體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐

體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第1頁背景

在過去20年里，降低低密度脂蛋白膽固醇是心血管疾病預(yù)防治療基石之一。

使用標準他汀類方案降低低密度脂蛋白膽固醇降低了廣大患者心血管事件風險

。

使用強化方案深入降低低密度脂蛋白膽固醇能夠深入降低心血管事件發(fā)生。體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第2頁在薈萃分析中:LDL-C1.0mmol/l（39mg/dl）大血管事件僅降低五分之一

CTT,Lancet;366:1267-78;Lancet;376:1658-69體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第3頁事件發(fā)生率降低（SE）1年重大冠脈事件和大血管事件發(fā)生率降低與平均低密度脂蛋白膽固醇絕對值降低之間關(guān)系Lancet;366:1267-7850%40%30%20%10%0%-10%0.51.01.52.0低密度脂蛋白膽固醇降低（mmol/L）21%大血管事件體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第4頁CTT:對大血管事件影響動脈粥樣硬化事件發(fā)生率降低百分比（95%CI）0%5%10%15%20%25%30%他汀類比對照（21項試驗）多比少（5項試驗）Lancet;376:1658-69010203040治療組間平均低密度脂蛋白膽固醇差異mg/dL（1mmol/L）體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第5頁年歐洲ESC/EAS血脂指南關(guān)于LDL膽固醇治療目標最新推薦體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第6頁他汀類單藥治療是否足以使患者達標？體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第7頁血脂異常-全部患者-全部高危心血管事件糖尿病不伴心血管事件評分≥5%評分<5%n=21,797n=17,583n=10,587n=4,524n=2,472n=4,214總膽固醇未達標[%]54.452.146.551.976.063.9低密度脂蛋白膽固醇未達標[%]48.546.841.945.370.755.8高密度脂蛋白膽固醇低[%]26.428.330.629.915.218.7甘油三酯升高38.839.638.544.535.535.3Gittetal.EurJCardiovascPrevRehab;online體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第8頁中國降低密度脂蛋白膽固醇治療達標情況

–來自合作研究小組對中國血脂異常臨床管理第二次多中心調(diào)查（-ATPⅢ風險分層）N=1632N=756N=637N=112N=127LDL<70mg/dLLDL<100mg/dLLDL<130mg/dLLDL<160mg/dL49%62%47%22%9%60%60%61%64%36%未達標%與目標值差距%AdaptedfromChinJCardiol;35:420-427體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第9頁他汀類對HDL-C和LDL-C作用:來自VOYAGER數(shù)據(jù)庫結(jié)果（32258名患者）Barteretal,JACC;53:A209LDL-C和HDL-C水平改變%

劑量

LDL-C HDL-C

（mg） nLSM%較基線改變 nLSM%較基線改變?nèi)鹗娣ニ☆?/p>

5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.111690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9阿托伐他汀類

10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3辛伐他汀

10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3 體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第10頁Pedro-BotetJetal.Atherosclerosis158（）183-193阿托伐他汀類10毫克/天治療對個體LDL-C%影響他汀類治療反應(yīng)個體差異體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第11頁JUPITER:LDL降低 N 比撫慰劑 7832 1.11LDL達>70mg/dL 2110 0.91LDL達<70mg/dL 5606 0.51撫慰劑 7832 1.11LDL降低<50% 4181 0.74LDL降低>50% 3535 0.47P<0.001P<0.0011.04.0瑞舒伐他汀類更優(yōu)瑞舒伐他汀類較差27%Ridkeretal.Lancet;373:1175-82入選標準:LDL-C<130mg/dl（<3.36mmol/l）平均基線:LDL-C=108mg/dl（=2.8mmol/l）平均LDL-C降低:50%體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第12頁影響他汀類治療反應(yīng)原因依從性差背景飲食藥品時間和劑量伴隨藥品治療外在原因（外源性影響）內(nèi)在原因（遺傳決定）LDL-受體基因突變apo-B-100基因突變CYP/轉(zhuǎn)運子多態(tài)性

CETP/PCSK9多態(tài)性apoE多態(tài)性膽固醇生物合成率膽固醇吸收率體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第13頁

膽固醇吸收和生成路徑之間

相互作用影響體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第14頁摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs;11:1587–1604.糞膽汁酸和中性固醇類

