臨床藥理課件

臨床藥理學(xué)張廣欽第1章概論及臨床試驗

概論臨床藥理學(xué)（clinicalpharmacology）：是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科。發(fā)展歷史：臨床藥理學(xué)發(fā)展的主要原因：1新藥的品種和數(shù)量不斷增加，急需加強對新藥的評價和管理

2藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重性

3合理用藥的需要

主要目的：1藥物的臨床評價2合理用藥研究范圍：1新藥的臨床評價

2治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring,TDM）目的:(1)確定新藥的治療方案

(2)預(yù)防性治療中血藥濃度監(jiān)測,維持穩(wěn)定的血藥濃度

(3)防止治療指數(shù)小的藥物發(fā)生毒副作用(4)藥物中毒病人的判斷

3臨床藥代動力學(xué)4遺傳因素、老年及嬰兒等因素5藥物代謝

6藥物的反應(yīng)及毒副作用7藥物對疾病的治療作用及其機制

臨床試驗一、藥物臨床評價1.病人的選擇2.臨床試驗終點的選擇二、臨床試驗設(shè)計的四項原則1.無效假設(shè)第Ⅰ類錯誤：假陽性誤差α第Ⅱ類錯誤：假陰性誤差β2.對照原則平行對照－組間對照交叉對照－組內(nèi)和組間交叉對照3.隨機原則4.雙盲及安慰劑原則（1）安慰劑的作用：避免假陽性檢測臨床試驗方法的靈敏度（2）安慰劑的治療作用和副作用適應(yīng)癥：1.新藥試驗中作陰性對照。2．輕度精神憂郁的治療。3．不需要藥物治療的病人。4．慢性疾病。禁用癥：昏迷病人；危重病人；兒科病人；細(xì)菌感染病人等

三、臨床試驗樣本估算（1）固定樣本（2）序貫設(shè)計四、臨床試驗分期共分4期I期臨床試驗

目的：研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程，為II期臨床提供安全有效的給藥方案。在健康志愿者身上試驗。1．

人體耐受性試驗2．

藥代動力學(xué)試驗在健康志愿者進行藥動學(xué)參數(shù)和生物利用度測定。

II期臨床試驗

目的：確定藥物療效適應(yīng)癥和副作用，對該藥安全有效性作出初步評價。1.II期臨床試驗應(yīng)符合‘四R’原則：代表性(representiveness):

試驗抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。重復(fù)性(replication):

研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢查。隨機性(randomization):

分組應(yīng)符合隨機分配原則。合理性(rationality):

試驗設(shè)計要合理。2.藥效評定標(biāo)準(zhǔn)

一般采用四級標(biāo)準(zhǔn)：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，合計計算有效率。3.不良反應(yīng)評價

A型：由藥效引起，或與其它藥物相互作用引起得。與藥物的藥理作用有關(guān)。特點：可預(yù)測，與劑量有關(guān)。發(fā)生率高，死亡率低。

B型：與藥理作用無關(guān)的一種特異性反應(yīng)。特點：難預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高。

4.試驗記錄和數(shù)理統(tǒng)計III期臨床試驗

II期的延續(xù)，擴大的臨床試驗，完成300病例臨床試驗。目的：在較大范圍內(nèi)評價新藥的有效性和安全性。

IV期臨床試驗

即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。目的：進一步考察新藥的安全有效性。包括一下內(nèi)容：1．

擴大臨床試驗2．

特殊對象臨床試驗3．

補充臨床試驗對新藥認(rèn)識的階段性

一般經(jīng)過4個階段：懷疑－推崇－低谷－合理應(yīng)用。

血漿藥物濃度與藥效

第2章血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義

一、血藥濃度與藥效相關(guān)性

藥物劑量與藥效之間的關(guān)系在個體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效：劑量----------血藥濃度----------藥效個體差異個體內(nèi)差異劑型及給藥途徑疾病狀況疾病情況藥物相互作用藥物相互作用1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動地相關(guān)性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。

2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變

異煙肼治療結(jié)核時，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量，而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時間。因此，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高。乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時間，與肝毒性有相關(guān)性。3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作

4氯霉素血藥濃度與毒性

二、血藥動濃度與藥飛效的無相乒關(guān)性擊中就發(fā)珍動藥物有些藥物粒的藥效一捆旦產(chǎn)生后即，藥效的恢持續(xù)與受憲體周圍的膛藥物濃度聾無關(guān)。甚依至血漿和翁組織中藥禾物早已消辟除，而藥密效仍持續(xù)靠一段時間頃。如：單胺積氧化酶抑藝制劑；利血平非；抗腫瘤紅藥等血藥濃尋度監(jiān)測一、靶雖效應(yīng)、粥靶濃度靶效應(yīng)―門―臨床藥反物治療的布終點藥物作吹用與靶狼器官后狂產(chǎn)生的寫效應(yīng)。射此效應(yīng)冠可為治銜療的目盆的或終刻點，也桌可以是朝一個代刷用的或宇中間的咽治療指己標(biāo)。靶濃度溝――藥竟物治療太的中間鋸性終點靶濃度：與用嘩藥目的假（治療狗終點）快有規(guī)律洞性及半蓋定量關(guān)初系的血望藥濃度凝，在無擇合適治識療終點哲或靶效銳應(yīng)時可紙作為藥辦效指標(biāo)椒。二、靶臣濃度的胡測定適用于置下列情室況：1.土找不到術(shù)一個靶豈效應(yīng)作械為治療妥指標(biāo)；2.個婆體之間奴藥動學(xué)恥變異大厘，而個西體內(nèi)變駛異??；3.兇藥物的指治療指徒數(shù)很小裝；4.鍋新藥的痛臨床試瞞驗三、血雀藥濃度獨監(jiān)測的鹽局限性1．血藥濃狡度監(jiān)測違局限性駱的原因煌：⑴血藥群濃度監(jiān)測螞的是原形歇物，未包外括活性代倡謝產(chǎn)物；⑵血蛋液中藥量物數(shù)量加的變化宏，與受醬體－藥椅物復(fù)合紛物的數(shù)量變齊化及藥唇物在受險體附近抬和組織械中濃度浙不一致廢；⑶所測走血漿藥物骨是總濃度拋，而發(fā)揮盲藥效的是娃游離藥物；⑷受體欲的密度，汽其周圍的庸pH值夾及電解質(zhì)或濃度，可明顯影挎響藥效愧；⑸同菜一劑量屯服用后格，藥效沸卻不同誤。1．游離血藥卻濃度的測丑定測定血控漿游離喉藥物，鐘可用下他列方法嫂：平衡滲漂透法超離心法超濾法凝膠濾鞋過法藥物與到蛋白結(jié)掠合取決笑于：⑴藥物桿與蛋白質(zhì)驢的親和力⑵藥稼物濃度⑶蛋白礙質(zhì)濃度⑷結(jié)合岔部位上是幣否有其它植物質(zhì)存在豎。1．唾液中藥犧物濃度的捉測定與血漿稅血藥濃重度監(jiān)測某相比，路其特點直：⑴取樣階方便⑵血漿宵藥物濃度汽為總濃度保，而唾液債濃度為游離藥汽物濃度⑶血執(zhí)漿蛋白膨結(jié)合高鮮的藥物徹，唾液目濃度較槐低。四、血公藥濃度歪測定的科適應(yīng)范聞圍1．為新藥些建立合環(huán)理的治族療方案2．預(yù)防性驢治療藥肥物的血包藥濃度逐監(jiān)測3．治療指肌數(shù)小的仇藥物的性血藥濃牽度監(jiān)測4．治療藥券物的中嚇毒癥狀焦與疾病話本身所燭引起的癥狀極薯易混淆5．藥物口此服吸收怠不規(guī)則6．疑有耐藥疼性發(fā)生治療藥題物監(jiān)測釀（TD緩M）一、TD惰M的目的池和意義給藥方案璃個體化二、在什繪么情況下廊，那些藥剃物需要T黨DM1.血藥濃度桑與藥效或窗毒性反應(yīng)猴關(guān)系密切職的藥物2.藥物代車謝的個哪體差異錢大，或昏呈非線謹(jǐn)性清除惠的藥物3.在某些漢病理狀弟態(tài)下4.合并用藥觀時，藥物未之間的相匆互作用5.需要長期催服用的藥閱物6.中毒癥倘狀與疾誘病本身轎癥狀不慰易區(qū)別診的藥物三、TD毯M的方法HPLC熒光法放射免展疫法熒光偏贈振免疫橡法四、TD見M的注意吃事項1．測試技術(shù)僵和方法必而須具有高謀靈敏性2．血藥濃恐度測定雨，必須罵正確認(rèn)注識其臨蝕床意義偶和價值3．必須掌握悅好采藥時獨間4．目前測浴定的多似是藥物表總濃度快，測定更游離藥目物濃度菌意義更大5．有些藥物男的代謝產(chǎn)偉物具有活煤性6．藥物的殼旋光性7．樣本必須竟及時測定亭。第3章臨床藥物儉動力學(xué)基問礎(chǔ)藥物動力飾學(xué)（又稱藥望物代謝動括力學(xué)，p腸harm珠acok肺inet光ics,航PK）柜是應(yīng)用動狐力學(xué)的原宿理研究藥放物及其代都謝產(chǎn)物的貢體內(nèi)過程簡，即機體題對藥物的駐吸收、分損布、代謝轎和排泄的遙過程與時陵間之間的患關(guān)系。臨床藥物帆動力學(xué)（cl起ini騙cal割ph旗arm燈aco時kin閉eti戰(zhàn)cs,場）將藥別物代謝葛動力學(xué)叨基本原蒸理和方假法應(yīng)用宿于人體震對藥物卸的吸收臨和處置懂的動力城學(xué)過程勢。一、藥觀物的體襖內(nèi)過程1.藥物的吸鳳收

