新版滅菌制劑與無菌制劑

新版滅菌制劑與無菌制劑新版滅菌制劑與無菌制劑第1頁2

掌握：滅菌概念和物理滅菌法；注射劑概念、分類、特點及質(zhì)量要求；掌握注射劑附加劑；熱原概念、性質(zhì)、污染路徑及除去方法；掌握注射劑制備過程。掌握滲透壓調(diào)整；掌握輸液概念和質(zhì)量要求；滴眼劑概念和質(zhì)量要求；滴眼劑藥品吸收路徑及影響原因。本章學(xué)習要求：新版滅菌制劑與無菌制劑第2頁3

熟悉：注射劑給藥路徑；注射用水概念及質(zhì)量要求；熟悉濾過原理、方法、影響原因及濾過器；輸液種類、質(zhì)量要求；注射用無菌粉末、凍干制品了解：浮塵濃度測定方法和無菌檢驗方法；注射用油及其它注用非水溶劑；空氣凈化技術(shù)和潔凈室設(shè)計；其它滅菌與無菌制劑。新版滅菌制劑與無菌制劑第3頁4

教學(xué)內(nèi)容

第一節(jié)

概述

第二節(jié)

注射劑

第三節(jié)

注射劑制備

第四節(jié)

輸液

第五節(jié)

注射用無菌粉末

第六節(jié)

眼用液體制劑

第七節(jié)

其它滅菌與無菌制劑

新版滅菌制劑與無菌制劑第4頁5

第一節(jié)

概述

一、基礎(chǔ)概念

★滅菌和無菌制劑：直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等一類制劑。

★滅菌(sterilization)：應(yīng)用物理或化學(xué)等方法將物體上或介質(zhì)中全部微生物繁殖體及其芽孢全部殺滅或除去伎倆?！餃缇?thetechniqueofsterilization)：殺滅或除去全部微生物繁殖體和芽孢方法或技術(shù)。新版滅菌制劑與無菌制劑第5頁6

無菌(sterility)：在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中無任何活微生物。

無菌操作(aseptictechnique)：在整個操作中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品防止被微生物污染一項操作方法和技術(shù)。

新版滅菌制劑與無菌制劑第6頁7

消毒(disinfection)：以物理或化學(xué)等方法殺滅物體上或介質(zhì)中病原微生物。消毒劑：對病原微生物含有殺滅或除去作用物質(zhì)。

防腐(antisepsis)：用物理或化學(xué)等方法抑制微生物生長與繁殖，亦稱抑菌。防腐劑：對微生物生長與繁殖含有抑制作用物質(zhì)，亦稱抑菌劑。新版滅菌制劑與無菌制劑第7頁8

二、滅菌制劑與無菌制劑定義與分類

滅菌與無菌制劑分類

按給藥路徑：要求無菌制劑和非要求無菌制劑(即限菌制劑)。按除去活微生物制備工藝：無菌制劑分為滅菌制劑和無菌制劑。廣義上，無菌制劑和非無菌制劑都要求有染菌程度，前者要求不得檢出活菌，后者限制染菌種類與數(shù)量。

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定義

滅菌制劑：采取某一物理或化學(xué)方法殺滅或除去全部活微生物繁殖體和芽孢一類藥品制劑。無菌制劑：采取某一無菌操作方法或技術(shù)制備不含任何活微生物繁殖體和芽孢一類藥品制劑。

新版滅菌制劑與無菌制劑第9頁10

注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑等；植入型制劑：植入片等；創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等。手術(shù)用制劑，止血海綿劑和骨蠟等。新版滅菌制劑與無菌制劑第10頁11

滅菌與無菌技術(shù)

藥劑學(xué)中滅菌法可分為三大類：即物理滅菌、化學(xué)滅菌、無菌操作法。

新版滅菌制劑與無菌制劑第11頁12

一、物理滅菌法

(一)干熱滅菌法1、干熱空氣滅菌法

普通認為繁殖型細菌在100℃以上干熱1小時即被殺死。耐熱性細菌芽孢在120℃以下長時間加熱也不死亡，在140℃前后則殺菌效率急劇增加。

新版滅菌制劑與無菌制劑第12頁13

干熱空氣滅菌條件

(1)干熱滅菌條件，藥典要求為180℃，1小時以上；有為160-170℃，2-4小時，此是大致標準而已，必須經(jīng)過試驗，在確保滅菌完全同時對滅菌物品無損害前提下，制訂該物品干熱滅菌條件。

