β 內(nèi)酰胺類抗生素β 內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識

β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識一、概述β-β-β-β-β-內(nèi)酰胺類抗生素的內(nèi)酰胺類抗生素/β-的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的種類和規(guī)格繁多，臨床醫(yī)師對該β-/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的臨床應(yīng)用，延緩其耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，特制定本共識。二、主要β-內(nèi)酰胺酶及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-β-β-內(nèi)酰胺β-（Bush分類法β-內(nèi)酰胺酶分β-β-內(nèi)酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學(xué)分類法（Ambler分類法，將21。表1：β-內(nèi)酰胺酶的分類和3種主要酶抑制劑的作用可被抑制功分能分子分主要底物克拉舒巴他唑代表性酶類型維坦巴酸坦1C頭孢菌素類---AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-12aA青霉素類+++青霉素酶2bA青霉素類，窄譜頭孢菌素類+++TEM-1，TEM-2，SHV-12beA青霉素類，超廣譜頭孢菌素類，單環(huán)酰胺類+++TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VER-12brA青霉素類---TEM-30,SHV-10,TRC-12berA超廣譜頭孢菌素類，單環(huán)酰胺類---TEM-502cA青霉素類，羧芐西林+++PSE-1,CARB-32dD青霉素類，氯唑西林±±±OXA-1,OXA-102dfD碳青霉烯類±±±OXA-23,OXA-482eA超廣譜頭孢菌素類+++CepA2fA碳青霉烯類±±±KPC-2,IMI-1,NMC-A,SME-13Bβ-內(nèi)酰胺類（不包括氨曲南）---IMP-1,VIM-1,NDM-1,L1,CcrA（注：“+”示有抑制作用，“±”示抑制作用不明確，“-”示無抑制作用）β-內(nèi)酰胺酶是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、頭孢菌素及β-β-內(nèi)酰胺酶，其對碳青霉烯類和頭霉素類水β-ESBLs200ESBLs。根據(jù)編碼基因的同源性，ESBLsTEM型、SHV型、CTX-M型、OXA5大類型。頭孢菌素酶酶）通常是由染色體介導(dǎo)，對第一、二、三代頭孢菌素β-內(nèi)酰胺類抗生素誘根據(jù)其與染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶的同源性，可分為CMY-2組、CMY-1組、MIR-1/ACT-1組、DHA-1ACC-1組等。碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類抗生素的一大類β-內(nèi)酰胺酶，分別屬于AmblerA類、BD類酶。A類、D類為絲氨酸酶，B屬酶，以鋅離子為活性中心。ASMENMCIMIKPCGESKPC肺炎克雷伯菌對包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥弱。A類碳青霉烯酶可部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸所抑制。D類碳青霉烯酶（OXA酶）OXA-23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58OXA-51酶等。目前臨床應(yīng)用的酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用，且不同OXA酶對碳青霉烯類抗生素水解活性不同，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類碳青霉烯酶（金屬酶）β-EDTA或、VIM、GIM、SPM、、NDM酶等。β-β-β-內(nèi)酰胺類抗β-β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用。臨床上常用的β-巴坦，三者均含有β-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥問題（1。三、主要β-內(nèi)酰胺酶的流行情況CHINET8年來我ESBLs50%~60%ESBLs基因型90%CTX-MESBLsCTX-MESBLs/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴15%ESBLs基因型情況與大腸埃希菌相似，以CTX-M年我國各地區(qū)肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率介于%~%CHINET162013ESBLs檢出率為%ESBLs肺炎克雷伯菌對亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率分別為%、%和%。2013CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素耐藥超過%。我國腸桿菌科中流行的碳青霉烯酶為KPC-2KPC-2的菌ESBLs和（或）AmpC酶，甚至同時合并有外膜蛋白缺失，常CHINET52008年的2013年的OXA-23是介導(dǎo)鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機制。四、主要β-內(nèi)酰胺酶的檢測及耐藥表型β-β-認酶的類型。ESBLsCLSIESBLs初篩和表型確證試驗，也可采用三維試驗、Etest條、雙紙片協(xié)同試驗、自動化儀器等。ESBLsCTX-M/舒巴坦鈉和哌拉西林/他唑巴坦敏感率高。AmpCAmpC有頭孢西丁三維試驗、AmpC酶紙片法、頭孢西丁瓊脂法等，也可以硼酸（30ug/ml）為抑制劑，采用類似于美國臨床和試驗標準化委員會（CLSI）ESBLsAmpC碳青霉烯酶的檢測：碳青霉烯酶的表型檢測方法主要有兩種：改良EDTAHodge試驗不能區(qū)分碳青霉烯酶類型，主要用于KPC酶會出現(xiàn)假陰性，菌株如高產(chǎn)ESBLs或AmpC酶合并外膜孔蛋白丟失，改良HodgeEDTA協(xié)同試驗用于檢測金屬酶，以EDTACLSIESBLs檢測使用的含酶抑制劑復(fù)合制劑、廣譜頭孢菌素也常表現(xiàn)為耐藥。β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的組成原則β-內(nèi)酰胺類抗生素與/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成合劑必須考慮組方和配比的合理性。基本組成原則如下（1β內(nèi)酰胺類抗生素與β同維持足夠的作用時間，以發(fā)揮更好的協(xié)同殺菌效果結(jié)果顯示聯(lián)合后不良反應(yīng)無明顯增加上市的β-內(nèi)酰胺類抗生素與/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑基礎(chǔ)上增加新配比的品種，優(yōu)勢和（或）新配比合劑有特殊適應(yīng)癥范圍等。目前國內(nèi)外臨床上應(yīng)用的主要β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑包1）/克拉維酸（5:14:12:1（2）/克拉維酸15:1（3）/舒巴坦2:1（4）/舒巴坦(2:11:1（5）/（8:15種復(fù)合制劑的配方符合抑制劑合劑組成的原則、有詳細的藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)（表2表2：β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑藥代動力學(xué)參數(shù)藥物劑量（g）血峰濃度清除半衰期蛋白結(jié)合腎清除率（ug/ml）（h）率（%）（%）氨芐西林/舒巴坦2/1,靜脈109~150/44~881/28/3875~85/75~85哌拉西林/他唑巴坦4/,靜脈298/34~21/2390替卡西林/克拉維酸3/,靜脈330/1645/2560~70/35~45//舒巴坦/舒巴坦

