第七章抗膽堿酯酶藥和

第7章抗膽堿酯酶藥和

膽堿酯酶復活藥

主講：張樹平第一頁，共三十二頁。第一節(jié)膽堿酯酶膽堿酯酶：真性膽堿酯酶(AChE)突觸假性膽堿酯酶(BChE)血漿AChE通過下列三個步驟水解ACh：1、ACh+AChE→復合物2、復合物(裂解)→膽堿+乙?；疉ChE3、乙酰化AChE(水解)→乙酸+AChE第二頁，共三十二頁。第三頁，共三十二頁。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

【作用機理】抗膽堿酯酶藥+AChE→復合物

復合物裂解和水解較慢（或不能裂解與分解）→AChE活性受抑制→ACh增多或堆積→產(chǎn)生擬膽堿作用。藥物分類易逆性抗AChE藥難逆性抗AChE藥第四頁，共三十二頁。案例7-1：重癥肌無力

患者、女、46歲。因復視、眼瞼下垂、進行性加重2年，易疲乏，肢體無力，晨輕暮重，活動后加重，休息后減輕已有3個月而入院。

體格檢查：反復閉目致閉目無力，凝視一個方向稍疲勞時出現(xiàn)復視，反復咀嚼感到明顯無力，令患者緊握檢查者雙手時感到漸漸無力，下蹲5次后起立困難。無肌萎縮，淺感覺正常。心肺正常。

輔助檢查:肌疲勞試驗陽性和依酚氯銨試驗陽性

治療：甲基強的松龍靜脈滴注每天500mg，減量后口服強的松片，同時服用溴吡啶斯的明片60mg/次，4次/日，分別于三餐前和晚間9時服用，各癥狀基本改善出院。

問題：1.重癥肌無力的診斷和治療分別應用依酚氯銨和溴吡斯的明的依據(jù)是什么？2.抗膽堿酯酶藥用藥時有哪些注意事項及禁忌癥？*CompanyLogo第五頁，共三十二頁。一、易逆性的抗膽堿酯酶藥

常用藥物:新斯的明、吡斯的明毒扁豆堿（依色林）依酚氯銨安貝氯銨地美溴銨加蘭他敏

他克林多奈哌齊

第六頁，共三十二頁。（一）易逆性的抗膽堿酯酶藥的一般特性【藥理作用】1、骨骼肌興奮：抑制AChE、直接激動NM受體和促ACh釋放2、平滑肌興奮：抑制AChE→ACh↑3、眼睛：縮瞳、眼內(nèi)壓↓、調(diào)節(jié)痙攣4、心血管：心率減慢、CO↓、大劑量BP↓（外周和中樞的綜合作用）5、中樞抗膽堿酯酶作用：他克林多奈哌齊第七頁，共三十二頁?！九R床應用】1、重癥肌無力（新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨治療，依酚氯銨診斷）2、腸氣脹和尿潴留（新斯的明）3、青光眼（毒扁豆堿、地美溴銨）4、陣發(fā)性室上性心動過速5、非去極化性肌松藥過量中毒解救

（新斯的明、依酚氯銨）6、阿爾茨海默病第八頁，共三十二頁?！倔w內(nèi)過程】

季銨，脂溶性低，口服吸收少而不規(guī)則。在血漿、肝臟代謝，不易透過角膜及血腦屏障。新斯的明第九頁，共三十二頁?！咀饔脵C制】新斯的明+AChE→復合物

AChE＋二甲胺基甲酸裂解、水解較慢AChE活性降低、ACh增多第十頁，共三十二頁。易逆性抗膽堿酯酶藥的作用第十一頁，共三十二頁。【藥理作用特點】1、對骨骼肌的興奮作用最強①抑制AChE②直接激動NM受體③促ACh釋放2、對胃腸道、膀胱平滑肌的興奮作用較強3、其他作用弱：心血管、腺體、眼睛和支氣管平滑肌等。第十二頁，共三十二頁。【不良反應】1、副作用2、過量：似有機磷酸酯中毒【禁忌癥】機械性腸梗阻尿路梗阻支氣管哮喘第十三頁，共三十二頁。