(2)時間必須由滅菌物品全部到達特定溫度計算。新版滅菌制劑與無菌制劑第13頁14

應(yīng)用適合用于耐高溫玻璃制品、金屬制品以及不允許濕氣透過油脂類(如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等)和耐高溫粉末化學(xué)藥品等。熱原經(jīng)250℃30分鐘，或200℃以上高溫最少45分鐘，可遭破壞。缺點是穿透力弱，溫度不易均勻，而且因為滅菌溫度過高，不適用橡膠、塑料及大個別藥品。新版滅菌制劑與無菌制劑第14頁15

2、火焰滅菌法

系指火焰直接灼燒滅菌方法。

滅菌快速、可靠、簡便，適合用于耐火材質(zhì)(如金屬、玻璃及瓷器等)物品與用具，不適合于藥品。新版滅菌制劑與無菌制劑第15頁16

(二)濕熱滅菌法

★系指利用飽和水蒸氣、流通蒸氣和沸水進行滅菌方法。

因為蒸氣比熱大，穿透力強，輕易使蛋白變性，同時還有作用可靠，操作簡便等優(yōu)點，濕熱滅菌法是應(yīng)用最廣泛一個滅菌方法，本法包含熱壓滅菌法，流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌等方法。依據(jù)藥品性質(zhì)進行選取。

新版滅菌制劑與無菌制劑第16頁17

1、熱壓滅菌法

★系指利用高壓飽和水蒸氣加熱法殺滅微生物方法。本法普通公認為最可靠濕熱滅菌法。應(yīng)用大于常壓水蒸氣如1kg/cm2熱壓蒸氣以15-20分鐘，能殺滅全部細菌增殖體和芽孢。新版滅菌制劑與無菌制劑第17頁18

熱壓滅菌所需溫度及與溫度對應(yīng)壓力及時間

116℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，40min；

121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，30min；

126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。

濕熱滅菌普通要求F0＝８－12分。新版滅菌制劑與無菌制劑第18頁19

應(yīng)用熱壓滅菌適合用于耐高溫和耐高壓蒸氣全部藥品制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過濾器等。新版滅菌制劑與無菌制劑第19頁20

熱壓滅菌器熱壓滅菌用滅菌器種類很多，但其基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)大同小異。熱壓滅菌器密閉耐壓，有排氣口安全閥，壓力表和溫度計等部件。有通蒸氣加熱，有用煤氣、電熱或木炭等加熱。常見有手提式熱壓滅菌器等。

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新版滅菌制劑與無菌制劑第21頁22

熱壓滅菌器使用時應(yīng)注意問題：

(1)應(yīng)先進行滅菌條件試驗，確保滅菌效果。滅菌器結(jié)構(gòu)、被滅菌物體積、數(shù)量、排布均對滅菌濕度有一定影響。新版滅菌制劑與無菌制劑第22頁23

(2)必須將滅菌器內(nèi)空氣排出。

假如滅菌器內(nèi)空氣存在，則壓力表上所表示壓力是滅菌器內(nèi)蒸氣和空氣二者總壓而非單純蒸氣壓力。結(jié)果壓力即使抵達預(yù)定水平，但溫度達不到。若表指示一致。則有可能空氣沒有排盡，也可能壓力表失靈，也可能不是飽和蒸氣，應(yīng)找出原因，加以處理。

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因為水蒸氣被空氣稀釋，妨礙了水蒸氣與滅菌物品充分接觸，而降低了水蒸氣滅菌效果。附有真空裝置熱壓滅菌器，在通入蒸氣前將室內(nèi)空氣抽出，可加緊預(yù)熱過程，縮短滅菌時間。減壓還可有效地將多孔性物質(zhì)中空氣驅(qū)除，有利于水蒸氣穿透，同時滅菌器內(nèi)溫度均勻。新版滅菌制劑與無菌制劑第24頁25

(3)滅菌時間必須由全部藥液溫度到達所要求溫度時算起，在開始升溫時，要求一定預(yù)熱時間。比如250-500ml輸液瓶，預(yù)熱時間為15-30分鐘。新版滅菌制劑與無菌制劑第25頁26