(a潮bsor哥ptio火nof鑼dru察g)藥物吸收祖方式：簡單被動亞擴散易化擴歷散主動轉(zhuǎn)運胞飲覽等影響藥物蓮吸收的因哄素：藥物的糠轉(zhuǎn)運方產(chǎn)式藥物的套理化性流質(zhì)給藥途徑劑型吸收部遣位的血踏流狀況藥物濃莫度1.1權(quán)消化道吸鬧收

(g傻astr碎oint鉛esti渾nal套abso下rpti時on)口腔吸艦收胃腸道稍吸收從胃吸收從小腸曬吸收從直腸吸奪收影響消耀化道吸獎收的主自要因素愛：藥物的逝理化性嗓質(zhì)劑型食物胃腸道的需功能狀態(tài)首過效應(yīng)藥物的相錘互作用1.2非消化央道吸收螞(N錫on-循GI閉abs鋤orp崗tio呼n)靜脈給暴藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥2.熟藥物的安分布逢(d皮ist碎rib證uti岡on)a組陵織血流優(yōu)量b蛋鐵白結(jié)合供率：c體醉內(nèi)特殊徹屏障:血腦屏谷障胎盤屏障3.藥屢物的生物邊轉(zhuǎn)化誓(bio被tran煤sfor賄mati鍛on)主要在肝樂臟，藥物帝通過生物吵轉(zhuǎn)化可產(chǎn)旬生一下結(jié)杰果：轉(zhuǎn)化成無辜活性代謝算物無活性尸藥物轉(zhuǎn)仆變?yōu)橛袘K活性的核代謝物將活性布藥物轉(zhuǎn)價化為其電它活性置物產(chǎn)生有毒懷物質(zhì)4.膽藥物的辣排泄督(e井xcr撕eti貍on)腎排泄：仿藥物的腎勾排泄率＝襪濾過率＋卷分泌率－略重吸收率膽汁排泄二、藥物棗動力學(xué)基榴本概念1.房邀室模型勻(com悠part紀(jì)ment煎mod向el)1.1影一室模會型(o樸ne-c燭ompa歇rtme完ntm急odel叼)X0給藥量K消除昏速率常數(shù)機體1.2嚼二室模型(two剝-com者part錢ment凈mod至el)X0K10K12K21V1V22.龜動力學(xué)簽過程（本速率過冒程,清rat促ep紅roc冠ess裕)2.1年一級棚速率輝(fi著rst故-or哲der油ra塑te)藥物在晝單位時擔(dān)間內(nèi)以尖恒定的怠百分率護轉(zhuǎn)運或農(nóng)轉(zhuǎn)化。dc/夕dt=餅-Kc積分后菠得：裕c=c0e-Ktc0為初始血堵漿藥物濃摸度，K為陜一級消除冬速率常數(shù)2.2毅零級隊速率（題zer種o-o去rde捉rr暈ate艦)藥物得略消除速敲率在任票何時間賠都是恒蒼定的，源與體內(nèi)突藥物濃紀(jì)度無關(guān)斃。公式：臘dc慕/dt拍=-K0積分后濾得：c瞧=c0-K0tK0為零級消敏除速率常動數(shù)2.3孔飽和蹄動力學(xué)娘過程(Mi訂chae杜lis-含Ment捐enk類inet井ics：dc/d瞞t=-Vmc/(后Km+c)Km為米氏股常數(shù)，笨Vm為最大速逆率當(dāng)Km>>c時凝，即在低嘉濃度時，煙M-M式六可簡化為餅：dc/洪dt=企-Vmc/Km這時的藥化物濃度下慶降速率與眉藥物濃度其呈正比，宵相近于一恰級動力學(xué)暑。當(dāng)當(dāng)c搬>>Km時，即在脹高濃度時奶，M-M張式可簡化物為：dc/d澤t=-Vm表示藥繼物濃度談下降速府率已處跡于最大啦速率，喜為零級擋過程。)一房室模關(guān)型1.單浮次靜脈注耽射c=c0e-ktlgc=甘lgc0–t1/2饑=0.6柴93/kV=X0/C0CL=縫KVKt2.303二房室燒模型單次靜脈扣給藥c=A饞e-αt+B怠e-βtlgc=附lgB–βt/尤2.3懷03Lgcr=lgA–αt/2貼.303t1/2α＝0.6憤93/αt1/2引β＝0.6肅93/β三、藥物添動力學(xué)的鉤基本參數(shù)關(guān)及意義1.旬表觀分消布容積羊（Ap權(quán)par談ent劍vo麥lum蠅eo古fd嘉ist堤rib奮uti輕on,劣Vd)Vd=削X/C0Vd的計燥算：雨Vd＝蔽X0/c0(V外語推)Vβ＝FX0/β.蒙AUC震(槽V面積嫁)Vss=V1+V2+…捕(V毯穩(wěn)態(tài))在一室模陣型中，V懲外推＝V王面積＝V潤穩(wěn)態(tài)在二室凳模型中乳，V外投推>V駱面積>產(chǎn)>V穩(wěn)剃態(tài)意義：在于利桿用Vd冊可對藥圾物在體潛內(nèi)的分燦布情況辯作出推死斷，反咳映藥物智分布的類廣泛程農(nóng)度或藥闊物與組膛織成分船的結(jié)合塑程度。體重7肌0kg態(tài)的人，岸血漿容購積約3桶L，細(xì)褲胞間液素約9L泳，細(xì)胞游內(nèi)液約懼28L宿，血液陳以外的某水分達凝37L烈。Vd費分布外情況3~5L藥物主絮要分布趕在循環(huán)鐘系統(tǒng)中肝素令0.0貴6(吊0.0拉5-0荷.07臘L/k翠g)10~20L分布在細(xì)腔胞外卡那霉素粘0.2后(0.督14-0淡.3L/伏kg)~40L分布細(xì)姨胞外液異煙肼熄0.6助(0.溫4-0.匯7L/k下g)100~200化L分布‘恨深部’各組織氯丙嗪盞20欣(2-2處0L/k守g)2.清暗除率（槽Cl哲ear質(zhì)anc返e,C戚L）指單位時蜓間內(nèi)有多罪少體液或痰血漿中地騰藥物被完起全清除。表達式輔：蓋CL=非(dx蝕/dt財)/c請=KX稀/c=喊KV總清除待率CL胡s=C領(lǐng)Lr+CLh+CLothe影rCLr柜腎清辨除率；給CLh受肝清崖除率。3.勇消除速沈率常數(shù)閣（K）布半衰期霞（t1爺/2）K表示饞單位時菌間內(nèi)體福內(nèi)藥物疊消除的撤速率。K值具有紹可加性。Ks=洋Kr+Kh+Koth教ert1/2邁表示體內(nèi)志血藥濃度蹄下降一半拌所需的時跟間。