2022肝癌的轉(zhuǎn)化治療策略

2022肝癌的轉(zhuǎn)化治療策略（全文）

摘要

手術(shù)切除是實現(xiàn)肝癌根治獲得長期生存的重要手段，我國大部分肝癌患者

初診時即為中晚期，喪失了手術(shù)機會。近年來，隨著局部治療的進(jìn)步、靶

向藥物的研發(fā)、免疫治療的成功及聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng),轉(zhuǎn)化治療應(yīng)運而

生，其已成為中晚期肝癌治療新焦點。部分不可切除肝癌患者經(jīng)過轉(zhuǎn)化治

療后肝臟功能改善、剩余肝臟體積增大、腫瘤負(fù)荷減少，為序貫根治性手

術(shù)提供了可能，延長了患者生存時間。目前，靶向聯(lián)合免疫治療模式及局

部聯(lián)合系統(tǒng)治療模式是國內(nèi)常用、適用范圍較廣的轉(zhuǎn)化治療模式。筆者認(rèn)

為：隨著轉(zhuǎn)化治療的理念不斷拓展，如何優(yōu)化多種治療模式，篩選最佳受

益患者，把握手術(shù)時機和指征，提高轉(zhuǎn)化率，保證手術(shù)的安全性和遠(yuǎn)期療

效仍需更多的臨床證據(jù)支持，值得進(jìn)一步探討和研究。

原發(fā)性肝癌是世界第6大常見惡性腫瘤和第4大腫瘤致死因素，其中

75%~90%為肝細(xì)胞癌［1-2］。據(jù)WHO推測，2030年全世界將有〉100

萬人死于肝癌，而我國新發(fā)和死亡病例約占全世界的一半［3］。與西方

國家不同，我國肝癌患者多感染HBV,有肝硬化背景，70%的患者初診時

已為中晚期，手術(shù)切除率僅為20%~40%,術(shù)后短期復(fù)發(fā)率高，中位生存

時間約2年，5年生存率＜20%［4-10］0手術(shù)切除是肝癌主要根治性手

段，但由于腫瘤負(fù)荷大、剩余肝臟體積小、血管癌栓大、肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移和

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素限制無法進(jìn)行根治性切除。因此，如何通過轉(zhuǎn)化治療，將

不可切除肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌，切除腫瘤進(jìn)而改善肝癌總體預(yù)后，成為

近年肝癌研究的熱點之一。

一、轉(zhuǎn)化治療是中晚期肝癌治療理念的拓展

轉(zhuǎn)化治療可以追溯到1970年，Hermann和Lonsdale［11］通過放療和

化療對1例巨大肝母細(xì)胞瘤患者完成轉(zhuǎn)化切除。1977年，Shafer和

Selinkoff［12］提出術(shù)前轉(zhuǎn)化治療的概念。隨后，研究者將轉(zhuǎn)化治療理念

引入肝癌，術(shù)前通過肝動脈灌注1311或90Y抗人肝癌鐵蛋白抗體后，11

例手術(shù)證實不可切除肝癌患者中7例接受再切除［13-14］020世紀(jì)90

年代，湯釗猷團(tuán)隊報道482例不可切除肝癌患者行縮小療法和序貫治療,

其中33例患者成功接受手術(shù)切除［15-16］0Fan等［17］報道360例

不可切除肝癌行肝動脈栓塞化療的患者，轉(zhuǎn)化率達(dá)18.1%,且成功轉(zhuǎn)化后

行手術(shù)切除的肝癌患者5年生存率與早期肝癌切除術(shù)后生存率接近。隨后,

國內(nèi)外陸續(xù)采用介入、放療、分子靶向、免疫和聯(lián)合治療等方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化

治療。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》

將轉(zhuǎn)化治療用于治療不可切除肝癌［18］。

轉(zhuǎn)化治療在降期治療的基礎(chǔ)上拓展，通過局部治療、系統(tǒng)放化療、靶向治

療等手段使腫瘤負(fù)荷減小，分期降低，將不可切除肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌,