一般滅菌器上，均裝有壓力表和溫度計，但通常是測定滅菌器內(nèi)溫度，而不是被滅菌物內(nèi)溫度，所以最好能設(shè)計直接測定被滅菌物內(nèi)溫度裝置。同時為了確保滅菌溫度，常使用溫度指示劑如利用一些熔點恰好是滅菌所需溫度化學(xué)藥品作指示，以判斷滅菌濕度是否到達。

新版滅菌制劑與無菌制劑第26頁27

方法是將少許藥品封裝于安瓿內(nèi)，與滅菌物一起放入滅菌器上下部位滅菌，滅菌后觀察藥品是否熔化。化學(xué)藥品指示劑不能表明保持該溫度確實切時間。將耐熱芽孢封裝于安瓿內(nèi)浸透于干紙條中，制成生物性指示劑，廣泛地試驗滅菌設(shè)備及方法。但用于藥劑常規(guī)生產(chǎn)中，應(yīng)使用非致病性、有抵抗力、不產(chǎn)生熱原菌種，另外，我國現(xiàn)已采取滅菌溫度和時間自動控制統(tǒng)計裝置。

新版滅菌制劑與無菌制劑第27頁28

（4)滅菌完成后，停頓加熱，普通必須使壓力表所指示壓力逐步下降到零，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，使鍋內(nèi)壓力與大氣壓相等后，稍稍打開滅菌鍋待10－15分鐘，再全部打開。這么可防止內(nèi)外壓力差太大而使物品沖出鍋外和使玻璃瓶炸裂。這點必須注意，以免發(fā)生工傷事故。為了縮短滅菌周期，也有對滅菌器內(nèi)盛有溶液容器噴霧水冷卻，以加速冷卻。新版滅菌制劑與無菌制劑第28頁29

流通蒸氣滅菌是在不密閉容器內(nèi)，用蒸氣滅菌。壓力與大氣壓相等，

即

100℃蒸氣滅菌，時間30-60min。

缺點：不能確保殺滅全部芽孢，如破傷風等厭氣性菌芽孢，制備過程中要盡可能防止污染，這點必須充分注意。

當前我國藥廠生產(chǎn)注射劑，尤其是

1-2ml注射劑及不耐高熱品種，可考慮采取這種滅菌法。2、流通蒸氣滅菌新版滅菌制劑與無菌制劑第29頁30

煮沸滅菌法就是把安瓿或其它物品(如注射器、注射針頭等)放入水中煮沸滅菌，普通是100℃，30-60min。此法滅菌效果差，必要時加入抑菌劑。3、煮沸滅菌法新版滅菌制劑與無菌制劑第30頁31

低溫間歇滅菌法：將待滅菌制劑或藥品，用60-80℃加熱1小時，將其中細菌繁殖體殺死，然后在室溫或孵卵箱中放置

24小時，讓其中芽孢發(fā)育成為繁殖體，再二次加熱將其毀滅為止。加熱和放置需連續(xù)操作三次以上，至全部芽孢毀滅為止。

4、低溫間歇滅菌法新版滅菌制劑與無菌制劑第31頁32

低溫間歇滅菌法適合用于必須用加熱法滅菌但又不耐較高溫度制劑或藥品。缺點：時間長，毀滅芽孢效果不夠完全。應(yīng)用本法滅菌制劑或藥品，除本身含有抑菌能力外，須加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。新版滅菌制劑與無菌制劑第32頁33

（1）微生物種類和數(shù)量：各類細菌對熱抵抗力相差很大，處于不一樣發(fā)育階段，所需滅菌溫度與時間也不相同，繁殖期微生物對高溫比衰老時期抵抗力大。5、影響濕熱滅菌原因新版滅菌制劑與無菌制劑第33頁34

每個容器細菌數(shù)，控制在10個以內(nèi)為宜。最初菌數(shù)愈少，到達滅菌時間愈短。最初菌數(shù)增多也增加了耐熱個體出現(xiàn)機率。即使細菌全部殺滅，而注射液中細菌體過多，亦會引發(fā)臨床上不良反應(yīng)，所以整個生過過程應(yīng)盡可能防止微生物污染，盡可能縮短生產(chǎn)過程，并力爭在灌封后馬上滅菌。抗熱能力芽孢＞繁殖體＞衰老體。