二室模匹型中，登t1/星2分為尼分布相刷t1/什2（t健1/2鋼α）和銜消除相扇t1/詠2(t棵1/2茂β)一級消除添：t1/夾2=0.嫁693/很K零級消除恭：t1/碗2=c0/2K0K,V迎和CL譽的關(guān)系擁：Cl月=KV傘,將K毒換成t罷1/2旬,則：膀t1/職2=0草.69冰3V/瞎CL.4.殊吸收速芳率常數(shù)界（Ka奇）和吸推收分?jǐn)?shù)莫(F)Ka是狐反映藥物乎吸收快慢鵝地一個指碧標(biāo)。F反應(yīng)狠藥物吸岸收的程鄉(xiāng)豐度，即冰吸收入幟體鐵藥王物占所步給藥物地的百分疤比。四、生坦物利用子度與生種物等效剪性(Bio戚aval覺iabi隊lity器and虛bio篇eqiv憐alen套ce)1．生物利其用度：椅指藥物檢被機體炒吸收的央程度和棉速度。絕對生沙物利用勾度釀以i屯v給藥輕作對照相對生傷物利用語度費以標(biāo)墾準(zhǔn)制劑竟作對照2．生物等效江性評價不御同廠家序，或同踩一廠家梅的不同犁批次的咸同一藥盼品能否飽產(chǎn)生相喪同的生冒物效應(yīng)尺的指標(biāo)頸?？赏ㄟ^生跌物利用來汽評價生物征等效性。其它藥剪代動力劈燕學(xué)參數(shù)蹤蝶計算一房室魯模型1.梳iv枝持續(xù)給避藥c=牽(域1–e-kt感)css=K0=cssKV=cssCL負(fù)荷劑也量：L=cssV=K0KVK0KK0KV2.口服身給藥c=拒(燃e-Kt–e-Kat)tmax=夫lgCmax=同e-KtmaxFX0KaV(K勞a–K)2.3垂03Ka–KKaKFK0V多劑量秧給藥1.助iv多須劑量給罰藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)達穩(wěn)態(tài)時css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤河τ平均穩(wěn)哨態(tài)血藥永濃度css=X0VKτ負(fù)荷劑量L=X01–e-Kτ累積因子R=cssc1=11–e-Kτ2.口示服多次給撤藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]穩(wěn)態(tài)時css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kα首t1–e-Kατ)平均穩(wěn)燒態(tài)血藥驗濃度css=FX0VKτ第4章?lián)嗡幬镄Ｌ幹眉皠∞D(zhuǎn)化(Disp源osit峽ion火and員biot餓rans啟fora咳tion芒of表drug憂s)一、體內(nèi)鞏藥物二相槍代謝(tw今op暫has盲es酒met澤abo包lis稀m)藥物的榴生物轉(zhuǎn)瞞化分兩天個時期巴：第一相巨第二相藥物茶氧化反符應(yīng)、還原訴反應(yīng)、水關(guān)解寫結(jié)合末的代謝產(chǎn)困物酶射酶（脂溶性束）悼（闖水溶性）一般情左況下生慚物轉(zhuǎn)化融使藥物茄降低生君物活性有些生物殼轉(zhuǎn)化的產(chǎn)疫物仍具有靜活性，或腳增加：如去氧苯比克妥―――決――苯巴煙比妥可待因招――萄―――嗎曬啡心得安新――漂―――4挎－羥心得龜安無活性藥識物，生物攜轉(zhuǎn)化后，蹤蝶生成有活廉性的產(chǎn)物CTX升―敗――――萍－醛磷酰露胺1.藥物栽代謝第一蔽相（氧化正反應(yīng)）p艘hase床Im什etab井olis立m1.1悉微粒體中黑的藥物代詢謝(CY洗Pme嚼diat敵edb允iotr壞ansf絮orma家tion游)氧化反應(yīng)：細(xì)胞色引素p-4開50的氧修化作用。醫(yī)在肝細(xì)胞恭中的內(nèi)質(zhì)行網(wǎng)上，是霞一組混合薯功能氧化干酶。包括魂p-44枯8藥物經(jīng)軌P45模0酶系哈作用，撈轉(zhuǎn)化為湖毒性代撥謝物，猜造成肝萬損傷藥物a.自由匙基、氧基豪、親電子錘基p450自由基、竭氧基脂質(zhì)過蹲氧化膜破壞釋放酶廊類溶媒體酶釋放親電子洋基共價結(jié)厭合肝受損鈴和死亡b.芳香吃族的羥化屬通過形成盆1－2環(huán)坐氧化合物舌的中間體腫，它與組類織蛋白形菜成共價鍵歲化合物，竄此共價鍵波化合物具峰有下列作藝用：⑴起到斑抗原作用厭，使機體績產(chǎn)生對抗舌藥物的抗毅體，這使災(zāi)得機體對敢藥物產(chǎn)生梢高度敏感兼反應(yīng)。⑵與肝雅細(xì)胞的組武分相結(jié)合越，導(dǎo)致干越細(xì)胞損害現(xiàn)，甚至死沃亡。⑶與慈核酸發(fā)療生反應(yīng)諒，改變什DNA孫的核苷軌酸，形特成之突臉變性。C.與肥肝細(xì)胞微的大分與子結(jié)合還原反越應(yīng)：仰氯霉素確在肝內(nèi)弄由硝基艙還原酶澇還原。水解反應(yīng)槳：哌替啶薪被酯酶所連酯解。1.2瞎非微粒體胡藥物代謝嘴(No班n-C飄YPb竊iotr濟ansf量orma弄tion償)在胞漿或旱線粒體中氧化反應(yīng)歐：乙醇脫氫畢酶單胺氧化刮酶還原反蓋應(yīng)和酯間解作用2.藥眠物代謝第界二相（結(jié)秩合反應(yīng)）(Ph杠ase沙II自me途tab誓oli誰sm:講co接nju仙gat拌ion欠)2.1簽葡萄糖黨醛酸化平反應(yīng)2.2本甘氨酸、躬谷氨酸與努藥物結(jié)合輔反應(yīng)甘氨酸準(zhǔn)與煙酸碧、水楊寬酸、苯繼甲酸谷氨酸藏與對氨且基水楊霧酸2.3規(guī)乙?；闯紤?yīng)2.4端甲基化反佛應(yīng)去甲腎上羅腺素在兒俊茶酚胺甲道基轉(zhuǎn)移酶感作用下，甲申基化為引甲腎上虹腺素。2.5閱硫酸族鹽形成跳反應(yīng)雙氫雌啄酮、雌茫酮二、肝臟勻?qū)λ幬锏哪懬宄?/p>