吡斯的明1、作用弱、慢、長2、重癥肌無力、腸氣脹和尿潴留安貝氯銨作用久，治療重癥肌無力依酚氯銨1、作用快、短。（不宜作為治療藥）2、用于重癥肌無力診斷和鑒別用量第十四頁，共三十二頁。

毒扁豆堿(依色林)和地美溴銨（易透過角膜）縮瞳和降低眼內(nèi)壓主要治療青光眼他克林（1993美國FDA批準）（肝毒性）多奈哌齊，安理申（Donepezil）利凡斯的明（Rivastigmine又名exelon，艾斯能）石杉堿甲美曲磷脂抑制中樞AChE主要用于阿爾茨海默?。ㄆ酉聟^(qū)域，如下橄欖核膽堿能神經(jīng)元完整性缺陷）改善認知能力、定向能力和記憶能力加蘭他敏：主要用于脊髓灰質(zhì)炎后遺癥的第十五頁，共三十二頁。二、難逆性的抗膽堿酯酶藥敵敵畏、敵百蟲、樂果內(nèi)吸磷、對硫磷、甲拌磷沙林、梭曼、塔崩有機磷酸酯類

毒物第十六頁，共三十二頁。案例7-2：

患者，男，26歲?？诜皵硵澄贰奔s150ml，20分鐘被發(fā)現(xiàn)急送入院。體檢：患者大汗淋漓，流涎；反復嘔吐，嘔吐物有特殊蒜臭氣味，小便失禁，瞳孔直徑1~2mm，對光反射遲鈍，呼吸困難，聽診肺部濕羅音；心率快，血壓基本正常；四肢及面部肌纖維顫動，語言不清，精神恍惚，煩躁不安，無抽搐。輔助檢查：血常規(guī)正常。膽堿酯酶活性30%診斷：急性有機磷殺蟲劑中毒（重度中毒）治療：立即用2%碳酸氫鈉溶液反復洗胃，同時立即靜脈注射阿托品10mg，以后每半小時給阿托品2mg靜脈注射。共應用16mg后達阿托品化，改為1mg皮下注射，每四小時一次。碘解磷定1g稀釋后靜脈注射。2小時后重復給藥0.5g以后根據(jù)膽堿酯酶檢查結果調(diào)整劑量問題：1.有機磷中毒的機制、中毒表現(xiàn)和解救原則是什么？2.阿托品和解磷定應用的依據(jù)是什么？使用原則。*CompanyLogo第十七頁，共三十二頁。【中毒機制】有機磷+AChE→磷?；疉ChE(難以水解)→ACh堆積老化單烷氧基磷酰化AChE中毒癥狀急性中毒慢性中毒第十八頁，共三十二頁。急性中毒表現(xiàn)1、M樣癥狀①腺體分泌增加：流涎、大汗淋漓、肺濕羅音、流淚等②平滑肌興奮：呼吸困難、肺水腫；惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；大小便失禁。③眼睛：瞳孔針尖樣大小、眼痛、視力模糊④心血管：心率減慢、Bp↓。中毒途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚、粘膜第十九頁，共三十二頁。2、N樣癥狀：1）神經(jīng)節(jié)興奮（NN）：平滑肌、眼睛、腺體似M樣癥狀心血管：心率↑、Bp↑2）骨骼肌(NM)：肌束顫動、肌無力、麻痹。3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮（躁動不安、幻覺、譫妄、驚厥）后抑制（頭暈、乏力、意識模糊、共濟失調(diào)、反射消失、昏迷等）第二十頁，共三十二頁。