新版滅菌制劑與無菌制劑第34頁35

（2)蒸氣性質(zhì)：蒸氣有飽和、濕飽和、過熱蒸汽三種，飽和水蒸汽滅菌效果最好。（3)注射液性質(zhì)：注射液若含有營養(yǎng)物質(zhì)，如糖類,蛋白質(zhì)等，對微生物可能有一個保護作用，能增強其抗熱性。新版滅菌制劑與無菌制劑第35頁36

(4)pH：藥液pH對細菌活性也有影響。普通微生物在中性液中耐熱性最大，在堿性溶液中次之；酸性不利于微生物發(fā)育。所以，普通在生物堿鹽類注射液，因pH較低，用流通蒸氣滅菌即可。新版滅菌制劑與無菌制劑第36頁37

加有適當抑菌劑時，藥液經(jīng)100℃，30分鐘加熱，可殺死抵抗力強芽孢。所用抑菌劑：甲酚(0.1-0.3%)、氯甲酚(0.05-0.1%)、三氯叔丁醇(0.2-0.5%)、苯酚(0.1-0.5%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001-0.002%)。新版滅菌制劑與無菌制劑第37頁38

溫度增高，化學(xué)反應(yīng)速度增加，時間愈長，起反應(yīng)物質(zhì)愈多。所以，不能只看到滅菌殺死細菌一面，也要看到確保藥品有效性一面。為此在能到達滅菌前提下，可適當降低溫度或縮短滅菌時間。實踐證實在力爭防止微生物污染和嚴格質(zhì)量控制條件下，維生素C注射液用流通蒸氣滅菌15分鐘，氯化鈉注射液用115℃，滅菌30分鐘是可行。

(5)藥品穩(wěn)定性：新版滅菌制劑與無菌制劑第38頁39

(三)射線滅菌

系采取輻射、微波和紫外線殺死微生物和芽孢方法。1、輻射滅菌系采取放射性同位素素(60Co和137Cs)放射射線殺死微生物和芽孢方法。

輻射滅菌劑量普通為2.5×104Gy(戈瑞)。新版滅菌制劑與無菌制劑第39頁40

應(yīng)用與特點

適合于熱敏物料和制劑，常見于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等。特點是不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強，滅菌效率高，但設(shè)備貴，有潛在危險性，對一些藥品(尤其是溶液型）可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)燒物質(zhì)等。新版滅菌制劑與無菌制劑第40頁41

2、微波滅菌

系采取微波(頻率為300MHz-300kMHz)照射產(chǎn)生熱能殺死微生物和芽孢方法。適合于液體和固體物料，對固體物料有干燥作用。特點是能穿透到介質(zhì)和物料深部，表里加熱一致，且含有低溫、常壓、高效、快速(2-3min)、低能耗、無污染、易操作、易維護，產(chǎn)品保質(zhì)期長(可延長1/3以上)等。

新版滅菌制劑與無菌制劑第41頁42

3、紫外線滅菌法

普通用于滅菌紫外線波長是200-300nm，滅菌力最強是波長為254nm紫外線。紫外線進行直線傳輸，其強度與距離平方成百分比地減弱，并可被不一樣表面反射。其穿透作用微弱，但較易穿透清潔空氣及純凈水，其中懸浮物或水中鹽類增多時，則穿透程度顯著下降。所以紫外線廣泛作空氣滅菌和表面滅菌之用。新版滅菌制劑與無菌制劑第42頁43

普通在6-15m3空間可裝置30瓦(或36-48)紫外線燈一只，燈距離地面以2.5m到3m為宜。濕度過大可降低滅菌效果，相對濕度以45％-60％比較適宜。溫度宜于10-55℃范圍。紫外線燈管必須確保無塵油垢，不然輻射強度將大力為降低。普通玻璃可吸收紫外線，所以安瓿中藥品不能用此法滅菌。