(dru努gc車lea摸ran匹ce晝fro否mt容he袋liv絲式er)肝臟對尾藥物的象萃取率耗（E）掛:E=流入肝穿臟的血咽液中的竹藥物濃春度（門針脈，C欄a）;離流出的我藥物濃族度（肝晨靜脈，優(yōu)Cv）CLH=QL.ECLH=QL.(登)CLint:肝內(nèi)在凳清除率；Fu是血中旦游離藥降物的百唉分比。Ca－頌CvCaFu.CLintQL+Fu.CLint1.高萃施取率的藥肢物（肝血靈流量限制繞性的藥物烘）

(利ahi暴gh-e嫂xtra拾ctio擠n-ra彩tio緒drug耐)這類藥代物的萃塘取率E覺>0.際7。CLint>>QL上面公式字可簡化為攪：CLH=QL萃取的藥針物主要是叉：非結(jié)合型紅細(xì)胞中翼的藥物結(jié)合型魯?shù)乃幬锎祟愃幬飪r，肝清除睡藥物的能棄力取決于假經(jīng)如肝臟得的藥物總對量。藥物：心麥得安、利順多卡因、葵丙米秦、敵阿司匹林寒等對高萃取養(yǎng)率藥物的勉影響：血漿蛋白勿結(jié)合率增穩(wěn)加，t1享/2縮短必；血漿蛋白蒙結(jié)合率減槍少，t1最/2延長擔(dān)。當(dāng)血漿鳳蛋白結(jié)梢合率任非結(jié)獲合型藥球物綁V榜d由于許t1/享2=0療.7V娘d/C采LVd上歡升使t1扮/2延長沸。2.低萃畝取率的藥薪物（肝酶賭限制性藥建物）

(目apo膚or-e類xtra設(shè)ctio食n-ra窗tio蛾drug碌)肝臟對蠅藥物萃疼取率相幫當(dāng)?shù)停蹺<<辨0.3QL>>CLint上面公式腔簡化為：CLH=fu.CLint血漿中被如萃取的藥括物僅限于戲非結(jié)合型零。華法領(lǐng)變、保泰松俱、苯妥英浙等藥物的代鄉(xiāng)豐謝取決于買肝酶附近幻玉的藥物濃旦度，即游殊離藥物的耐濃度。根據(jù)血漿保蛋白結(jié)合掌率對藥物蓬的影響，倉低萃取率死藥物可分轉(zhuǎn)為兩類：1.肝悄酶限制性艷，血漿蛋拿白結(jié)合敏香感的藥物此類藥物彎血漿蛋白夫結(jié)合率高遠(yuǎn)，改變血悔漿蛋白結(jié)界合塔率后，可鋤明顯影響繼藥物的消茂除。CLH=fu.CLint適合此疲類藥物涂。苯妥揭英、甲凳磺丁尿2.鋪肝酶限疾制性，指血漿蛋查白結(jié)合降不敏感竄的藥物藥物與血嬌漿蛋白結(jié)識合率低，浙血漿蛋白鐵結(jié)合率的洗改變，并繼不明顯影兼響藥物的音消除。茶局堿、氯霉嫩素肝血流量會與藥物實吊際清除率悔之間的理斷論關(guān)系0.51實際肝清懸除率CLQL/CLintI:QL<CLint高萃取率鍵藥物II:茄QL>CLint低萃取獸率藥物三、首過筆效應(yīng)

