有機(jī)硒類化合物的合成及其生物活性

有機(jī)硒類化合物的合成及其生物活性金小紅【摘要】硒是機(jī)體不可缺少的一種微量元素，對(duì)人體多種生理功能起著關(guān)鍵性的作用.研究表明，人體缺硒會(huì)引起一系列的疾病.有機(jī)硒類化合物具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗病毒和抗菌等多種生物活性，引起了科學(xué)家的廣泛關(guān)注.近年來(lái)，科學(xué)家對(duì)有機(jī)硒類化合物的合成及生物活性進(jìn)行了大量的研究.本文將重點(diǎn)介紹該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，以啟迪科學(xué)家尋找活性更高的有機(jī)硒類化合物.【期刊名稱】《國(guó)外醫(yī)藥(抗生素分冊(cè))》【年(卷)，期】2018(039)006【總頁(yè)數(shù)】7頁(yè)(P562-568)【關(guān)鍵詞】有機(jī)硒類化合物;合成;生物活性【作者】金小紅【作者單位】湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，咸寧437100【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類】R9791前言硒是機(jī)體不可缺少的一種微量元素，對(duì)人體多種生理功能起著關(guān)鍵性的作用。人體缺硒會(huì)引起一系列的疾病，研究證實(shí)癌癥、心臟病、關(guān)節(jié)炎和免疫系統(tǒng)功能紊亂等40多種疾病與缺硒有關(guān)［1］。硒在血液和組織中的存在形式具有多樣性，但其主要通過滲入到蛋白質(zhì)中發(fā)揮作用。硒以兩種形式存在于蛋白質(zhì)中：一種是以可離解因子存在，另一種則以氨基酸共價(jià)鍵結(jié)合形式存在。在細(xì)菌中的硒主要是以第一種形式存在，而在哺乳動(dòng)物中的硒則主要是以共價(jià)鍵形式存在于蛋白質(zhì)中，且主要涉及兩種氨基酸即硒半胱氨酸(Se-Cys)和硒蛋氨酸(Se-Met)。硒蛋氨酸在蛋白質(zhì)中可代替蛋氨酸，而硒半胱氨酸只在蛋白質(zhì)的特定位點(diǎn)發(fā)揮其特殊功能，主要是催化氧化-還原反應(yīng)［2-4］。硒半胱氨酸是多種酶輔基的必需成分，特別是谷胱甘肽過氧化物酶在對(duì)抗體內(nèi)有氧代謝過程中所產(chǎn)生過氧化氫(H2O2)對(duì)細(xì)胞的破壞作用時(shí)，硒必不可少。眾所周知，血液中血紅蛋白是一種金屬蛋白，其只有在所絡(luò)合的鐵離子處于二價(jià)時(shí)才具有載氧活性。但當(dāng)血紅蛋白與H2O2相遇后，很易被氧化為五價(jià)的高鐵血紅蛋白，進(jìn)而導(dǎo)致失去載氧活性，而谷胱甘肽過氧化物酶存在時(shí)可有效防止H2O2對(duì)亞鐵血紅蛋白的破壞。硒最主要的生物學(xué)功能是構(gòu)成谷胱甘肽過氧化物酶的重要成分，催化還原型谷胱甘肽轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸凸入赘孰模褂卸镜倪^氧化物轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的羥基化物。另外，過氧化物被分解還可起到保護(hù)細(xì)胞及其組織特別是保護(hù)細(xì)胞器的膜不被過氧化物損傷等多種重要作用。除此之外，硒還參與了輔酶Q的合成，能在體內(nèi)一定程度上緩解重金屬中毒［5］。與無(wú)機(jī)硒化合物相比，有機(jī)硒化合物具有吸收率高、生物活性強(qiáng)和毒性低等諸多優(yōu)點(diǎn)不僅如此，有機(jī)硒類化合物具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗病毒和抗菌等多種生物活性，故這類化合物引起了科學(xué)家的廣泛關(guān)注。近年來(lái)，科學(xué)家對(duì)有機(jī)硒類化合物的合成生物活性進(jìn)行了大量的研究。本文將重點(diǎn)介紹該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，以啟迪科學(xué)家尋找活性更高的有機(jī)硒類化合物。2硒吩的合成方法硒雜環(huán)化合物的合成方法有很多種，但比較成熟的主要是親電環(huán)化作用和過渡金屬催化的分子內(nèi)環(huán)化這兩種。