新版滅菌制劑與無菌制劑第43頁44

紫外線殺菌效率，還取決于微生物敏感性。如在一平面上輻射強度為通常應(yīng)用最小強度2mw/cm2(30瓦紫外線燈于距1米處強度為85mw/cm2)時殺死枯草桿菌芽孢需1100秒，而對溶血性鏈球菌，則僅需275秒。可粗略認為在紫外線燈下直接暴露，普通繁殖型微生物約3-5分鐘，芽孢約10分鐘即可死亡。紫外線對酵母尤其是霉菌殺菌力較弱。新版滅菌制劑與無菌制劑第44頁45

紫外線對人體如照射過久，能產(chǎn)生結(jié)膜炎及皮膚燒灼等現(xiàn)象。普通均在操作前開啟紫外線燈約半小時至一小時，然后進行操作。各種規(guī)格紫外線燈，皆要求了有效使用時間，普通為3000小時。故每次使用應(yīng)登記開啟時間，并定時進行滅菌效果檢驗，也可用含有對254nm靈敏照度計，來測定其輻射強度。

新版滅菌制劑與無菌制劑第45頁46

(四)過濾除菌法

過濾除菌法是使藥品溶液經(jīng)過無菌特定濾器，除去活或死微生物而得到不含微生物濾液。適于不耐熱藥液滅菌。

新版滅菌制劑與無菌制劑第46頁47

(1)能有效除凈微生物，溶液經(jīng)過濾器順暢，濾器輕易清洗，操作簡便。

(2)孔徑大小必須足以阻止細菌和芽孢進入濾孔之內(nèi)，大約為0.2μm（芽孢體積大小約0.5μm)。過濾除菌濾器要求：

新版滅菌制劑與無菌制劑第47頁48

(3)采取微孔薄膜作滅菌濾器，普通選取孔徑0.22μm濾膜。

(4)G6號垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在0.15μm以下，能夠除去細菌，對藥品不吸附，也不影響藥液pH，是常見滅菌濾器。新版滅菌制劑與無菌制劑第48頁49

1、F與F0值在滅菌中意義與作用

無菌檢驗往往難以檢出極微量微生物，為了確保產(chǎn)品無菌，對滅菌方法可靠性進行驗證是很必要。

主要原因：①滅菌溫度多系測量滅菌器內(nèi)溫度，不是滅菌物體內(nèi)溫度；②無菌檢驗方法也存在不足，難以用現(xiàn)行無菌檢驗法檢出微量微生物。

(五)滅菌參數(shù)新版滅菌制劑與無菌制劑第49頁50

2、D值

D值為在一定溫度下殺死被滅菌物品中微生物90％所需時間；也可定義為降低微生物一個十位數(shù)或一個對數(shù)值（如log100降低到log10）所需時間。新版滅菌制劑與無菌制劑第50頁51

微生物致死時間曲線與D值微生物死亡速度屬一級過程。dN/dt=-kt，即lgN0-lgNt=kt/2.303D=t=2.303(lg100-lg10)/kD值因微生物種類、環(huán)境、滅菌溫度不一樣而各異。新版滅菌制劑與無菌制劑第51頁52

3、Z值在不一樣溫度下對特定微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中求得D值后，Z值為降低一個lgD值所需升高溫度數(shù)，即滅菌時間降低到原來1/10時所需升高溫度或在相同滅菌時間內(nèi)，殺滅99%微生物所需要提升溫度。Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)，即D2/D1=10(T2-T1)/Z

新版滅菌制劑與無菌制劑第52頁53

F(或F0)值可作用驗證滅菌可靠性參數(shù)。

F值F為在一定溫度(T)，給定Z值所產(chǎn)生干熱滅菌效果與參比溫度(T0)給定Z值所產(chǎn)生滅菌效果相同時所相當時間(equivalenttime)，以分為單位。4、F值與F0值新版滅菌制劑與無菌制劑第53頁54

F=t10(T-T0)/Z

t是測量被滅菌物溫度時間間隔，普通為0.5-1.0或更小，T是每個t測量被滅菌溫度，T0是參比溫度。新版滅菌制劑與無菌制劑第54頁55

F0值F0值為在一定滅菌溫度(T)、Z值為10℃所產(chǎn)生濕熱滅菌效果與121℃，

Z值為10℃所產(chǎn)生滅菌效果相同時所相當時間(min)。

新版滅菌制劑與無菌制劑第55頁56

物理F0=t10(T-121)/Z也就是說F0是將各種滅菌溫度使微生物致死力轉(zhuǎn)換為滅菌物品完全暴露于121℃使微生物致死效力。新版滅菌制劑與無菌制劑第56頁57