(貫Firs蘆t-pa純ssm釣etab風(fēng)olis苗m)1．肝首過否效應(yīng)藥物－腸釘?shù)牢眨痈伍T靜脈睜－肝血竇頸－肝靜脈躲－體循環(huán)首過效應(yīng)毛取決于肝剪對藥物的耍清除率。取決于干QL/CL槐int動的比值毒。當(dāng)QL>CL僚int搜，在曲弓線II惑部分的蛇末端，歉肝實際它清除率CLH=CLint當(dāng)QL<CLint，在曲下線I部典分，肝詠血流量湖明顯改川變實際清除買率。2.腸犬粘膜首過落效應(yīng)藥物吸秤收在進煉入門脈祖之前，匪已被部鄰分消除薯。異丙簡腎上腺局素、多憂巴胺、逗氯丙嗪3.肺首過籍效應(yīng)支氣管火粘膜內(nèi)憶有高濃咐度的兒眼茶酚胺云－O-匹甲基轉(zhuǎn)雨移酶，客吸入異沙丙腎上譯腺素時原，藥物梁在進入切肺之前祝，被甲針基化。四、環(huán)今形過程(cyc電lep岸roce正ss)1.唾液催分泌藥物普魯卡舌因胺，烈茶堿2.胃液椒分泌奎寧，前哌替啶3.肝腸儲循環(huán)藥物（金po）教i筑v,i殺m腸際吸收機肝稅體循堤環(huán)部分排出徹從膽汁落中首過效應(yīng)灑的藥動學(xué)溪模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－門脈）K10K20iv/impo/ipK21>漿>K20而,藥物沫幾乎全部郊進入血循香環(huán)，無首銀過效應(yīng)；K20哨>>K瀉21,痕藥物味幾乎全檢部由肝句內(nèi)萃取畜而消除罩，生物貸利用度咸為0；K21澇≈K2麻0,習(xí)藥物生弄物利用爛度在1攏00％史與0之塌間。五、藥婆酶誘導(dǎo)(En幻玉zym存ei遍ndu枕cti之on萍)藥酶誘導(dǎo)荒劑類菌誘導(dǎo)但p課-450廳細(xì)胞色素摩酶系巴比妥村類腎p爸-45帥0b(斷p45摩0II幕A)多環(huán)類嫌p-4京48(p胳450I倚)甾體類俯p-4騰50p藥酶誘導(dǎo)都效應(yīng)的意氣義：1．加風(fēng)速藥物桌代謝，柱降低藥咽效巴比妥類鉛苯巴睜比妥、華劣發(fā)令、雙院香豆素等2．使某枝些藥物轉(zhuǎn)豈化為毒性程產(chǎn)物a：芳悉香烴羥閉化酶的胳誘導(dǎo)（足AHH織）一些物除質(zhì)在A課HH作愚用下，獅轉(zhuǎn)為具靜有致癌偽性。b:形房誠成不穩(wěn)定喜的環(huán)氧化躍物，增加侍毒性苯巴比千妥――襲增強氟胡烷、撲彎熱息痛今的肝毒滑性3．疾刑病治療黃旦病人新生兒峽高膽紅顆素血癥氯霉素引唇起的灰嬰毛綜合癥六、藥繼酶抑制(En符zym終ei烘nhi攝bit草ion觀)對酶的抑弓制可分為語：1.競爭幸性抑制：紡如雙香群豆素與苯嫌妥英，可磨競爭，使血藥濃訴度升高煌。2.非競震爭抑制：石如氯霉傻素對微粒漢體酶非競菜爭抑制，它抑制苯撓妥英、甲樣磺丁尿、趙氯磺丙脲各等。不提高本悉身的藥物耍濃度。第5章扮遺傳躍藥理學(xué)(Ph瘡arm具aco乞gen廟tic能s)一、藥物將反應(yīng)和代上謝差異與鏈遺傳1．種屬和蕉種族的專差異種屬的差買異：種族差降異：2.遺傳因素勤與環(huán)境因綠素同一民片族的個子體之間先藥物的雹反應(yīng)有信明顯的益差異。二、遺鋒傳變異半的基本構(gòu)控制從遺傳親角度看卵，遺傳帳變異的浙基本控顯制可分拆為單基倡因遺傳蠢和多基服因遺傳綁.1.單基因遺首傳由一對牧等位基航因(a鑼lle疲le)飯變異而彩產(chǎn)生的誘遺傳改植變。大姓多數(shù)藥芳物反應(yīng)往的差異沃都受單帳基因調(diào)侄控。單基因潛遺傳按謀孟德爾蠻德的分韻離規(guī)律貧和自由澤組合規(guī)抱律傳遞址，可分亡成純合溫子和雜領(lǐng)合子等過不同的大基因型庸。顯性遺傳孕(dom晨inan碧tin乳heri漫tanc提e)：顯砌性基因（眠A）控制勻的遺傳性煩狀在純合啄子(AA骨)和雜合驕子(Aa服)中都能絮表現(xiàn)出來槐。隱性遺叉?zhèn)?r多ece滅ssi鮮ve添inh嗽eri銜tan饑ce)復(fù)：隱性跑基因（荷a）控虛制的遺描傳性狀科只在純配合子(況aa)抓中才能鏟表現(xiàn)出狗來，而啊在雜合宗子不能檔表現(xiàn)。不完全鎖顯性遺談傳(i險nco你mpl完ete嘗do公min饞ant氧in厲her肺ita居nce葵)：雜鉆合子德朗表現(xiàn)處荒于(A立A)和百(aa乖)之間禍。Aa怒AaAA被aA上Aa昂a廚a顯性遺隙傳名患者蹦患梁者吉患跑者武正蘋常隱性遺傳猾正常壺正常斜正較常體患者不完全拐顯性遺扔傳險正常膊輕撿患仁輕奪患浸重訂患單基因迎遺傳的摘特點：家族性強在人群中精分布特點忌呈不連續(xù)雀的多峰曲轉(zhuǎn)線。如異寫煙肼單基因競遺傳又準(zhǔn)可分為兼常染色胖體和性化染色體荷遺傳⑴常染拐色體（值auto挖soma稍lhe跌ridi片ty)a:膏顯性遺哪傳戰(zhàn)患者基板因常為趴雜型，嘆病變有娛較大可櫻變性，誤有些基計因子代站可顯現(xiàn)散，也可治隔代重育現(xiàn)。惡吃性高熱窮、耐香郊豆素遺賄傳缺陷具。b:隱斗性遺傳燒純合子為發(fā)病，雜劍合子不發(fā)豪病。異奎就胍羥化反親應(yīng)的變異傾、乙酰化草多態(tài)性、音美多酚的拴氧化代謝稿缺陷⑵性染六色體遺傳暑（性聯(lián)遺斗傳,X-統(tǒng)聯(lián),X-業(yè)link聾edh鎖erid鳥ity）a:顯寒性遺傳械女性獲墨得顯性基控因機率高駛于男性一纏倍，發(fā)病芝率較高。極如耐V索D3的遺傳夕缺陷。b:置隱性遺允傳寫由于男籠性只有溫一條X性染色體賽（Y染網(wǎng)色體短保小，沒弄有相應(yīng)忌的等位餓基因）重，所以需男性發(fā)柔病率高鏡于女性上，而女冶性常為女有病基染因的攜膏帶者。堂如色盲2.多基因消遺傳由位于強一個或拘多個染餓色體上綁的二或碼二對以閑上的非墓等位基碼因共同多決定遺裁傳特性繡。多基因亂遺傳特潤點：⑴每躁對基因侵的作用拜都較小壤，多個佳基因的秒作用迭涉加后呈駝現(xiàn)明顯嫂的后果骨；⑵基因斷之間無顯帶性和隱性襪之分；⑶數(shù)對她基因排列遵組合較單賣基因遠(yuǎn)為連復(fù)雜，易灣受環(huán)境因惠素的影響假，故表現(xiàn)章千差萬別彎。⑷人群敬分布呈正唯態(tài)分布腔雖有家牙族性，并稍不按孟德護爾規(guī)律傳垃遞.三、藥物棗代謝的遺標(biāo)傳多樣性份（對藥動衣學(xué)的影響味）1．羥化反袍應(yīng)的遺鑒傳變異1.1紙異奎胍的芝4位羥化釣反應(yīng)正常代繩謝者，館尿中異辭奎胍與競其代謝攤物比值女<8，被而遺傳程性缺陷依的慢反方應(yīng)者，越比值>浪21。莫此缺陷訪者，歐掙洲人為哥9％，久中國和麗日本人聰為1％桐。1.2S－美芬塞妥因（M蜓P）羥化兼代謝的遺畝傳多態(tài)性美芬妥葛因與異祖奎胍雖合然都具混有羥化破反應(yīng)，步是由各朵自的p短-45艇0同工根酶催化狹基因調(diào)曠控，但眠卻是完塘全獨立唱的兩個匪體系。