達(dá)到長期生存的最終目的。轉(zhuǎn)化治療的拓展基于肝癌治療手段的進(jìn)步。過

去數(shù)十年，肝癌?巴向藥物進(jìn)展緩慢，索拉非尼僅能增加患者2個月的總體

生存時間［19］。因其有限的客觀緩解率，長期以來轉(zhuǎn)化治療未被突破。

近年來，靶向藥物的研發(fā)、免疫檢杳點抑制劑（immunecheckpoint

inhibitors,IQs）藥物的成功應(yīng)用以及聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)帶來客觀緩解

率的提升，為中晚期肝癌治療帶來更多機會。

《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）》指出轉(zhuǎn)化治療不僅包含傳統(tǒng)

外科學(xué)意義上的可切除性轉(zhuǎn)化，也包括腫瘤學(xué)上的獲益，即切除后療效超

過其他治療方式［20］。轉(zhuǎn)化切除和轉(zhuǎn)化后移植的目標(biāo)人群不盡相同，且

由于肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，對能接受轉(zhuǎn)化后移植的人群腫瘤分級相對較

低。轉(zhuǎn)化治療與降期治療、橋接治療存在交叉，各有側(cè)重，但其終極目標(biāo)

都是使患者獲益最大化。降期治療來源于肝癌肝移植的實踐，通過介入、

系統(tǒng)放化療等治療降低肝癌分期，使部分超過肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的患者重新

納入肝移植等待名單。多項前瞻性研究結(jié)果顯示：超米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)

的肝癌患者降期治療后再移植總體生存率和疾病無進(jìn)展生存率與符合

Milan標(biāo)準(zhǔn)的患者肝移植后總體生存率接近［21-24］0隨后降期治療逐

漸擴展應(yīng)用到中晚期肝癌的降期切除，并將降期治療的適應(yīng)證擴大。而橋

接治療是一種提前介入治療，更側(cè)重于初始可切除肝癌，減少其在等待供

肝時因腫瘤進(jìn)展而被剔除等待名單的風(fēng)險。從腫瘤學(xué)獲益（生命質(zhì)量和長

期預(yù)后）角度而言，外科學(xué)意義上潛在可切除的部分中晚期肝癌患者，這

3種治療模式的出發(fā)點和最終目標(biāo)一致，都是治療全程中的起始環(huán)節(jié)，與

現(xiàn)有的治療指南不相悖，轉(zhuǎn)化成功即可獲得根治性治療機會。

二、肝癌轉(zhuǎn)化治療的策略選擇

目前轉(zhuǎn)化治療更多關(guān)注外科學(xué)意義上潛在可切除肝癌［20］。包括外科學(xué)

不可切除的中國肝癌分期（Chinalivercancerstaging,CNLC）中Ia、

Ib、na期肝癌（肝臟因素導(dǎo)致無法安全切除）和外科學(xué)可切除的Ub、

ma期肝癌（腫瘤因素導(dǎo)致遠(yuǎn)期療效差）［18,20］o

轉(zhuǎn)化治療的方法則聚焦肝臟基礎(chǔ)因素和腫瘤因素兩方面。肝臟基礎(chǔ)因素方

面，僅有部分肝功能異常的肝癌患者可以通過積極的抗病毒、保肝及對癥

支持治療，改善肝功能、恢復(fù)體力，并有望進(jìn)行后續(xù)治療［25］。保證足

夠的剩余肝臟體積是決定手術(shù)安全性和腫瘤切除的關(guān)鍵因素。自門靜脈栓

塞術(shù)被提出后，通過阻斷腫瘤所在區(qū)域的門靜脈，使患側(cè)肝臟縮小，健側(cè)

肝臟增生，其轉(zhuǎn)化成功率為60%~80%,但其術(shù)后肝臟增生時間較長，存

在腫瘤進(jìn)展風(fēng)險［26-29］0而聯(lián)合肝臟離斷及門靜脈結(jié)扎的兩步肝切除

術(shù)（associatingliverpartitionandportalveinligationforstaged

hepatectomy,ALPPS）通過增加劈離肝臟，離斷肝內(nèi)的交通支，可以快

速促進(jìn)肝臟增生，剩余肝臟體積增生率高達(dá)47%~192%,>95%患者實

現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除，術(shù)后生存率優(yōu)于門靜脈栓塞術(shù)，但ALPPS也存在創(chuàng)傷大、