目前，最容易合成的是未取代的硒吩1，以氧化鋁作為催化劑，加熱乙炔和硒粉得到（圖1）。該方法成本低，產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度都比較高［6］。在400~600°C的高溫，二甲硒醚，二乙硒醚和乙炔的氣相反應(yīng)也可以合成硒吩1,然而反應(yīng)一段時(shí)間后，體系中聚積的硒影響了硒吩的分離從而使產(chǎn)率降低。加入10~50摩爾％的甲醇可以使反應(yīng)穩(wěn)定，從而使產(chǎn)率由72%提高到幾乎100%［7］（圖2）。2,4-戊二烯酸酯類化合物3與二氧化硒在苯中加熱回流得到功能化硒吩化合物4（圖3）,研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)情況下，同時(shí)還產(chǎn)生了副產(chǎn)物呋喃化合物5［8］。值得一提的是，反應(yīng)的時(shí)間會(huì)影響氧化的結(jié)果。短時(shí)間（0.5h）反應(yīng)可以得到中等產(chǎn)率的硒吩化合物4,長(zhǎng)時(shí)間（2h）反應(yīng)主要得到的是呋喃化合物5。以硒化鈉、二硫縮醛6或烯酮7和漠乙酸乙酯為起始原料，可經(jīng)過兩步反應(yīng)合成取代硒吩8和9（圖4）。產(chǎn)物是經(jīng)加成-消除后環(huán)化得到的，此方法得到廣泛的運(yùn)用［9］。二硫烯酮7還可與仲胺反應(yīng)首先形成中間體烯酮N,S-縮醛10，然后向該中間體加入硒化鈉可得硒金屬鹽11,最后與在甲硫醇鈉存在的條件下關(guān)環(huán)即得四取代硒吩化合物12［10］（圖5）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在60C向新制的硒化鈉的DMF溶液中，加入B-氯丙烯腈生成了硒化物，接著在0C逐滴加入漠代硝基甲烷，然后在60C反應(yīng)2h，最后加入氫氧化鈉可高收率的獲得3-氨基-2-硝基硒吩化合物13和14［11］（圖6）。Sasaki課題組報(bào)道了一種簡(jiǎn)單易行的合成帶有磷?；奈曰衔锏男路椒ǎ?2］。該法將雙磷?；胰?5和硒氫化鈉反應(yīng)得到了2,3-二氫四磷?；?6，接著被間氯過氧苯甲酸氧化，最后脫氫得到四磷?；?7，產(chǎn)率為68%（圖7）。Nakayama課題組報(bào)道了采用二甲基雙環(huán)氧乙^（DMD）作氧化劑首次合成了硒吩1,1-二氧化物19，四苯基硒吩18和2.2倍量的DMD在丙酮溶液中，在0C反應(yīng)1h得到相應(yīng)的氧化物，產(chǎn)率為69~99%。本反應(yīng)的范圍擴(kuò)大到了采用不同取代基可以得到相應(yīng)的硒亞砜，產(chǎn)率也比較高。苯并硒吩20和等摩爾的DMD反應(yīng)幾乎全部轉(zhuǎn)化為硒吩氧化物21,但由于其性質(zhì)不穩(wěn)定而難于分離。而苯并硒吩20和過量的DMD反應(yīng)不同的時(shí)間得到便于分離的苯并硒吩一氧化物21和二氧化物22，產(chǎn)率分別為88%和71%[13-14]（圖8）。Critiano課題組介紹了一種制備3-取代硒吩化合物24的常規(guī)方法（圖9）:Z-硒代烯炔23經(jīng)過親電環(huán)化反應(yīng)得到24[15]。溶劑的性質(zhì)和Z-硒代烯炔的結(jié)構(gòu)對(duì)環(huán)化反應(yīng)式及其重要，通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)用二氯甲烷為溶劑、短時(shí)間的反應(yīng)就可高收率的獲得目標(biāo)產(chǎn)物，其他溶劑比如四氫呋喃、甲醇、乙醚、正己烷將會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)進(jìn)行的緩慢。合成的產(chǎn)物24可以作原料合成活性更高的取代硒吩化合物。比如化合物24和正丁基鋰經(jīng)過金屬離子和碘交換后的中間產(chǎn)物和醛反應(yīng)后得到相應(yīng)的仲醇25，用把或銅催化末端炔、硼酸和有機(jī)金屬化合物的交叉耦合反應(yīng)則可高收率的得到化合物26~28。