污MP的灰遺傳缺融陷慢代抱謝者，沫在中國敲人中比憶西方人妹高得多醬，所以菌更具要落臨床意嚼義。1．乙酰化反巨應(yīng)得遺傳算變異快乙?；呗阴Ｏ蚧?．琥珀膽堿辟水解作用僅得變異3．乙醇脫氫慢酶及乙醛賤脫氫酶的訂多態(tài)性四、藥段物反應(yīng)營的遺傳烈多樣性1．紅細(xì)胞勝中葡萄摩糖－6幻玉－磷酸粱脫氫酶壟的遺傳址缺陷GGSHNAD剛P谷胱甘襲肽還原殺酶G-6藥-PGSSHG6P巖D6-PGNADP闖HHb.F趴e3+磷酸戊寇糖通路高鐵血紅利蛋白還原黨酶Hb.F振e2+GSH籍:保護多種扣細(xì)胞蛋白興質(zhì)及酶系豆中的-S課H的氧化杠，從而穩(wěn)駐定細(xì)胞膜浸防止溶血肯。Hb.F獲e3+:紅細(xì)胞穩(wěn)蚊定性減少彼，脆性增竟加，出現(xiàn)亭急性溶血掌反應(yīng)此缺陷為閉X-聯(lián)不蕉完全顯性杜遺傳。2．惡性體溫吼過高癥3．急性間斷妥性卟啉沉魂積癥4．耐香豆素仙遺傳缺陷5.欠耐維織生素D埋的遺傳沿缺陷第9章女受體賣藥理學(xué)1.受展體學(xué)說1.1責(zé)占領(lǐng)學(xué)說1.2頃速襪率學(xué)說1.3乘誘導(dǎo)抽契合1.4滴異位變構(gòu)2.藥效軍與受體2.1咬藥效與超受體密貿(mào)度2.2膛受體敏洽感性的乓調(diào)節(jié)向上調(diào)節(jié)僻（增敏或金超敏）向下調(diào)覆節(jié)（耐舉受性）5受旋體密度環(huán)與敏感鴨性：f=D兵R/Rt=D/素(D+扭KD)D=fKD/(1-叨f)設(shè)f＝普0.5顛,D霧=KD正常動物情中受體占險領(lǐng)率為9罪0％，f能=0.9擠/1=0拖.9.D=0尚.9KD/(1孔-0.儲9)=釣9KD在增敏蝦動物中長，Rt增加4莫0％，炸所產(chǎn)生傲的生物顧反應(yīng)相滋同。D滲R=0副.9,涼f=0暖.9/龜1.4柱=0.屠64.D=0.樸64KD/(1墾-0.惱64)欣=1.仙8KDRt增加4迷0％，絨藥效增象加40剛0％；梅產(chǎn)生相恢同藥效特藥量僅慘需正常境藥量的況1/5脖.二、激棕動劑1.拼KDD+RDRK1K2K1[D]光[R]龜=決K2[DR]RT=[回R]誕+[嘩DR]R=絹[RT]–潔[DR任]KD=[D][R][DR]=[D]([RT]–[DR])[DR]=–[D][D][RT][DR][DR][RT]=[D][D]+KDEEmax=[DR][RT]=[D][D]+KDK2K1=KD=[D][R][DR]當(dāng)E萌=12Emax則KD＝[霧D]2.淋pD2pD2=-lg蹤蝶([涌Dmax/每2])pD2積=-l粥gKD=[D售]max/燒2親和力胖常數(shù)幅K=K1K2=1KD3.激拖動劑的量怒－效曲線[C]50100反應(yīng)％[KD]lg[后C]50100藥效三、拮惑抗劑1.競漂爭性拮抗侍劑的強度甩pA2設(shè)D為再激動劑遷配基，每A為慨拮抗劑狹配基[R]交+妙[D][DR橡]KD[R]+[A][AR]KAKD=[R][D][DR]KA=[R][A][AR]RT=[R偶]+飼[DR]艷+[夠AR][DR][RT]=KA[D]KDKA+KD[A]+KA[D]=EEmax當(dāng)[A]綁＝0紛時[DR][RT]＝[D]KD+[泥D]在無拮境抗劑存肺在下，沒產(chǎn)生相播同反應(yīng)逢的激動愧劑濃度黨為[D岸]0在拮抗盟劑存在裙下，產(chǎn)狗生相同米反應(yīng)的高激動劑咳濃度為舟[D]A[D]0[D]0+KD=KA[D]AKDKA+KD[A]+KA[D]A兩側(cè)取吃倒數(shù)1＋KD[D]0=1+[A]意KD[D]AKA+KD[D]AKD[D]0=KD[D]A([A]KA+1兇)[D]A[D]0=－1[A]KA以DR君表示[D]A[D]0劑量比桃，以[溉B]表忘示拮抗蘿劑濃度井，KB=KA1DR=瞇1+貴BKBpA2=－lg錫KA=lg1KA2拮抗梳劑的pA評x拮抗劑競編爭性質(zhì)的辨判斷：[D]A[D]0=－1[A]KA以x及表示[D]A[D]0x－1=[A]xKAlg(鐵x-1憐)=繭lg漲[A]x－lgKA-lg訓(xùn)KA=pA2lg[辟A]x=－p逃Axlg(口x-1友)=主pA2－pAx以x蝦=1匠0代語入pA2－pA10=l回g9緩=0嗓.95凡競爭性氣抑制pA2－pA10之差在0削.95左勿右。競爭性抑?jǐn)傊?，使曲市線右移，礎(chǔ)Emax會不變，KD增加。3非斤競爭性跌拮抗劑特點：（1）與重受體結(jié)合火力強（2）扔解離速力許為0（3）汪增加激動赴劑濃度不謝能置換拮包抗劑EEmax=[D](際1-Ri面)[D]存+KD非競爭性粒拮抗劑,由使Ema訂x下降，渡KD不變。4部分理激動劑EEmax=α[D退R][RT]0<α<哈150100藥效lg[C怕]Emaxlg[全C]Ema縱x競爭性疏抑制非競爭性燒抑制ABClgC部分激槳動劑藥效A:激遍動劑B,C牧:不同乞濃度的部分拮抗派劑第6章兼疾病對藥濾物動力學(xué)享的影響腎臟病一、腎很臟疾病族對藥物棒體內(nèi)過慮程的影徑響1．藥物堤的吸收脆一般無異直接影響2.藥丸物在體內(nèi)許分布a:p夫H值改變b:逐低蛋白哈血癥甚白蛋籌白減少著，結(jié)合勺藥物減談少，游離藥物增販加。c:改潛變蛋白結(jié)兼合率d:口Vd一膚般無明雖顯改變3.擊藥物的寸代謝幟腎臟閘為僅次炒于肝臟禽的代謝緩器官，告腎功能賴低下時例某些藥車物代謝貢發(fā)生障首礙。如廳：胰島秀素的水場解，異稼煙肼的豬乙?；妗?．藥物攻的排泄安腎病對販藥動學(xué)最擠大的影響連。腎小球濾銹過率；腎小管趴功能變格化：主握動和被句動轉(zhuǎn)運構(gòu)。二、腎鵝衰時藥燭物排泄當(dāng)?shù)母淖?．藥物經(jīng)腎橡排泄的兩戀個基本因贈素a：藥急物本身趁的性質(zhì)騙脂念溶性。b:腎慮排泄功能淚－內(nèi)源性前肌酐清除運率肌酐清除成率（Cr錘eati柳neC席lear無ance連,CLc禁r）:腎煙臟在單位蹲時間內(nèi)把腔一定體積幻玉血漿中的比肌酐完全怠清除的血醒漿體積數(shù)復(fù)。內(nèi)源性狡肌酐清株除率是廉反映藥娛物排泄疼的腎功惱能指標(biāo)言。2.仍內(nèi)源性鼻肌酐清考除率得桑推算下列公菜式可近哲似計算單CLc毛r:⑴粗依略計算灶男性呼病人：相Clc翅r＝1酸00/迷Ccr里-12女性病適人：C煮lcr儲＝80念/Cc賤r-1失2Ccr位每肌酐濃度⑵考律慮體重好和年齡男性病平人：寇CLc輪r=W店(29極.3-聰0.2點03Y吐)/1隱4.4表Ccr女性病人俊：CL區(qū)cr=0潔.8CL烏cr(男嘗)W:體重償；Y：年肢齡3．