并發(fā)癥發(fā)生率較高的問題［30］。

隨著新技術(shù)的不斷發(fā)展，縮小腫瘤體積、滅活癌栓的轉(zhuǎn)化治療也取得長足

進(jìn)步，主要治療手段包括傳統(tǒng)的局部治療（介入治療、放療）和系統(tǒng)治療

（分子靶向藥物、免疫治療）。有效的轉(zhuǎn)化率即較高的客觀緩解率，保證

腫瘤縮小的幅度及病理性壞死的程度，但面對肝癌復(fù)雜的致病因素、不典

型的臨床特征、高度惡性的生物學(xué)行為、慢性肝損傷和肝硬化的疾病背景

以及眾多的預(yù)后影響因素，單一治療已出現(xiàn)"天花板效應(yīng)"，難以大幅度提

高療效，亟需綜合治療方法提高轉(zhuǎn)化效果及預(yù)后。目前，國內(nèi)常用、適應(yīng)

范圍較廣的兩種肝癌轉(zhuǎn)化治療模式為靶向聯(lián)合免疫治療模式及局部聯(lián)合

系統(tǒng)治療模式。

（-）靶向聯(lián)合免疫的治療模式

近年來，抗血管生成靶向藥物和ICIs在各類實體腫瘤的治療中取得了令人

鼓舞的效果。從轉(zhuǎn)化治療角度而言，客觀緩解率是關(guān)鍵指標(biāo)。索拉非尼、

卡博替尼、瑞戈非尼、侖伐替尼（客觀緩解率分別為3.3%、4.0%、6.5%.

18.8%）單一治療肝癌的客觀緩解率十分有限［31-33］。以ICIs為代表

的免疫治療具有更高的客觀緩解率和更低的不良反應(yīng)發(fā)生率，其中納武利

尤單克隆抗體和帕博利珠單克隆抗體客觀緩解率分別為15.0%和18.3%,

卡瑞利珠單克隆抗體客觀緩解率達(dá)14.7%［32］0與單一用藥比較,聯(lián)合

用藥或?qū)㈤_啟肝癌轉(zhuǎn)化治療的新篇章，進(jìn)一步提高晚期肝癌客觀緩解率，

達(dá)到"1+1>2"的效果［34］0（1）靶向治療序貫治療，RESORCE研究

結(jié)果顯示：索拉非尼序貫瑞戈非尼可以獲得長達(dá)26.0個月的總體生存時

間［35］。（2）靶向聯(lián)合免疫治療方案，基于協(xié)同增效作用，成為一線

治療，是唯一被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦優(yōu)選方案［36］。

IMbrave150ID期研究結(jié)果顯示：阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆

抗體（T+A）方案與索拉非尼治療不可切除肝癌比較，總體生存時間和疾

病無進(jìn)展生存時間均顯著延長，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低41%,客觀

緩解率達(dá)33%,1年生存率達(dá)67%[37]02021年美國臨床腫瘤學(xué)會胃

腸道腫瘤研討會(ASCO6I)報道T+A方案可以提高患者總體生存時間

達(dá)19.2個月。不可切除肝細(xì)胞癌患者行帕博利珠單克隆抗體聯(lián)合侖伐替

尼治療后，中位生存時間達(dá)22.0個月,客觀反應(yīng)率達(dá)46%,嚴(yán)重不良事

件發(fā)生率為36%[37]0(3)雙免疫聯(lián)合方案的探索。CheckMate040

研究結(jié)果顯示：納武利尤單克隆抗體聯(lián)合伊匹木單克隆抗體(O+Y)方案

治療后客觀緩解率達(dá)32%[38]02020年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)

O+Y方案作為晚期肝癌的二線治療。這些組合的研究數(shù)據(jù)均顯示出靶向聯(lián)

合免疫治療在肝癌治療中的優(yōu)越性，為肝癌的轉(zhuǎn)化治療提供了選擇。

(二)局部聯(lián)合系統(tǒng)的治療模式

介入治療是目前最常用的降期治療方式，包括TACE、經(jīng)肝動脈灌注化療

(hepaticarteryinfusionchemotherapy,HAIC)和經(jīng)肝動脈放療栓塞

(transarterialradioembolization,TARE)。TACE是中晚期肝癌的標(biāo)

