臨床試驗設(shè)計

流行病學(xué)實驗研究

2021/10/101復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室流行病學(xué)實驗研究概述定義：流行病學(xué)實驗（epidemiologicalexperiment）研究，也即實驗流行病學(xué)(experimentalepidemiology)，是將滿足實驗?zāi)康牡娜巳弘S機地分為實驗組和對照組（或不同水平試驗組），由研究者有控制地給予實驗組人群實驗措施或稱干預(yù)措施，隨訪并比較兩組（或多組）人群的疾病或健康結(jié)局，從而判斷該措施是否有效及效果大小。

2021/10/102復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室特征

1.前瞻性

2.有明確的由研究者所控制的干預(yù)措施

3.隨機分配

4.對照

5.實驗而非觀察2021/10/103復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室流行病學(xué)實驗研究的主要類型１.現(xiàn)場試驗現(xiàn)場試驗(fieldtrial)是以尚未患所研究疾病但是將來可能患病的個體作為研究對象，隨機地將研究對象分為實驗組和對照組，實驗組給予某種干預(yù)措施，對照組不給予干預(yù)措施或給予安慰劑（圖1）。2021/10/104復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室隨機化分組實驗組對照組研究對象(未患病者)發(fā)病發(fā)病不發(fā)病不發(fā)病圖1現(xiàn)場試驗示意圖2021/10/105復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室２.社區(qū)干預(yù)實驗(communityinterventiontrial)，也叫社區(qū)干預(yù)項目（communityinterventionprogram，CIP）或者社區(qū)實驗(communitytrial)，其研究對象基本單位是社區(qū)人群而不是個體。有些實驗研究不適合以個體為單位來進行，而更適合于以社區(qū)或某一地理區(qū)域為單位來劃分實驗組和對照組，如食鹽加碘預(yù)防地方性甲狀腺腫、自來水加氟預(yù)防齲齒等。2021/10/106復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室３.臨床試驗(clinicaltrial)研究對象基本單位是病人個體。在藥物的III-IV期臨床試驗效果評價中，通常，研究者將研究對象隨機分為實驗組和對照組，給予實驗組某種干預(yù)措施（新藥或新療法），給予對照組安慰劑或現(xiàn)有的或傳統(tǒng)的治療方法，然后通過一系列臨床、實驗室或物理檢查指標，隨訪觀察并比較兩組相應(yīng)的疾病或健康狀態(tài)差異，從而評價干預(yù)措施的效果

2021/10/107復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室４.類試驗(quasi-trial)又稱半試驗(semi-trial)：一個完全的流行病學(xué)實驗必須具備前瞻性、合理設(shè)置對照、干預(yù)措施和隨機化分組四個基本特征，如果一項實驗研究缺少一個或幾個基本特征，這種實驗研究叫類試驗。根據(jù)是否設(shè)立對照組可將類試驗分為兩類：2021/10/108復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗

隨機化分組實驗組對照組研究對象（病人）有效應(yīng)有效應(yīng)無效應(yīng)無效應(yīng)圖2臨床試驗示意圖2021/10/109復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗常用于評價某種藥物或治療方法的效果，有時也用于評價新的診斷方法發(fā)現(xiàn)病人的能力。通常，臨床試驗的干預(yù)措施不屬于一級預(yù)防，因為它的目的不是防止疾病的發(fā)生，而是改善或提高疾病的診斷和治療效果。2021/10/1010復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗的主要類型

隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）是臨床試驗中應(yīng)用最廣的一種。將對象隨機分為試驗組和對照組，或多種比較組，分別接受試驗措施和對照措施。對照組是產(chǎn)生試驗組對象的總體人群的一個隨機樣本，代表性較好。但是，在實際的工作中完全隨機往往難以實現(xiàn)。

