定程度破、漏、堵現(xiàn)象。第30頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四高效過濾器檢漏的必要性3）檢測尤其首次檢測時，一般選擇背景環(huán)境相對理想，空氣凈化機組又提前開機1～2小時；生產(chǎn)時就可能遭遇不同惡劣天氣，最多提前30分鐘開機。不難看出驗證及監(jiān)測時得到數(shù)據(jù)比平時實際生產(chǎn)，更加理想化，更加符合要求。所以，針對無菌制劑產(chǎn)品特點和第31頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四高效過濾器檢漏的必要性

要求，國際提出百級下百級保護，國內(nèi)推行無菌萬級與非無菌萬級保障。二者目的均是保證產(chǎn)品無菌和不溶微粒的可控性，但前提是可靠的硬件保證—符合要求的空氣凈化系統(tǒng)是其中之一。因此，無菌制劑空氣凈化系統(tǒng)驗證應(yīng)比其它劑型更完善、更合理，不能還只停留在粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測合格上。

第32頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四

高效過濾器漏點原因分析1、安裝人員的責(zé)任心不強，造成安裝不當。2、高效本身漏，缺陷出廠。a)檢驗不嚴

b)濾材質(zhì)量不佳c)運輸不當d)濾材與邊框連接不嚴密。

3、靜壓箱質(zhì)量原因：

1）常規(guī)靜壓箱第33頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四高效過濾器漏點原因分析

特點：（1）材質(zhì)選用1.0㎜鍍鋅板，材質(zhì)太薄和高效過濾器連接時不易受力，容易變形。（2）靜壓箱壓邊框折邊后通過焊接與靜壓箱體連接，因焊接易造成邊框扭曲及不平整故容易產(chǎn)生漏點。

（3）高效過濾器和靜壓箱連接時需配4個壓片，

第34頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四高效過濾器漏點原因分析分別將高效過濾器4個邊角和靜壓箱壓住，壓片對過濾器的壓力不均勻，故連接不密封。

邊框靜壓箱體密封層高效過濾器絲桿壓片壓片示意圖第35頁，共38頁，2023年，2月20日，星期四高效過濾器漏點原因分析2）新型靜壓箱特點：（1）材質(zhì)為1.5㎜熱鍍鋅板，由于材質(zhì)比常規(guī)靜壓箱厚，故和高效過濾器連接時受力后不會變型。（2）靜壓箱及壓邊由沖床一次性沖壓成型