腎功能緞低下時過，劑量碗調(diào)節(jié)因渠子得計時算⑴查表悶法(2)計洲算法劑量調(diào)捧節(jié)因子縱＝F:原剃形藥物彈排泄百扎分率Kf：相傅對腎功能狼估計準(zhǔn)測得內(nèi)源抹性肌酐清汪除率÷12虎0ml繳/mi廉n1F(Kf榮-1刺)+肅1c=FX^0V^dK^t^正常腎擾功能者c=FX0VdKt腎衰病人c=樸cFX0VdKtF^X^0V^dK^t^=如果F,嫁Vd在腎風(fēng)衰時不變運，則F=哲F^,V衰d=V^dX0KtX^0K^t^=如t塞=t^X^=K^K.X0或X0^=t1/2t^1/2X0劑量調(diào)向節(jié)因子尚A=t^1/2t1/2或KK^腎衰病兩人的劑拖量初X^0＝1AX04．劑量調(diào)節(jié)拴因子的應(yīng)汪用4.1牽腎芹功能低房誠下時調(diào)圈節(jié)劑量目的步驟⑴先確犯定腎功能展正常者的佳劑量⑵查學(xué)出該藥歉的原形漿藥物或魯活性代陪謝物由雨腎排泄得百分物比⑶估計糾病人的相壘對腎功能⑷求得貴腎功能低互下時劑量番調(diào)節(jié)因子心(A)⑸如喪劑量不躁變，可稍改變給槳藥間隔弟。4.2卵使用劑量伶調(diào)節(jié)因子央的前提（必在什么條打件下才有嫩價值）⑴在治逢療血藥濃描度范圍內(nèi)作，呈一級延動力學(xué)特及征⑵代謝儲物無活性音，無毒性⑶尿乓毒癥病正人中，螺藥物的致吸收、挨分布和飽代謝無核差異⑷尿毒凍癥病人中科，藥物敏鑰感度無差吹異⑸藥鐘物經(jīng)腎茅排泄與嚴(yán)CLc使r呈直利接的比獨例關(guān)系4.3殃腎衰斧時劑量雖調(diào)節(jié)的愈前提（悲什么條榴件下進炒行劑量黎調(diào)節(jié)）⑴原形戲藥物經(jīng)腎工排泄≥5解0％⑵鴉CLc祝r≤5罰0％正城常值⑶藥客物的治窯療指數(shù)故小，劑棗量反應(yīng)借曲線較它陡者1．腎功能低療下時，藥植物消除的妨類型藥物總消價除速率常天數(shù)K有兩數(shù)部分：K=K歐r+K必nr他Kr:酷腎消除花；K興nr:痕腎外拜消除Kr=公αCL層crK=αC鉗Lcr+哨Knr藥物在燦體內(nèi)的山消除分股3種類框型：A類：睡Knr=支0,α緞≠0藥物的朱消除幾羊乎全部點經(jīng)腎消封除，腎奴外消除始為0。B類：安Knr＞愿0,α猶=0藥物經(jīng)工腎外消樓除，無偷腎消除潛。C類：信Knr粉＞0,羊α≠0藥物的迅消除有芬經(jīng)腎和落非腎兩近部分。ACBKnrCLcrml/minK藥物消隱除的3耍種類型如果以待t1/營2表示咬：t1/乒2=0薪.69笛3/k泥=0.鼠693省/(K蛙nr+揭αCL稱cr)當(dāng)CL蜜cr下捉降，A窄及C類朽藥物的揭t1/壞2延長礎(chǔ)。如果以C揭cr來表太示：Ccr=根K0/CLc靠r或CL示cr=K0/Cc傅rK=αK0/cr+賠Knrt1/花2=0遵.69傾3Cc深r/(惹αK0+Knr榮Ccr)調(diào)節(jié)因子衫主要調(diào)節(jié)交維持量，折也可調(diào)節(jié)難負(fù)荷劑量辟：X0^L^僑=赤--雀---茶---留--1-e-k^錄T^肝臟病肝臟功窄能下降伐，出現(xiàn)嶄嚴(yán)重的臂代謝障細(xì)礙。藥物代念謝及排棍泄膽汁分除泌糖代謝蛋白質(zhì)屑合成血液循環(huán)凝血功能一、肝臟究疾病影響釋藥物代謝未的因素1．肝細(xì)胞傷的喪失2．肝血流破改變二、肝病治時對藥物第的代謝肝病對藥推物代謝影嘴響的兩種診學(xué)說：⑴有病塞肝細(xì)胞學(xué)僚說使高、蒙低清除棕率藥物再的藥酶扒活性均爺降低。對低萃升取率藥忙物清除女率影響廊明顯；對高萃取俘率藥物影組響較小。⑵存梨在完整母肝細(xì)胞劑學(xué)說肝細(xì)胞總絨量減少，舅但肝功能臂正常，血罵流灌注也正常。高萃取率達藥物萃取驅(qū)率下降。三、藥鴉物對肝創(chuàng)臟的損筐害損害肝巡壽臟的藥遣物有兩垂類：1．劑量依劇賴性的這藥物對土肝細(xì)胞撞的毒性2．變態(tài)反譯應(yīng)性肝緞病變心臟病心衰時對政藥動學(xué)的鵝影響:1．吸衫收潤胃腸道毅粘膜水其腫，胃灣腸血流撿量減少槳，藥物吸收演減少。2．分布譽Vd艙減少，可跌能與體內(nèi)跑組織血流杯量減少有關(guān)。V譽d小的債藥物影喜響不大怖。3．消額除路心輸出絲式量減少慎，肝腎遙消除減酬少。高萃取率窗藥物影響層較顯著。4.凈排泄畢腎排剃泄功能京下降。第7章挺孕婦、哺詞乳期、小迫兒及老年屢人用藥孕婦preg等nanc廊y一、妊叛娠母體理的藥動籍學(xué)特點1.吸收側(cè)由于孕瓶激素的影考響，胃腸左活動減慢顆，減少藥界物的吸收辨率2.分布離血漿逢容積捧50％總體液邪量稠Vd乏使揀某些藥扶物濃度心輸出落量3向0％血漿蛋白斥濃度逼非結(jié)合型形藥物3．代謝每藥物代謝瞞酶活性增謙加，可能使孕激素枕增加，引頌起肝酶活他性增加。肝血流倍量不變臨或增加被。4．排泄吩腎血孤流量，C躬Lcr增吉加50％袍。二、胎兒鈔的藥物體睛內(nèi)過程1.胎膽盤的藥各物轉(zhuǎn)運夕和代謝(Pl凍ace邊nta社lt潤ran敏sfe匆rm鴿eta扭bol尼ism也of訴dr儲ugs融)胎盤屏障集對藥物轉(zhuǎn)塞運與其它誘生理膜相刪似，通過沫被動擴散益、易化擴散珠、主動轉(zhuǎn)運樓、胞飲作用煎。胎盤轉(zhuǎn)運鄙藥物的程揭度和速度抵主要取決古于：⑴藥美物的理光化性質(zhì)皇分咽子量大街小、脂屯溶性、呀解離度⑵蛋搜白結(jié)合河率⑶胎里盤的血外流量⑷血液盼中的pH債值⑸胎滲盤中的止藥物代嬸謝⑹胎痰盤發(fā)育御階段陵妊娠敲后期，孕胎盤面綿積呀，厚度搞，袖藥物易噴通過胎邁盤。1.詢胎兒的威藥動學(xué)殊特點鑰(ph薯arm睬aco暮kin塞eti鴉cs侄of燙fet恭us)⑴吸薦收除其經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)詳運入胎兒架外，還有倦：a:傅羊水腸博道循環(huán)b:毀首過效扔應(yīng)⑵分叨布血阿腦屏障差仙，藥物易睬進入神經(jīng)稱中樞血漿蛋白洲的，游煮離藥物高脂肪組織火少，影響香脂溶性藥衛(wèi)物分布。⑶代致謝肝羨功能發(fā)育噴不全，藥洽物代謝慢讓，易積蓄刊。⑷排床泄代軍謝物水溶豪性大，不沉易經(jīng)胎盤幻玉進入母體幣，在體內(nèi)積喂蓄。胎兒腎擱功能發(fā)堅育不全計，排泄林功能差傾，藥物及代謝物離積蓄。3.藥炒物的致癥畸作用⑴藥物蹤蝶對卵的影自響⑵胚胎騾期藥物致逝畸一般認(rèn)饑為妊娠外頭三個梨月是致閣畸最敏先感期，冶13－怪56天坐（3－鑄8周）峰。15－哨25d司中尊樞神經(jīng)管發(fā)育震氨基蚊糖甙類20－唉40d秋心民臟發(fā)育鉤鋰鹽24－4真8d旨肢卷體發(fā)育虜反推應(yīng)停60d豎大部分崖內(nèi)臟分靈化已完慣成90d扒分化已完瓶成＞90京d棚藥頑物很少妹致畸⑶藥解物引起露先天性忙畸形，殼與下列跑因素有小關(guān)：a:是午否屬于致佳畸藥物b:頭能否達供到胚胎c:扮接觸時翼間d：胚暑胎發(fā)育摘階段⑷藥港物致畸濤作用的券表現(xiàn)a:問器官或麗軀體畸叫形b:軀兼體和智力督的生長發(fā)奶育遲緩c:首死胎哺乳期(nur秘sing愉mot冊hers盟)藥物先笑乳汁轉(zhuǎn)品運取決龜于下列響因素：1．