2022小腸移植進(jìn)展

2022小腸移植進(jìn)展（全文）

【摘要】

短腸綜合征（SBS）是由于各種原因?qū)е滦∧c吸收面積減少而引起的以腹

瀉、體質(zhì)量減輕和進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良為主要特征的臨床病癥，發(fā)病率呈上升

趨勢(shì)，重者可危及生命。腸外營(yíng)養(yǎng)是SBS患者維持生存的主要方式，但易

繼發(fā)感染、代謝紊亂和肝臟損害等，而腸康復(fù)治療的療效和安全性目前仍

存在爭(zhēng)議。小腸移植是SBS的理想治療方式。隨著移植技術(shù)和免疫抑制方

案的改進(jìn)，小腸移植的近期療效得到顯著提高，但遠(yuǎn)期療效仍不令人滿意。

本文簡(jiǎn)要概括了小腸移植的最新進(jìn)展，包括發(fā)展與現(xiàn)狀、適應(yīng)證、手術(shù)方

式、并發(fā)癥和應(yīng)用前景，以期為臨床工作者提供參考。

短腸綜合征（shortbowelsyndrome,SBS）是各種原因引起廣泛小腸

切除或曠置后，腸管有效吸收面積減少，殘存功能性腸管無(wú)法維持機(jī)體正

常營(yíng)養(yǎng)需求，而出現(xiàn)的以營(yíng)養(yǎng)吸收障礙、代謝紊舌屏口器官功能衰退等為主

的臨床癥候群。SBS發(fā)病率逐年上升，近40年增加了約2倍以上，嚴(yán)重

影響患者生活質(zhì)量，加重家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)［1］。依據(jù)長(zhǎng)期接受腸外營(yíng)養(yǎng)的人

群推測(cè)，歐洲SBS患病率約為每百萬(wàn)人口1.4人，美國(guó)為每百萬(wàn)人口10~

30人，國(guó)內(nèi)尚無(wú)確切的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)⑵。成人SBS的原發(fā)病因?yàn)槟c系膜血管

性病變、炎癥性腸病、外傷和腫瘤等，兒童主要以腹裂、腸扭轉(zhuǎn)、壞死性

小腸結(jié)腸炎和腸閉鎖為主。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們通過(guò)膳食調(diào)整、營(yíng)養(yǎng)支持、藥物治療，以及延緩小腸排空

或增加小腸吸收面積的外科手段來(lái)改善SBS患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，但由于代謝

紊亂、感染性并發(fā)癥和臟器功能損害等因素，遠(yuǎn)期效果并不令人滿意。小

腸移植是SBS最為理想的治療方式。經(jīng)過(guò)30余年的發(fā)展，該技術(shù)已日趨

成熟，特別是2000年美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)首次將小腸移植和腹腔多器官簇

移植納入其保險(xiǎn)范疇，標(biāo)志著小腸移植時(shí)代的到來(lái)。隨著外科技術(shù)進(jìn)步、

免疫抑制方案改進(jìn)、排斥反應(yīng)管控和感染防治等方面的進(jìn)步，小腸移植的

近期療效得到了顯著提高。2015年國(guó)際小腸移植注冊(cè)中心(Intestinal

TransplantRegistry,ITR)的數(shù)據(jù)顯示，小腸移植受者和移植物的1年

生存率為和年生存率為和而全球著名小腸移

77%71%,558%50%[3]o

植中心美國(guó)匹茲堡大學(xué)小腸移植受者和移植物的1年生存率為88%和

84%,5年生存率為63%和56%[4]。然而，由于排斥反應(yīng)、移植物抗宿

主病和感染等諸多問(wèn)題，小腸移植的遠(yuǎn)期療效仍不理想，受者和移植物的

年生存率僅有和本文將對(duì)小腸移植的

1044%~47%41%~45%[3,4]0

發(fā)展現(xiàn)狀、適應(yīng)證、手術(shù)類型、并發(fā)癥和應(yīng)用前景進(jìn)行闡述。

一、小腸移植的發(fā)展與現(xiàn)狀

小腸是高度免疫源性器官，富含大量淋巴細(xì)胞，移植后排斥反應(yīng)較肝、腎

等其他臟器更為強(qiáng)烈，加之腸腔內(nèi)含有大量微生物，小腸曾一度被視為器

官移植中的“禁區(qū)"，小腸移植也成為大器官移植中發(fā)展最慢和成功率最低

的移植類型。回顧小腸移植的發(fā)展歷程，與每次免疫抑制方案的改進(jìn)密切

相關(guān)。1967年，美國(guó)Lillehei等⑸首次報(bào)道臨床小腸移植，由于缺乏強(qiáng)