(~700mg/天)膽汁膽固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝臟合成*

(~800mg/天)腸(1300–1700mg/天)肝外

組織占2/3占1/3膽固醇兩大起源:合成與吸收飲食膽固醇

(~300–700mg/天)*和肝外組織體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第15頁評價膽固醇吸收理想指標7-烯膽甾醇/菜油甾醇比LIVERAcetyl-CoACholesterolGUT吸收合成LathosterolCampesterol高吸收個體高合成個體菜油甾醇HIGHLOWHIGHLOW7-烯膽甾醇體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第16頁OOHOTG乳糜微粒TGACAT2MTPapoB-48淋巴CE脂肪酸腸上皮細胞腸腔HOTGABCG5HO脂肪酸膠體微粒ABCG8膽固醇植物甾醇NPC1L1蛋白RHO膽固醇植物甾醇LXR植物甾醇膽固醇OHOOHOOOOOOOOOOOOO腸道膽固醇吸收調(diào)整（NPC1L1=尼曼匹克C1樣1蛋白）血液Altmannetal.,Science;303:1204體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第17頁在多項研究中:

他汀類介導(dǎo)抑制膽固醇合成造成吸收標志物菜油甾醇升高阿托伐他汀: Lamon-Fava,JLipidRes;48:1746-53 VanHimbergen,JLipidRes;50:730-9普伐他汀: Matthan,JLipidRes;51:202-209瑞舒伐他汀: Ooi,Atherosclerosis;197:136-46 VanHimbergen,JLipidRes;50:730-9辛伐他汀

: Jakuljetal.JLipidRes;51:755-762體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第18頁抑制膽固醇吸收LDL-C20%合成吸收（依折麥布）增加膽固醇合成抑制膽固醇合成（他汀類）合成吸收LDL-C20-60%增加膽固醇吸收體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第19頁雜合子家族性高膽固醇血癥人群中，他汀及依折麥布降低LDL-C水平相關(guān)曲線Pisciottaetal.Atherosclerosis;194:e116-e122體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第20頁他汀類治療后LDL-C未達標高?；颊咧委熯x擇1.

他汀類劑量加倍

體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第21頁他汀類:“6標準”10204080LDL降低（%）mg他汀類+10mg-6%+20mg-6%+40mg-6%-10-20-30-40-500體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第22頁他汀類對HDL-C和LDL-C作用:來自VOYAGER數(shù)據(jù)庫結(jié)果（32258名患者）Nichollsetal.AmJCardiol;105:69-76LDL-C和HDL-C水平改變%

劑量

LDL-C HDL-C

（mg） nLSM%較基線改變 nLSM% 較基線改變

瑞舒伐他汀類

5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.111690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9阿托伐他汀類

10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3辛伐他汀

10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3 體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第23頁他汀類治療后LDL-C未達標高?；颊咧委熯x擇1.

他汀類劑量加倍2.

更換為更有效他汀類3.

使用依折麥布-他汀類聯(lián)合治療體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第24頁1.PearsonTAetal.MayoClinProc

;80:587-95;2.GagnéCetal.

AmJCardiol;90:1084-91;3.FarnierMetal.

IntJCardiol2005;102:327-32;4.BrohetCetal.CurrMedResOpin

;20:571-8;5.Cruz-FernándezJMetal.IntJClinPract

;59:619-27-3%-4%-1%-4%-4%-26%-25%-25%-27%-31%-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%Farnier3（n=372）Brohet4（n=418）Cruz-Fernández5（n=450）Gagné2（n=769）EASE1（n=3030）他汀類+撫慰劑他汀類+依折麥布

他汀類治療未達標患者加用依折麥布療效體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡從現(xiàn)象到臨床實踐第25頁多中心、隨機、雙盲、平行分組研究PRACTICE研究:研究設(shè)計786名

CVD,高危CVD和糖尿病且LDL-C>2mmol/l患者使用辛伐他汀

40mg>6周雙盲期,6周依折麥布/辛伐他汀10/40mg瑞舒伐他汀5/10mg*LDL-C≥2mmol/l（77mg/dl）,≤4.2mmol/l（160mg/dl）TG≤3.7mmol/l（324mg/dl）導(dǎo)入期,6周阿托伐他汀40mg開放性辛伐他汀

40mg*依據(jù)英國要求,即>70歲患者,亞洲患者，CrCl<60ml/min患者以及存在肌病誘發(fā)原因患者，5mg McCormacketal.IJCP;;64:1052-1061體內(nèi)膽固醇來