250/125mg,口服1/1,靜脈1/,肌注

20/301 1

60/5025/8420~30/90六、主要β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑特點主要β內(nèi)酰胺類抗生素β（1）除舒巴坦對不動桿菌屬有很強抗菌活性外，其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑僅具有微弱的抗菌作2ββ內(nèi)酰胺酶有較強抑制作用，與阿不被細菌產(chǎn)生的滅活酶水解（3β內(nèi)酰胺酶抑制劑不增強與其配伍藥物對敏感β內(nèi)酰胺酶的耐藥細菌的抗菌活性（4β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗β內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜和抗菌活性（5β內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑中兩藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)相似，具有協(xié)同抗菌作6）兩藥聯(lián)合應(yīng)用后不良反應(yīng)無明顯增加。5種主要的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌活性有一定差1）氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸對腸桿菌科細菌抗菌活性總體不如替卡西林///非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨芐西林/替卡西林///舒巴坦均有較強的抗假單胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦對嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對（3）哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對腸桿菌屬細菌抗（4）氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感革蘭陽性菌感染的治療，但替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦不作為單純革蘭陽性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦對場球菌無抗菌活性。53。表3：β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用氨芐西林/細菌

阿莫西/克 替卡西/ 哌拉西/他 頭孢哌/舒巴坦 拉維酸 克拉維酸 唑巴坦 舒巴坦鏈球菌加氧西林敏感金黃色葡萄球菌++++++++++++++腸球菌+++++-卡他莫拉菌+++++流感嗜血桿菌+++++++++++++大腸埃希菌+++++++++++++++++克雷伯菌++++++++++++腸桿菌屬-+++++++銅綠假單胞菌--+++++++++嗜麥芽窄食單胞菌--++-+++不動桿菌++--++++（注：“++++”示很強作用，“+++”示強作用，“++”示較強作用，“+”示有作用，“-示”無作用。）七、主要β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用（一）主要酶抑制劑合劑在常見革蘭陰性菌感染治療中的地位根據(jù)CHINET的耐藥監(jiān)測結(jié)果，我國大型教學(xué)醫(yī)院臨床分離菌中約70%為革蘭陰性菌，在革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌分離比例約60%，非發(fā)酵菌比例約40%，其中常見的為大腸埃希菌、克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌。//舒巴//藥敏結(jié)果提示敏感時均可以使用。2012CHINET監(jiān)測顯示不動桿菌對頭孢哌酮/33%/他唑巴坦耐藥率%/克拉維酸耐藥率%，2010CHINET監(jiān)測顯示不動桿菌對氨芐西林/舒巴坦耐藥率%。頭孢哌/4g6~8g，甚至更高劑量。///年CHINET監(jiān)測顯示耐藥率分別為%%%/哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。對于非多重耐藥銅綠假單者常需要與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合使用。在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用：頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維%和%SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合的抗菌藥物可以是敏感的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（國內(nèi)多用頭孢哌酮//克拉維酸β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑對腸桿菌科細菌敏感性良好，有較好臨床療效的是頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，耐藥率分別為%和%。頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦主要用ESBLs腸桿菌科細菌的治療，對于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林/ESBLs腸桿菌科細菌所致感染，應(yīng)根據(jù)感染的嚴重程度選用抗菌藥物；輕中度感染（/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等，療效不佳時可改為碳青霉烯類抗生素。（二）肺炎肺炎的抗菌藥物選擇取決于經(jīng)驗性治療時對病原菌的判斷和目標治療時對（如免疫抑制、粒細胞缺乏、抗菌藥物使用情況、機械通氣）原體（支原體、衣原體、軍團菌，流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌，金黃色葡萄球/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒有銅綠假單胞菌高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫治療。醫(yī)院獲得性肺炎：醫(yī)院獲得性肺炎根據(jù)發(fā)病時間分為早發(fā)性（入院≤5d或d）和遲發(fā)性（入院d或機械通氣＞4d/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等可以作為經(jīng)驗性治療的選擇；晚發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎除了需要考慮上述細菌ESBLs的腸桿菌科細菌等，經(jīng)驗性治療常需覆蓋假單胞菌，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦單藥或聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類抗菌藥物是重要的選擇。經(jīng)驗性治療方案應(yīng)參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎選擇廣譜抗菌藥物。染病學(xué)會和胸科學(xué)會染適用降階梯治療策略；2012年國際膿毒癥指南將感染患者的病情輕重分為膿院獲得性肺炎患者應(yīng)強調(diào)降階梯治療策略。90d內(nèi)或頻繁（≥4次/年）[一秒用力呼氣容積、糖皮質(zhì)激素使用（周以上。無銅綠假單/青霉烯類、抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（主要為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）單藥或聯(lián)合氨基糖苷類、抗假單胞菌的喹諾酮類進行治療。吸入性肺炎：吸入性肺炎常為需氧菌和厭氧菌的混合性感染，經(jīng)驗性治療/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、克林（三）尿路感染急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎均可選用SMZ/TMP、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢菌素類、多西環(huán)素、喹諾酮類或磷霉素氨丁三醇等治療。住院治療的重度感染患者，可選用氟喹諾酮類、氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±氨基糖苷類、頭孢菌素或抗假單胞菌青霉素等注射劑。如為腸球菌感染選用氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸聯(lián)合氨基糖苷類，必要時給予萬古霉β-類或氨基糖苷類，常需聯(lián)合用藥。//（或2（四）腹腔感染等耐藥菌株在腹腔感染患者中呈明顯上升趨勢。2010β-內(nèi)酰胺酶抑制β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。βββ內(nèi)酰ESBLs/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）果，臨床可作為社區(qū)獲得性及院內(nèi)腹腔感染的首選用藥。（五）血流感染血流感染中，革蘭陰性菌占重要地位，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌等。在高度懷疑菌血癥時，應(yīng)在第一時間給予經(jīng)驗性抗感ESBLs不動桿菌、銅綠假單胞菌等。碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴（六）粒細胞缺乏伴發(fā)熱我國目前中性粒細胞缺乏患者的常見細菌病原體分布如下常見革蘭陰（2）常見革蘭陽性菌：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA、腸球菌（包括VRE、鏈球菌屬。根據(jù)《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等。對于低危患者，其初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林/克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。八、酶復(fù)合制劑的展望2分別為頭孢他啶/Ceftolozane/2個復(fù)合劑均對多重耐藥革蘭陰性菌具有良好的抗菌活性，均已完成Ⅲ期