效免疫抑制劑，結(jié)果令人沮喪。20世紀(jì)70年代，隨著有“人工胃腸

(artificialgut)"之稱的全腸外營(yíng)養(yǎng)(totalparenteralnutrition,TPN)

的興起客觀上延緩了小腸移植的發(fā)展。20世紀(jì)80年代環(huán)抱素NCsA)

的出現(xiàn)有效提高了小腸移植的成功率，但受者的生存率仍然較低，僅為0?

28%［6］。直至IJ1988年德國(guó)Deitz等⑺才成功完成了世界首例臨床單獨(dú)小

腸移植。20世紀(jì)90年代初期，他克莫司(tacrolimus)的應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了小

腸移植的新紀(jì)元；90年代后期抗白細(xì)胞介素2(IL-2)受體抗體誘導(dǎo)治療

的引入，使得小腸移植的療效大幅提高。進(jìn)入21世紀(jì)，采用抗胸腺細(xì)胞

球蛋白(thymoglobulin)及隨后的CD52單抗(campath-lH)進(jìn)行誘

導(dǎo)，術(shù)后單用低劑量他克莫司進(jìn)行維持，可有效抑制排斥反應(yīng)［8］。

21世紀(jì)以來(lái)，小腸移植事業(yè)發(fā)展迅速。2015年ITR資料顯示，自1985

年以來(lái),全球82個(gè)醫(yī)學(xué)中心共對(duì)2699例患者實(shí)施了2887次小腸移植,

其中單獨(dú)小腸移植1309次，肝小腸聯(lián)合移植898次，腹腔多器官簇移植

次，其中北美地區(qū)數(shù)量最多，占全球數(shù)量的［］然而，由于多

68076%30

學(xué)科腸康復(fù)治療、腸衰竭護(hù)理和家庭腸外營(yíng)養(yǎng)(homeparenteral

nutrition,HPN)等方面的進(jìn)步，2019年美國(guó)器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)/移植

受者科學(xué)注冊(cè)系統(tǒng)(OPTN/SRTR)年度報(bào)告顯示，美國(guó)成人和兒童小腸

移植數(shù)量由2010年的每年151例減少至2019年的每年81例［9］。我國(guó)

小腸移植事業(yè)起步較晚，1995年南京軍區(qū)總醫(yī)院(現(xiàn)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)

完成首例尸緣性供腸小腸移植，1999年第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院(現(xiàn)空軍

軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)完成首例親緣性活體小腸移植，雖然目前國(guó)內(nèi)具有小

腸移植資質(zhì)的單位多達(dá)42家，但絕大多數(shù)并未常規(guī)開(kāi)展。我院自2019

年成立國(guó)內(nèi)首家小腸移植中心以來(lái)，已累計(jì)完成各類小腸移植手術(shù)30例，

其中包括單獨(dú)小腸移植27例，肝小腸聯(lián)合移植2例，小腸聯(lián)合腹壁移植

例,受者和移植物的年生存率分別為和

1190%86.67%0

二、小腸移植的適應(yīng)證

TPN及隨之而來(lái)的HPN是SBS患者維持生存的主要方式之一。研究表明，

對(duì)于長(zhǎng)期依賴TPN維持生存而無(wú)TPN相關(guān)并發(fā)癥的腸衰竭患者，5年生

存率為82%~87%,而小腸移植5年生存率僅為58%?63%,顯然小

腸移植并無(wú)任］可優(yōu)勢(shì)［3,4,10,11］。因此，對(duì)于TPN耐受良好的SBS患者，

TPN的維持治療應(yīng)該作為首選。然而，長(zhǎng)期TPN治療將導(dǎo)致一系列的并

發(fā)癥，如靜脈導(dǎo)管反復(fù)感染、代謝紊亂和肝臟損害等；其中半數(shù)以上患者

將出現(xiàn)不同程度的肝臟損害，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一［12,13］。美