2021/10/1011復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗的主要類型非隨機同期對照試驗是指對照組與試驗組的對象同時進入研究，但是研究對象進入哪一組并非隨機分配。這樣的方法簡便易行，易為研究對象和觀察者所接受，有時是出于滿足倫理學(xué)要求，但是這樣的研究設(shè)計試驗組和對照組對象的均衡性往往較差，較易影響臨床試驗的結(jié)論。

2021/10/1012復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗的主要類型交叉設(shè)計試驗即在試驗過程中將研究對象隨機分為兩組，在第一階段，一組人群給予治療措施，另一組則為對照組，治療措施結(jié)束后，兩組對換進行第二階段試驗。

此類設(shè)計仍需要在兩階段試驗中設(shè)立一定時間長度的洗脫期

主要用于評價慢性易復(fù)發(fā)疾病，如哮喘。2021/10/1013復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計步驟及其基本原則

在開始實施一項臨床試驗前，應(yīng)該制定周密合理的試驗方案，其內(nèi)容應(yīng)包括試驗背景、試驗方案、組織和實施程序、結(jié)果評價指標和方法等。一般在臨床試驗開始后，沒有特殊情況不能對試驗方案做任何改動，尤其是在新藥的臨床試驗中。

2021/10/1014復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室基本原則

隨機對照盲法以上是臨床試驗的三個基本原則，在下面的臨床試驗設(shè)計中將分別對這些原則進行具體闡述。

2021/10/1015復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

1.明確研究目的研究要解決什么問題？是考核新的診斷、治療方法還是評價一種或幾種新藥？通常一次臨床試驗只解決一個問題。

2021/10/1016復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

2.確定研究對象選擇合適的研究對象，包括試驗組和對照組。選擇研究對象應(yīng)制訂嚴格的納入和排除標準，這些標準應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴格執(zhí)行。

2021/10/1017復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

一般選擇研究對象需要遵循以下原則：

選擇對干預(yù)措施有效的對象

選擇預(yù)期發(fā)病率較高的對象

選擇干預(yù)對其無害的對象

選擇能將實驗堅持到底的對象

選擇依從性好的人群

2021/10/1018復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

所有研究對象對研究知情認可．即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。

2021/10/1019復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

3.選擇研究現(xiàn)場醫(yī)院，根據(jù)不同臨床試驗?zāi)康倪x擇具備一定條件的醫(yī)院開展。根據(jù)相關(guān)臨床試驗的要求，考慮到合格對象的收集、樣本的代表性等問題，很多臨床試驗需要由幾個獨立的臨床中心合作進行，這類臨床試驗被稱為“多中心臨床試驗”。

2021/10/1020復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

4.估計樣本量

影響樣本量大小的主要因素：①干預(yù)措施實施前后研究人群中疾病的治愈率或有效率②第Ⅰ類錯誤概率α③“把握度”④單/雙側(cè)檢驗⑤分組情況

2021/10/1021復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

非連續(xù)變量樣本大小的計算：所謂非連續(xù)變量是指計數(shù)資料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等

2021/10/1022復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

連續(xù)變量樣本大小的計算：HIV病毒負荷、血糖、血壓、血脂和膽固醇等計量資料

σ：為估計的標準差；d：為兩組主要評價指標均值之差2021/10/1023復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

5.確定試驗的觀察期限

在進行臨床試驗設(shè)計時必須明確觀察的時間，包括研究的起點和終點。根據(jù)不同研究目的及試驗本身特點，所確定的觀察期限應(yīng)符合疾病規(guī)律以及干預(yù)措施對機體的作用規(guī)律。

2021/10/1024復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

6.隨機化分組臨床試驗分組的原則是能保證試驗組和對照組具有可比性。

所謂兩組具有可比性主要是指：①兩組研究對象的基本特征可比；②兩組研究對象對某藥物或治療方法的敏感性相同或相近。

2021/10/1025復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

常用方法

（1）簡單隨機分組（simplerandomisation）:在臨床試驗中，常用的隨機分配方法是隨機數(shù)字表法

（2）分層隨機分組（stratifiedrandomisation）

（3）整群隨機分組(clusterrandomisation):