圖1硒吩的合成路線一圖2硒吩的合成路線二圖3取代硒吩的合成路線一圖4取代硒吩的合成路線二圖5取代硒吩的合成路線三圖6取代硒吩的合成路線四圖7取代硒吩的合成路線五圖8取代硒吩的合成路線六圖9取代硒吩的合成路線七據(jù)Santa課題組報(bào)道2-碘硒吩29和酰胺在堿和廉價(jià)的配合物存在的條件下用銅（I）催化得到了2-酰胺基硒吩30[18]（圖10）。3有機(jī)硒化物的生物活性3.1抗氧化作用1984年，Muller等［5］發(fā)現(xiàn)2-苯基-1,2-苯并異硒毗咯-3(2H)-酮31(圖11)不僅抗氧化活性高，而且毒性低，值得深入研究。1986年，F(xiàn)ischer等［19］發(fā)現(xiàn)雙(鄰氨甲酰基苯基)二硒化物32具有顯著的抗氧化活性，且活性高于化合物31。1989年，Wilson等［20］發(fā)現(xiàn)二芳基二硒化物33同樣具有模擬GSH-Px的活性，并且發(fā)現(xiàn)向硒原子鄰位引入銨鹽基團(tuán)，可極大地提高其抗氧化活性。肖穎歆等發(fā)現(xiàn)化合物31的類似物34抗氧化活性與31相當(dāng)［21］，而類似物35的其抗氧化作用則比31提高1倍左右［22］。3.2抗炎作用Parham等［23］合成了一系列化合物31的類似物36(圖12)并進(jìn)行了抗炎活性篩選，結(jié)果表明，向化合物36的2位苯環(huán)上引入鹵素(36a,36b)將會(huì)導(dǎo)致抗炎活性顯著下降；7位上除引入硝基外抗炎活性均下降，7-硝基取代物(36c)的抗炎活性與31相當(dāng)；2位苯環(huán)替換為烷基后(36d)毒性上升；2位苯環(huán)替換為3-毗啶基時(shí)(36e)，其抗炎活性高于31，毒性與31相當(dāng)。劉大培等［24］發(fā)現(xiàn)化合物31的類似物37可抑制白三烯B4(LTB4)的生物合成。Galet等發(fā)現(xiàn)二芳基二硒化物38為5-脂氧酶和環(huán)氧酶雙重抑制劑。當(dāng)鄰位氨基烷基化后對(duì)5-脂氧酶的抑制作用消失，而當(dāng)鄰位氨基?；?，則選擇性抑制5-脂氧酶［25］。圖10取代硒吩的合成路線八圖11化合物31-35的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖12化合物36~38的化學(xué)結(jié)構(gòu)3.3防癌和抗癌作用2003年鄧聲菊等以1,2-［二(1,2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)］乙烷餌日，此)39(圖13)為研究對(duì)象，用體外微量培養(yǎng)方法研究其體外抗癌活性。實(shí)驗(yàn)表明，除乳腺癌細(xì)胞MCF-7對(duì)BBSKE的生長(zhǎng)抑制作用較好耐受外，肝癌Bel-7402、白血病HL-60和白血病K562、鼻咽癌KB、宮頸癌HeLa、胃癌BGC-823、肺癌A549、肺腺癌Calu-3腫瘤細(xì)胞對(duì)BBSKE的生長(zhǎng)抑制作用十分敏感，并呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性和時(shí)間依賴性。其中，HL-60對(duì)BBSKE的生長(zhǎng)抑制作用最為敏感。王怡瑞等［26］研究了BBSKE的動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤作用，結(jié)果顯示，在C57/BL小鼠體內(nèi)能夠明顯抑制Lewis肺癌(LLC)的生長(zhǎng)和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。張蕾等［27］研究BBSKE對(duì)人舌癌細(xì)胞Tca83的抑制生長(zhǎng)和促凋亡作用，結(jié)果表明，BBSKE能抑制Tca83細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。陳義朗等［28］報(bào)道合成了新型有機(jī)化合物40，并檢測(cè)出其對(duì)人體肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用。周鵬等采用蘆丁與氯化氧硒(SeOCl2)反應(yīng)，合成了有機(jī)硒化合物一蘆丁-硒配合物41。初步藥理篩選結(jié)果顯示，該配合物對(duì)鼻咽癌(CNE2)、喉癌(HEP2)、肝癌(BEL-7404)、口腔上皮癌(KB)、宮頸癌(HELA)有顯著的抑制作用［29］。