國(guó)匹茲堡大學(xué)的數(shù)據(jù)顯示，小腸移植術(shù)前接受TPN治療大于12個(gè)月，長(zhǎng)

期生存率明顯低于少于12個(gè)月的患者，提示對(duì)于不能耐受TPN治療的

SBS患者，應(yīng)盡早行小腸移植手術(shù)［14］。

目前，SBS仍然是成人和兒童小腸移植的最常見(jiàn)疾病，約占所有移植病例

的60%~65%［15］。小腸移植的手術(shù)指征如下:(1)不可逆腸功能衰竭

者，因腸系膜血管性疾病、腸扭轉(zhuǎn)、出血壞死性腸炎和外傷等行廣泛小腸

切除；(2)無(wú)法耐受腸外營(yíng)養(yǎng)者，如反復(fù)出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性感染、靜脈血栓、

肝損害甚至肝功能衰竭；(3)腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙者，包括克羅恩病、假性

腸梗阻和廣泛腸粘連等；(4)累及小腸系膜根部血管且危及生命的腹腔良

性或低度惡性腫瘤，如硬纖維瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等；(5)腹裂、先天性

腸道閉鎖和小腸無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥。然而，鑒于小腸移植的技術(shù)難度、并發(fā)

癥和遠(yuǎn)期療效等因素，對(duì)于年齡大于65歲、有癌癥病史、極度營(yíng)養(yǎng)不良

或缺乏家庭支持者應(yīng)慎重施行小腸移植。

三、小腸移植的手術(shù)方式

目前，小腸移植已發(fā)展成一門種類繁多、技術(shù)成熟的臨床技術(shù)，其共同特

點(diǎn)是移植物中均包含小腸。ITR對(duì)小腸移植的手術(shù)方式進(jìn)行了明確定義:

(1)單獨(dú)小腸移植(isolatedintestinaltransplant,IITx):移植物中包

括小腸但不包含肝臟或胃；(2)肝小腸聯(lián)合移植(liver-intestine

transplantation,L-ITx):移植物中包括肝臟、小腸但不包含胃；(3)腹

腔多器官簇移植(multivisceraltransplant,MVTx)移植物中包括肝臟、

胃、小腸和胰腺，稱為全腹腔多器官簇移植；若不包含肝臟，則稱為改良

腹腔多器官簇移植［3］。小腸移植手術(shù)方式的選擇與患者的原發(fā)疾病、腹部

手術(shù)史、肝臟或其他臟器功能、供受體之間組織配型，以及移植中心的經(jīng)

驗(yàn)等多種因素有關(guān)。

01單獨(dú)小腸移植:

主要適用于不可逆腸功能衰竭或伴有TPN引起的輕中度肝功能受損者。

從解剖和生理角度考慮，多采用原位小腸移植。供者腸系膜上動(dòng)脈與受者

腸系膜上動(dòng)脈吻合，供者腸系膜上靜脈與受者腸系膜上靜脈、門靜脈或脾

靜脈吻合。若供者腸系膜血管較短，或受者腸系膜上血管因多次手術(shù)顯露

困難，血管吻合口位置深在，可將供者腸系膜動(dòng)、靜脈分別與受者腎下腹

主動(dòng)脈和下腔靜脈吻合，必要時(shí)行血管移植物架橋，架橋血管通常來(lái)源于

供者骼血管（圖1A\與門靜脈回流相比，腔靜脈回流簡(jiǎn)便易行，且兩者

在受者和移植物生存率方面并無(wú)明顯差異，但移植后早期革蘭氏陰性桿菌

或腸球菌菌血癥的發(fā)生率顯著增加［16］。移植腸近端與受者胃、十二指腸

或殘余的近端空腸吻合，遠(yuǎn)端與受者結(jié)腸吻合，末端經(jīng)腹壁拖出造口以便

腸鏡監(jiān)測(cè)排斥反應(yīng)。同時(shí)，移植腸中包含帶有回盲瓣的部分結(jié)腸，可提高

營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收和糞便成型率，改善患者生活質(zhì)量，但對(duì)移植物存活并無(wú)影