準(zhǔn)治療手段，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足，多項隨機對照研究證實TACE在肝癌

肝移植前降期治療和不可切除肝癌轉(zhuǎn)化治療中均達(dá)到生存獲益[18,39

肝癌肝移植前的降期治療總體成功率為48%,5年生存率為25%~57%

[40-41]。而當(dāng)肝癌長徑＞10cm時TACE的手術(shù)轉(zhuǎn)化成功率僅為

8%~18%[41-42]0HAIC通過腫瘤局部持續(xù)化療，不使用栓塞劑，具

有更好的安全性和有效性[43]0Lyu等[44]的研究結(jié)果顯示：HAIC

的腫瘤降期轉(zhuǎn)化率達(dá)26.1%0國內(nèi)多中心研究結(jié)果顯示：以奧沙利粕為基

礎(chǔ)FOLFOX方案的HAIC客觀緩解率為45.9%,手術(shù)轉(zhuǎn)化率為23.8%,

總體生存時間、疾病無進(jìn)展生存時間均優(yōu)于TACE[45]0TARE在栓塞

同時將90Y放射性微球經(jīng)供血動脈緩慢注入腫瘤，轉(zhuǎn)化成功率為

10%~22%，與TACE接近[46/7]。但仍需更多證據(jù)支持。放療是合并

大血管癌栓的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化治療方式，近年出現(xiàn)適形放療、調(diào)強放療、立體定

向放療等技術(shù)，提高了放療的精準(zhǔn)度，減少了肝臟不可逆損傷風(fēng)險。有隨

機對照研究結(jié)果顯示：術(shù)前行化療，20.7%的癌栓可實現(xiàn)降級，且序貫手

術(shù)切除可以改善預(yù)后[44]0

目前以局部治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合其他局部、系統(tǒng)治療的多維度轉(zhuǎn)化治療方案

是對肝癌轉(zhuǎn)化治療的大膽嘗試。腫瘤長徑〉10cm,采用TACE聯(lián)合HAIC

方案與單獨TACE比較，前者可以提高轉(zhuǎn)化切除率和延長患者生存時間

[48]03D立體放療聯(lián)合TACE治療顯著提高了客觀緩解率和患者生存

獲益[4960]。1項回顧性研究結(jié)果顯示：放療聯(lián)合HAIC治療合并門脈

靜癌栓的晚期肝癌轉(zhuǎn)化切除率為26.5%，患者生存時間顯著延長[51]0

TACE聯(lián)合索拉非尼、侖伐替尼等靶向藥物顯示出良好療效[52-54]0國

內(nèi)1項前瞻性隨機m期臨床試驗研究結(jié)果顯示：247例晚期肝癌患者行

FOLFOX方案的HAIC聯(lián)合索拉非尼治療，延長患者生存時間，客觀緩解

率達(dá)40.8%[55，放療聯(lián)合系統(tǒng)治療同樣可以給患者帶來生存獲益[56]0

免疫治療可以延長HAIC治療晚期肝癌的生存時間和提高治療應(yīng)答率

[57]0更有將局部治療、靶向治療和免疫治療3者聯(lián)合的方案[58]。

1項HAIC（FOLFOX方案）聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑、PD-1抑制劑的真實

世界研究結(jié)果顯示：該3種方法聯(lián)合使用的安全性較好，患者疾病無進(jìn)展

生存時間達(dá)10.6個月［59］。Mei等［60］的研究結(jié)果顯示：HAIC聯(lián)