2021/10/1026復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

7.設(shè)立對照

在研究干預(yù)措施的效果時，直接觀察到的往往是多種因素的效應(yīng)交織在一起的綜合作用，而合理的對照能成功地將措施的真實效應(yīng)客觀、充分地識別出來，使研究者得以做出正確評價。

2021/10/1027復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

一般來說，設(shè)立對照可以最大可能地避免下列因素或現(xiàn)象對臨床試驗研究結(jié)果的影響：1）不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicableoutcome）2）向均數(shù)回歸（regressiontothemean）

3）霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）

4）安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）

除此之外，還有各種各樣的潛在的未知因素可能影響所研究的措施的效應(yīng)2021/10/1028復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

向均數(shù)回歸在臨床實踐中，有些極端的臨床癥狀或體征有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象?；羯Ｐ?yīng)是指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對象所接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)，而是一種心理、生理效應(yīng)。一般，對療效產(chǎn)生正向效應(yīng)的影響。

2021/10/1029復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

安慰劑效應(yīng)是指某些疾病的患者由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)。因此，當(dāng)以主觀癥狀改善作為療效評價指標時，其“效應(yīng)”中可能就包含安慰劑效應(yīng)，這需要合適的對照組來比較以得出科學(xué)、客觀的評價。

2021/10/1030復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

設(shè)立對照的主要方式有以下幾種：1）標準療法對照2）安慰劑對照安慰劑通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗藥物極為相似，僅憑肉眼不能區(qū)分。3）自身對照4）隨機對照5）交叉對照

2021/10/1031復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

8.盲法

流行病學(xué)研究中由于研究對象或研究人員對對象分組情況的了解，可能導(dǎo)致對真實效果判斷的偏倚，可通過盲法來控制．盲法包括單盲、雙盲和三盲：2021/10/1032復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

（1）單盲（singleblind）是指只有研究者了解臨床試驗分組情況，研究對象不知道自己在試驗組還是對照組，一般需要給予對照組安慰劑。

（2）雙盲（doubleblind）是指研究對象和研究觀察者都不了解試驗分組情況，而由研究設(shè)計者來安排和控制全部試驗。（3）三盲（tripleblind）是指除了研究設(shè)計者之外，任何參與臨床試驗研究的人員均不了解分組的情況。

2021/10/1033復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

與上述盲法對應(yīng)的是非盲法，又稱開放試驗（opentrial），即研究對象和研究者均了解分組情況，試驗公開進行。適用于有客觀觀察指標的臨床試驗。2021/10/1034復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

9、資料分析

選擇評價指標基本原則是：客觀–即選擇客觀的定性或定量的指標；真實（敏感）-即選擇真實性（敏感性）較高的指標；可靠-即選擇可靠性較高的指標；方便-即選擇易于觀察和測量并且易于為受試者所接受的指標。

2021/10/1035復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

常見的效果指標如下：

2021/10/1036復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗設(shè)計

保護率（protectiverate，PR）

效果指數(shù)（indexofeffectiveness，IE）

P1、P2分別為對照組發(fā)病率和試驗組發(fā)病率2021/10/1037復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗的實施

預(yù)試驗

培訓(xùn)

結(jié)束實驗

所謂破盲是指任何非規(guī)定情況下的盲底泄漏

2021/10/1038復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗的資料處理與分析

首先將研究資料進行核對、整理，然后對資料的基本情況進行描述和分析，特別需要注意的是試驗組和對照組均衡性與可比性的比較。

干預(yù)措施的效果評價

2021/10/1039復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室流行病學(xué)實驗偏倚的控制㈠排除(exclusions)㈡退出（withdrawal）1.不合格（ineligibility）2.不依從（noncompliance）3.失訪（losstofollow-up）2021/10/1040復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室臨床試驗的倫理學(xué)問題

在流行病學(xué)實驗研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學(xué)原則：①知情同意原則：研究對象有