響［3,17］。

02肝小腸聯(lián)合移植：

適用于不可逆腸功能衰竭伴肝功能衰竭者。肝小腸聯(lián)合移植包括非整塊和

整塊肝小腸聯(lián)合移植兩種方式，兩種術(shù)式各有利弊。非整塊肝小腸聯(lián)合移

植相當(dāng)于分別完成標(biāo)準(zhǔn)的肝移植和小腸移植，其中肝移植可采用經(jīng)典式或

背馱式，以后者為多。供者肝上下腔靜脈與受者肝靜脈共干或肝上下腔靜

脈吻合，肝下下腔靜脈予以結(jié)扎，門靜脈與受者門靜脈吻合；供受者肝動(dòng)

脈、膽道行端端吻合，腸管吻合方式同單獨(dú)小腸移植（圖1B）。此術(shù)式吻

合口多、技術(shù)復(fù)雜、并發(fā)癥多，但由于肝移植和小腸移植相對(duì)獨(dú)立，當(dāng)術(shù)

后并發(fā)一個(gè)臟器嚴(yán)重排斥反應(yīng)或無(wú)功能時(shí)，可單獨(dú)予以切除并等待再次移

植。整塊肝小腸聯(lián)合移植多用于兒童患者，是將肝臟、小腸連同十二指腸

和胰頭或全胰腺一并植入，保留了供者的膽道系統(tǒng)，無(wú)需施行膽道和肝動(dòng)

脈的吻合，簡(jiǎn)化了手術(shù)操作，成功率較高（圖1C\然而此術(shù)式存在較大

缺點(diǎn)，由于移植物作為整體維持血液循環(huán)，當(dāng)移植腸發(fā)生嚴(yán)重排斥反應(yīng)時(shí),

予以切除常屬不能，治療棘手。單獨(dú)小腸移植受者的1年和5年生存率分

別為75.6%和45.6%,而肝腸聯(lián)合移植為72.4%和57.5%,兩者的1年

生存率差異不大，而后者的5年生存率更好［9］。歐洲多中心研究結(jié)果表明，

聯(lián)合肝臟的小腸移植是目前預(yù)防慢性排斥反應(yīng)的唯一有效措施［18］。鑒于

肝臟的抗體液排斥反應(yīng)作用，對(duì)于高致敏或再次移植受者，聯(lián)合肝臟的小

腸移植應(yīng)該作為首選［19,20］。

03腹腔多器官簇移植：

適用于各種原因?qū)е碌母共慷嗥鞴俟δ芩ソ?，如門靜脈或腸系膜上靜脈的

廣泛血栓、腹腔內(nèi)廣泛侵犯的良性或低度惡性腫瘤（硬纖維瘤、神經(jīng)內(nèi)分

泌腫瘤等I嚴(yán)重的腹部外傷、慢性假性腸梗阻和炎癥性腸病等。移植物

作為一個(gè)整體以整塊方式置入腹腔，具有器官替代全面和解剖更加合理等

優(yōu)點(diǎn)。手術(shù)關(guān)鍵主要為血管和消化道的重建。全腹腔多器官簇移植的血管

重建通常采用背馱式肝移植技術(shù)重建供肝下腔靜脈回流，采用血管架橋技

術(shù)吻合供者腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈與受者腎下腹主動(dòng)脈；消化道重建方面,

移植胃與受者殘余胃行側(cè)側(cè)吻合，移植腸遠(yuǎn)端與受者遠(yuǎn)端剩余腸管行端側(cè)

吻合，移植腸末端自腹壁脫出造口（圖IDX若為改良腹腔多器官簇移植，

供者門靜脈需與受者門靜脈或腸系膜上靜脈吻合；供者十二指腸與受者十

二指腸側(cè)側(cè)吻合，以便引流受者肝臟和胰腺分泌的膽汁和胰液，或者供、

受者膽管端端吻合以重建膽道引流，剩余消化道重建方法與全腹腔多器官

簇移植基本相同（圖1E\腹腔多器官簇移植手術(shù)雖然極其復(fù)雜，但在受

者生存率方面，與單獨(dú)小腸移植和肝小腸聯(lián)合移植并無(wú)顯著差異。Mangus

等［21］總結(jié)美國(guó)印第安納大學(xué)95例患者共計(jì)100次腹腔多器官簇移植經(jīng)