急性中毒分為：輕度中毒:M樣癥狀為主中度中毒:M樣+N樣癥狀重度中毒:M樣+N樣+CNS癥狀死亡的主要原因為呼吸衰竭及繼發(fā)性心血管功能障礙中毒死亡可發(fā)生在5min~24h第二十一頁，共三十二頁。急性中毒后的特殊情況1、遲發(fā)性神經(jīng)損害：部分嚴重中毒的患者，在中毒癥狀消失后數(shù)周或月余表現(xiàn)的神經(jīng)損害癥狀：進行性肢端麻痹（神經(jīng)軸突脫髓鞘變性，機制不明）2、中間型綜合癥：在急性中毒癥狀緩解后發(fā)生（通常在中毒后24~96h）突然死亡，死亡前現(xiàn)有頸、上肢肌肉麻痹；或眼瞼下垂、面癱等。第二十二頁，共三十二頁。慢性中毒表現(xiàn)血中AChE活性持續(xù)明顯下降臨床體征：

神經(jīng)衰弱綜合征（頭痛、頭暈、失眠、乏力視力模糊、記憶力減退、多汗等）

偶見肌束顫動及瞳孔縮小。處理：加強勞動保護，避免接觸第二十三頁，共三十二頁?！炯毙灾卸镜脑\斷及防治】1、診斷：毒物接觸史、臨床癥狀和AChE活性2、預防：加強管理，采取有效的勞動保護措施，進行安全知識教育。3、治療原則避免繼續(xù)吸收移出現(xiàn)場清洗皮膚（溫水、皂水）洗胃(2%NaHCO3/0.9%NS)注意：敵百蟲中毒不能用堿性溶液洗胃特效解毒藥物：阿托品＋AChE復活藥對癥治療：維持呼吸，抗驚厥和抗休克第二十四頁，共三十二頁。①解除M樣癥狀（松弛平滑肌、抑制腺體分泌、擴大瞳孔、加快心率和調(diào)節(jié)血壓）。②較大劑量對抗部分中樞癥狀和神經(jīng)節(jié)阻滯（對N2-R激動引起肌束顫動和肌無力癥狀無效）用藥原則：盡早、反復、足量（阿托品化）中、重度中毒合用膽堿酯酶復活藥膽堿酯酶復活藥用藥原則：盡早、反復、適量、合用阿托品。阿托品第二十五頁，共三十二頁。第三節(jié)膽堿酯酶復活藥膽堿酯酶復活藥是一類能使已被有機磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復活性的藥物，常用的有：碘解磷定PAM

氯解磷定PAM-Cl第二十六頁，共三十二頁。

【解毒機制】1、解磷定+磷酰化AChE→復合物（裂解）→磷?；饬锥?AChE（游離、恢復活性）2、解磷定+游離有機磷酸酯類→磷?；饬锥ǎㄗ柚褂袡C磷酸酯類繼續(xù)抑制AChE活性）第二十七頁，共三十二頁。解磷定的作用第二十八頁，共三十二頁。【臨床應用】對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對硫磷效果好；對敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差；對樂果中毒無效①對骨骼肌作用最明顯，能迅速控制肌束顫動、恢復肌力。②對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有改善③對M樣癥狀影響較小對體內(nèi)堆積的Ach無直接對抗作用第二十九頁，共三十二頁?！咀⒁馐马棥?、及早使用，反復給藥。2、應與阿托品合用(不能直接對抗ACh)3、適量嚴格控制劑量(≯2g或500mg/min)

原因：大劑量加重有機磷中毒

①抑制AChE②產(chǎn)生神經(jīng)肌肉接頭傳導阻滯作用第三十頁，共三十二頁。復習題：1、抗膽堿酯酶藥的分類2、新斯的明的作用、機理和用途，禁忌癥3、有機磷酸酯的毒理、急性中毒的表現(xiàn)、特效解毒藥是什么？4、阿托品能解除有機磷中毒的哪些癥狀？用藥原則5、膽堿酯酶復活劑的解毒機理、臨床應用及用藥原則。第三十一頁，共三十二頁。內(nèi)容總結第7章抗膽堿酯酶藥和

膽堿酯酶復活藥

主講：張樹平。AChE通過下列三個步驟水解ACh：。3、乙?；疉ChE(水解)→乙酸+AChE。復合物裂解和水解較慢（