劉安軍等通過對(duì)硒酸多糖抑制二乙基亞硝胺(DEN)誘發(fā)小鼠肝癌的研究表明，硒酸多糖對(duì)DEN致小鼠肝臟癌變有抑制作用［30］。3.4其它作用1983年Kirsi等［31］發(fā)現(xiàn)硒唑呋喃42(圖14)對(duì)許多種RNA和DNA病毒均有顯著的抑制作用。1985年Sidwell等［32］發(fā)現(xiàn)這些硒唑呋喃對(duì)流感病毒A和B均有顯著的體外抑制活性。Popova等［33］發(fā)現(xiàn)一些硒唑衍生物43具有抑菌活性，當(dāng)R=CO2Et、R1=3,4-diOMe時(shí)對(duì)葡萄球菌抑制作用最強(qiáng)；當(dāng)R=-SO3H、R1=4-OMe時(shí)，對(duì)白假絲酵母菌抑制作用最強(qiáng)。圖13化合物39-41的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖14化合物42和43的化學(xué)結(jié)構(gòu)4結(jié)束語(yǔ)硒是機(jī)體不可缺少的一種微量元素，對(duì)人體多種生理功能起著關(guān)鍵性的作用。硒類化合物具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗病毒和抗菌等多種生物活性，在新藥研發(fā)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。近年來(lái)，科學(xué)家對(duì)有機(jī)硒類化合物的合成生物活性進(jìn)行了大量的研究。本文重點(diǎn)介紹該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，以啟迪科學(xué)家尋找活性更高的有機(jī)硒類化合物。參考文獻(xiàn)【相關(guān)文獻(xiàn)】李莉婭,郭進(jìn)武,李亞萍.硒化合物藥用研究基礎(chǔ)及進(jìn)展[J].河南科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2004,22(4):308-310.BockaI,BurkRF.Seleniuminbiologyandhumanhealth[J].NewYork:Springer-Verlag,1994,9-24.LowSC,BerryMJ.Knowingwhennottostop:selenocysteineincorporationineukaryotes[J].TrendsbiochemSci,1996,21(6):203-208.StadtmanTC.Selenocysteine[J].AnnuRevBiochem,1996,65:83-100.MullerA,CadenasE,GrafP.AnovelbiologicallyactivesSeleno-organiccompound-1:glutathioneperoxidase-likeactivityinvitroandantioxidantcapacityofPZ51(Ebselen)[J].BiochemPharmacol,1984,33(20):3235-3239.ShamsherM,JoachimB,RobertJ.Improvedsynthesisofselenophene[J].OrgChem,1983,48(20):3544-3545DeryaginaEN,SukhomazovaEN,LevanovaEP.Selenophenesynthesisinthermalreactionsofdialkylselenideswithacetyleneinthepresenceofmethanol[J].OrgChem,2004,40:290-291.TsuboiS,WatanabeK,MimuraS.Anovelsynthesisof2,5-disubstitutedfuransandselenophenesViatheoxidationof2,4-AlkadienoicesterswithSeO2[J].TetrahedronLett,1986,27:2643-2644.SommenG,ComelA,KirschG.Substitutedselenophenesstartingfromketenedithioacetalsandsodiumselenide[J].Synlett,2003,6:855-857.ThomaeD,PerspicaceE,HenryonD.One-potsynthesisofnewtetrasubstitutedthiophenesandselenophenes[J].Tetrahedron,2009,65:10453-10458.ThomaeD,DominguezJCR,KirschG.One-potsynthesisofsubstituted3-Amino-2-Nitrothiophenesandselenophenes[J].Tetrahedron,2008,64:3232-3235.SasakiS.;AdachiK.;YoshifujiM.Synthesisofdihydrothiophene,thiophene,andtheirseleniumanaloguescarryingfourphosphorylgroups[J].OrgLett,2007,9:1729-1732.NakayamaJ,MatsuiT,SugiharaY.Firstsynthesisofselenophene1,1-Dioxides[J].ChemLett,1996,269-270;MatsuiT,NakayamaJ,SatoN.Oxidationofselephenes[J].Phosphorus,Sulfur,SiliconRelatElem,1996,118:227-246AlvesD,LucheseC,NogueiraCW.Electrophiliccyclizationof(Z)-selenoenynes:synthesisandreactivityof3-Iodoselenophenes[J].JOrgChem,2007,72(18):6726-6734.SchumacherRF,AlvesD,BrandaoR.3-Iodoselenophenederivatives:aversatilesubstrateforNegishicross-couplingreaction[J].TetrahedronLett,2008,49:538-542.AlvesD,ReisJS,LucheseC.Synthesisof3-Alkynylselenophenederivativesbyacopper-freeSonogashiracross-couplingreaction[J].EurJOrgChem,2008,377-382.BarrosOSR,NogueiraCW,StangherlinE.Copperpromotedcarbon-nitrogenbondformationwith2-Iodoselenopheneandamides[J].JOrgChem,2006,71(4):1552-1557.FischerH,DereuN,KuhlP.Diselenobis-benzamidesofprimaryandsecondaryamines,processesfortheirpreparationandpharmaceuticalpreparationscontainingthem[D].GermanPatentDE3513071,1986.WilsonSR,ZuckerPA,HuangRC.Developmentofsyntheticcompoundswithglutathioneperoxidaseactivity[J].JAmChemSoc,1989,111(15):5936-5939.穎歆,劉秀芳,徐漢生.Ebselen氨基酸衍生物的合成及抗脂質(zhì)過氧化作用[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào),1996,17(6):914-916.徐漢生,肖穎歆,劉秀芳，等.苯并異硒唑酮氨基酸衍生物的合成及抗脂質(zhì)過氧化作用[J].有機(jī)化學(xué).1995,15(3):252-258.ParnhamJJ,BiedermannJ,BittnerC.Structureactivityrelationshipofaseriesofantiinflammatorybenzisoselenazolones(BISAs)[J].AgentsandActions,1989,27:306-308.劉大培,程桂芳,白金葉，等有機(jī)硒化合物對(duì)白三烯B4生物合成的影響[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1993,28(6):472-476.GaletV,BernierJL,HenichartJP.Benzoselenazolinonederivativesdesignedtobeglutathioneperoxidasemimeticsfeatureinhibitionofcyclooxygenas