合PD-1抑制劑和侖伐替尼與系統(tǒng)聯(lián)合治療I:匕較，前者具有更好的生存獲

益和疾病控制率。也有將兩種局部治療方式與系統(tǒng)治療聯(lián)合的方案。Liu

等［61］的研究結(jié)果顯示：索拉非尼聯(lián)合HAIC（FOLFOX方案）和TACE

治療中晚期肝癌可將患者平均疾病無進(jìn)展生存時間和總體生存時間分別

延長至13.1個月和21.8個月。聯(lián)合治療大多安全、可耐受，可以提高手

術(shù)轉(zhuǎn)化率，但這些聯(lián)合治療在轉(zhuǎn)化治療中的經(jīng)驗仍較少，遠(yuǎn)期療效有待驗

證。如何在轉(zhuǎn)化治療中科學(xué)、合理地對各種局部和系統(tǒng)治療進(jìn)行排列組合,

發(fā)揮最大的治療效果，進(jìn)而接受轉(zhuǎn)化手術(shù)，目前尚無定論，需要在臨床實

踐中不斷總結(jié)，依托于多學(xué)科診斷與治療團(tuán)隊共同決策。

三、肝癌轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)時機和指征

肝癌的轉(zhuǎn)化切除指征傾向于達(dá)到外科學(xué)意義上可切除標(biāo)準(zhǔn)，包括機體重要

臟器和肝臟功能可耐受手術(shù)，剩余肝臟體積可保證手術(shù)安全，腫瘤達(dá)到疾

病穩(wěn)定、無肝外轉(zhuǎn)移，可進(jìn)行R0切除［62-64］0不可手術(shù)切除肝癌經(jīng)

轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時機選擇是轉(zhuǎn)化治療中的一個階段性重要決策，也是影響

根治性手術(shù)長期預(yù)后重要因素，目前尚無統(tǒng)一意見［65］。影像學(xué)完全緩

解并不能保證腫瘤細(xì)胞完全滅活，長時間的轉(zhuǎn)化治療可能會對肝臟功能造

成不可逆損傷，同時增加免疫系統(tǒng)接觸腫瘤新抗原時間，導(dǎo)致激活的T細(xì)

胞功能再次受抑制，而且會發(fā)生耐藥，增加腫瘤進(jìn)展風(fēng)險。大部分外科醫(yī)

師支持轉(zhuǎn)化治療成功后行積極的手術(shù)治療。但因為目前聯(lián)合治療方案在總

體生存時間和疾病無進(jìn)展生存時間獲益方面取得長足進(jìn)步，加之轉(zhuǎn)化治療

后再手術(shù)風(fēng)險和療效的不確定性，使部分醫(yī)師仍持保守態(tài)度。筆者認(rèn)為：

盡管手術(shù)切除是轉(zhuǎn)化治療的主要目標(biāo)，但并不是唯一目標(biāo)，以患者最大獲

益為終極目標(biāo)進(jìn)行團(tuán)隊協(xié)作，以期獲得最佳的長期生存與生命質(zhì)量的平衡

將是肝癌治療的終極目標(biāo)。

四、肝癌肝移植轉(zhuǎn)化治療

轉(zhuǎn)化治療后肝移植和肝切除指征并不一致。長期以來肝癌肝移植的轉(zhuǎn)化治

療目的是將腫瘤降期到Milan標(biāo)準(zhǔn)或加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)并接受肝移

植，但這種以腫瘤形態(tài)學(xué)特征為參考的方式并不足以充分判斷腫瘤預(yù)后，

未充分考慮腫瘤的生物學(xué)特征。近年來有學(xué)者提出通過腫瘤治療后的反應(yīng)

和多種腫瘤學(xué)標(biāo)志擴展轉(zhuǎn)化治療后的移植標(biāo)準(zhǔn)[6667]。轉(zhuǎn)化治療前后

AFP的變化可以預(yù)測腫瘤生物侵襲性和復(fù)發(fā)。術(shù)前AFP>1000|jg/L,轉(zhuǎn)

化治療后<500pg/L,術(shù)后5年生存率接近非肝癌肝移植[68]。而

AFP>100因/L,術(shù)后復(fù)發(fā)率為26%,遠(yuǎn)高于AFP<100jjg/L的12.7%

[23]0考慮到供肝短缺、術(shù)后復(fù)發(fā)等問題，等待策略的適時提出，通過

一段時間內(nèi)觀察腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和對治療的反應(yīng)來篩選受體，3個月的觀

察期剔除了30%的移植等待者，但肝癌復(fù)發(fā)率降低約10%[69]o轉(zhuǎn)化

治療達(dá)到完全緩解和部分緩解患者移植后的生存率高于疾病穩(wěn)定和進(jìn)展

患者［70］。通過轉(zhuǎn)化治療甄別和篩選