脂溶性及鑄非解離性子，易進入炭乳汁2．藥物M偉W<3默00,旱易于進換入乳汁3．血漿和犯人乳的胸pH4.抹蛋白艷結(jié)合率兒童用藥(Dru荒gth橋erap廣yin通chi王ldre板npa找tien良ts)兒童的磁藥動學(xué)愁特點1．吸收樣口服生物峽利用度小淡，透皮吸俯收明顯高碗于成人。2．分布稻新生勝兒體液置多。血漿蛋白絮結(jié)合率低奏：白蛋白朵含量低；蛋白結(jié)郊合容量緒低3．代謝⑴藥物隸代謝率低⑵半畢衰期呈欠馬鞍型那縮短⑶具孝有藥酶聾的誘導(dǎo)4．排泄濱新生兒的躲腎血流量基和腎小球炮濾過率均困較低，故藥棋物排泄慢碎。兒童期對醫(yī)藥物效應(yīng)放的敏感性新生兒對棕某些藥物浸敏感性不換同于成人蠟.如：對非去睡極化肌懇松劑糧新生兒暑敏感性挎高對阿托協(xié)品，去挎甲腎上覺腺素知新堤生兒敏義感性低老年用糧藥（Dr巷ug球the悔rap喪yi惜nt殖he摸eld姨erl括yp方ati扇ent話s)一、老年環(huán)人藥動學(xué)水特點1．吸收軋未見明顯腦改變。但墳胃排空、投胃腸蠕動租減弱,腸道血奸流及主鵝動轉(zhuǎn)運紫減少。2．分布庫⑴騾細(xì)胞內(nèi)竄液減少⑵老咱人凈體亡重減少糠，使大獵多藥物膏的Vd源減少。3．代謝帝⑴碗肝血流窗量減少壇，高萃畫取率藥樹物消除姥減少。⑵肝酶兄活性降低a:賭藥物代李謝能力絲式低b:茂藥酶誘表導(dǎo)能力尊減弱。4．排泄腐腎消除率鞭明顯降低二、老鍛年人藥踩效學(xué)的則改變1．對中樞陵抑制藥閣敏感性快增加2.歐對β腎上返腺素受體閑反應(yīng)性降團低3.浩心血梳管藥物4.薪抗嶄生素5.幸降血確糖藥，窗利尿藥第8章叛藥物鴉的不良他反應(yīng)和悶相互作面用(Ad西ver摘se誕eff嗚ect抵sa貓nd目int停era杰cti扛on般of挺dru廣gs)一、藥輩物不良嘉反應(yīng)1．不良反應(yīng)董包括：副作用虛(s迫ide蘋ef馳fec蹤蝶t)毒性作用攤(to策xic蒸effe芽ct)過敏反應(yīng)你(hy腸pers昨usce崇ptib和ilit暈y)繼發(fā)反匙應(yīng)(怪sec扭ond訴ary攜ef渠fec超t)后遺效應(yīng)和(af衰ter訂effe家ct)依賴性僻(dep怠ende色nce0三致2.不良絲式反應(yīng)的類庭型：A型不良叢反應(yīng)森由于藥物挺的藥理作意用增強所柳致,大多不頸良反應(yīng)吧屬于此壓類。特點：a允:與藥偶理作用有第關(guān)，可預(yù)嫁測b：通感常與劑僚量有關(guān)c:發(fā)導(dǎo)病率高，慰死亡率低d:調(diào)弱整劑量可勿控制B型不誼良反應(yīng)餃與加藥物的爭藥理作辛用無關(guān)港的一種異常反應(yīng)甩，主要與沈遺傳作用立和免疫反應(yīng)有關(guān)小。特點：a厲:與藥酒理作用無灣關(guān)，難預(yù)臂測b:蹲與劑量裝無關(guān)c:發(fā)奮病率低，園死亡率高d:資表現(xiàn)與桑一般過嘗敏疾病事相似3.影響藥物機不良反應(yīng)淘的因素：⑴病前人因素年齡：新左生兒、兒族童，老年予人易發(fā)生遺傳缺陷深:藥鄰動學(xué)、藥培效學(xué)異常栗引起的不良反應(yīng)特異性照體質(zhì)⑵藥物股因素藥物劑量繼發(fā)反應(yīng)藥物的養(yǎng)相互作杰用變態(tài)反糞應(yīng)二、藥失物相互析作用藥物相劍互作用碰：指聯(lián)黑合用藥漏時所產(chǎn)園生的療贏效變化通。藥物相互臭作用的結(jié)謹(jǐn)果有兩種聰可能：⑴協(xié)湊同作用慎相剛加或增字強⑵拮抗泰作用濃生理、藥出理（受體疫）、生化企（代謝賊）、化學(xué)嫩性藥物相互盼作用可分汗三類：⑴藥各劑學(xué)相礎(chǔ)互作用高體外：南藥物配慎伍⑵藥動存學(xué)相互作作用⑶藥徐效學(xué)相裝互作用洗體內(nèi)一)、襲藥動學(xué)扒相互作濱用1．吸蹄收過程擾中的相烈互作用⑴胃腸桑pH改變⑵胃程腸運動⑶結(jié)合2．分賠布過程淘中的相創(chuàng)互作用概(血漿烈蛋白結(jié)本合的相恨互作用酬)2.1盒藥物與血蘇漿蛋白結(jié)眼合游離藥物墻＋白蛋白隨白敵蛋白－藥車物復(fù)合物白蛋白起集到緩沖作劈燕用。2.2武血漿蛋白品與藥物結(jié)戶合容量飽和和購過飽和話：設(shè)藥雄物與白杏蛋白1聾:1結(jié)石合，當(dāng)估藥物與像白蛋白傻上的結(jié)梨合位點筋完全結(jié)鑄合，則男血漿蛋乘白與藥銀物結(jié)合寺達到飽那和。此芬時的藥券物濃度敵為飽和葡藥物濃臨度，當(dāng)滋藥物濃浸度超過匆此值，偽為過飽總和。2.3墊人血清白吃蛋白與藥館物的結(jié)合冠位點2.4甲影響冤HSA去與藥物兼結(jié)合的鉛因素⑴H喜AS與腎藥物的救親和力⑵白惰蛋白的愧濃度⑶疾態(tài)病因素2.5伐白蛋白上框藥物被置吼換后的代汽償作用⑴Vd令的影響Vd大的也藥物，被體置換下的愚藥物大部嫁分分布組冬織中，濃疫度提高不取大。Vd小巧的藥物同，被置橡換下的旬藥物?？粼谘瑵{中，憂藥物濃易度提高乎大。⑵機體摩代償功能a:藥如物重分布b:療藥物消夠除過程苦增加c:藥怖物治療系軋數(shù)3．代幼謝過程量中的相意互作用(1)濾藥酶的誘難導(dǎo)(2)爆藥酶的抑睜制4.示排泄過住程中的限相互作麻用(1)嘉抑制橋腎小管痰的分泌(2)程改變尿液初pH二)、保藥效學(xué)梯的相互粉作用1.受體上左的相互春作用2.影響藥倒物轉(zhuǎn)運踢機制3.藥效的執(zhí)協(xié)同作丸用4.總體液和電革介質(zhì)平衡干的影響第10章群血藥濃健度和臨床顧藥效關(guān)系戲－藥效的識動力學(xué)(Rel篇atio儲nshi蚊pof逃dru款gco消ncen料trat盆ion松and捏phar虛maco齊dyna振mics–kin唯etic娘ofphar抓maco梢dyna控mics一、藥虧效與血煙藥濃度1．相關(guān)性1.1例線性鴉相關(guān)一般藥效版E對lg境c的關(guān)系翻呈‘S’難型，在E惜20％悲－80％抱之間與l娘gc呈線剖性相關(guān)。E=ml久gc+王eElgc20%80%用Hil施l公式，捐可描述上羽述血藥濃虎度和藥效階反應(yīng)的全竟過程。E=Ema供x:浸最大效聲應(yīng)C50:5考0%效駕應(yīng)時的鏈藥濃C：某一眼血濃的測營定值S：量潔效關(guān)系栗的斜率當(dāng)S離=1,霸c>>盛c50.設(shè)E勤=1,頃即E爐=Em意ax,回達最大追藥效。當(dāng)