驗(yàn)，包括84次全腹腔多器官簇移植和16次改良腹腔多器官簇移植，移植

術(shù)后1年和3年生存率為72%和57%,而在完成學(xué)習(xí)曲線后1年和3年

生存率分別提升到和同時(shí)，腹腔多器官簇移植術(shù)后重度排斥

79%70%o

反應(yīng)的發(fā)生率不足10%,遠(yuǎn)低于其他類型小腸移植的33%,可能與腹腔

多器官簇移植中其他移植臟器降低了腸道引起的免疫排斥反應(yīng)有關(guān)［22］。

術(shù)后患者死亡的主要原因?yàn)楦腥尽⑴懦夥磻?yīng)、移植物抗宿主病、慢性腎功

能不全、移植后淋巴增生性疾病等［21,23］。

四、小腸移植的常見(jiàn)并發(fā)癥

隨著移植技術(shù)的不斷進(jìn)步，目前外科相關(guān)性并發(fā)癥（出血、血栓、消化道

瘦和假性動(dòng)脈瘤等）較前明顯減少，排斥反應(yīng)和感染是小腸移植面臨的主

要問(wèn)題。

急性排斥反應(yīng)是小腸移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)50%，手術(shù)量大

的移植中心已降至30%~40%［24］o急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率在兒童腸移

植受者中最高（62.5%）,而在成人肝腸聯(lián)合移植受者中最低（25.9%）,

提示急性排斥反應(yīng)的發(fā)生與受者的年齡和小腸移植類型有關(guān)［9］。首次急性

排斥反應(yīng)通常出現(xiàn)在術(shù)后2.5周，主要病變?yōu)槊?xì)血管和動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞壞

死引起的脈管炎，表現(xiàn)為腸黏膜的水腫、潰瘍，甚至壞羽口脫落［25］。接

受免疫誘導(dǎo)治療的受者發(fā)生重度急性排斥反應(yīng)的中位時(shí)間為移植后206d,

提示免疫誘導(dǎo)治療可延遲急性排斥反應(yīng)的發(fā)生［26］。急性排斥反應(yīng)的診斷

缺乏早期特異性血清學(xué)標(biāo)志物，移植腸黏膜活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。持續(xù)嚴(yán)

重的急性排斥反應(yīng)是導(dǎo)致移植腸切除或患者死亡的主要危險(xiǎn)因素，一旦確

診需及時(shí)通過(guò)大劑量激素沖擊、提高他克莫司血藥濃度、應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞

球蛋白（ATG）等方式治療，必要時(shí)行移植腸切除。

慢性排斥反應(yīng)是影響小腸移植遠(yuǎn)期療效的主要因素，發(fā)病隱匿，缺乏特異

性臨床表現(xiàn)，發(fā)病率為15%［14］0發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要與急性排斥反

應(yīng)的反復(fù)發(fā)作、腸缺血再灌注損傷和受體內(nèi)供體特異性抗體（DSA）的產(chǎn)

生有關(guān)，表現(xiàn)為腸黏膜下小動(dòng)脈和系膜血管的閉塞、消失，腸管全層增厚

和黏膜下纖維化［27］。病理診斷需要全層小腸，常在移植腸切除后確診。

目前針對(duì)慢性排斥反應(yīng)尚無(wú)有效的治療方法，通過(guò)血漿置換或應(yīng)用免疫球

蛋白、利妥昔單克隆抗體、硼替佐米等藥物降低血中DSA水平，以及肝

臟的聯(lián)合移植可降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［28,29］。

感染是小腸移植術(shù)后另一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，每例患者術(shù)后平均發(fā)生2.6次,

主要與手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、移植腸缺血再灌注損傷、腸道細(xì)菌移位和大量免疫抑

制劑使用等因素有關(guān)［30］。半數(shù)以上的小腸移植患者由于感染導(dǎo)致死亡或

移植失?、?。細(xì)菌感染是小腸移植術(shù)