生物F0=D121℃×(lgN0-lgNt)Nt為滅菌后預(yù)計到達微生物殘余數(shù)，即染菌度概率(probabilityofnonsterility)，當Nt為10-6時(原有菌數(shù)百萬分之一)，可認為滅菌效果較可靠。

新版滅菌制劑與無菌制劑第57頁58

F0值計算對于驗證滅菌效果極為有用，當產(chǎn)品以121℃濕熱滅菌時，滅菌器內(nèi)溫度雖能快速升到121℃，而被滅菌物品內(nèi)部則不然，因為包裝材料性能及其它原因影響而使升溫度各異，而F0將伴隨產(chǎn)品溫度(T)改變而呈指數(shù)改變，故溫度即使很小差異(如0.1-1)將對F0

值產(chǎn)生顯著影響。同時要求測定滅菌物品內(nèi)實際溫度，故用F0

來監(jiān)測滅菌效果有主要意義。因為F0

是將不一樣滅菌溫度折算到相當于121℃濕熱滅菌時效力，故F0

值可作為滅菌過程比較參數(shù)。

新版滅菌制劑與無菌制劑第58頁59

為了使F0測定準確，先應(yīng)選擇靈敏度高，重現(xiàn)性好，精密度為0.1熱電偶，并對熱電偶進行校驗。滅菌時應(yīng)將熱電偶探針置于被測物內(nèi)部，經(jīng)滅菌器通向柜外溫度統(tǒng)計儀，有些滅菌統(tǒng)計儀附有F0計算器，在滅菌過程中和滅菌后，自動顯示F0值。

新版滅菌制劑與無菌制劑第59頁60

為了確保滅菌效果，還應(yīng)注意兩個問題，依據(jù)F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被滅菌物中微生物越多，則滅菌時間越長，故生產(chǎn)過程中應(yīng)盡可能降低微生物污染，應(yīng)采取各種辦法使每個容器含菌數(shù)控制在10以下。其次計算F0

時，應(yīng)適當考慮增加安全原因，普通增加50％，如要求F0

為8分，則實際操作應(yīng)控制F0為12分。

新版滅菌制劑與無菌制劑第60頁61

影響F0值原因：容器大小、形狀及熱穿透性等。滅菌產(chǎn)品溶液性質(zhì)、填充量等。容器在滅菌器中數(shù)量及分布等。新版滅菌制劑與無菌制劑第61頁62

二、化學(xué)滅菌法

本法是指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死，同時不應(yīng)損害制品質(zhì)量，常見方法有：(一)氣體滅菌法

(1)環(huán)氧乙烷

環(huán)氧乙烷沸點為10.9℃，室溫下為氣體，在水中溶解度很大，1ml水中可溶195ml(20℃，760mmHg)，易穿透塑料，紙板及固體粉末，暴露于空氣中環(huán)氧乙烷就可從這些物質(zhì)消散，環(huán)氧乙烷對大多數(shù)固體呈惰性。新版滅菌制劑與無菌制劑第62頁63

環(huán)氧乙烷殺菌作用，因為其為烷化劑性質(zhì)，使菌體蛋白-COOH、-NH2、-SH、-OHH，被-CH2-CH2-OH所取代?？捎糜谒芰先萜鳌崦舾泄腆w藥品、紙或塑料包裝藥品、橡膠制品、注射筒、注射針頭、衣著敷料及器械等。不過，一些塑料、皮革及橡膠與環(huán)氧乙烷有強親和力，故需長達12-24小時通空氣驅(qū)除。新版滅菌制劑與無菌制劑第63頁64

環(huán)氧乙烷具可燃可爆，用時需用惰性氣體二氧化碳或氟利昂稀釋。環(huán)氧乙烷吸入毒性較大與氨相近，無氨樣剌激嗅味，損害皮膚及眼粘膜，可產(chǎn)生水泡或結(jié)膜炎，故應(yīng)用時要注意。

新版滅菌制劑與無菌制劑第64頁65

用環(huán)氧乙烷滅菌程序：將滅菌物品置于滅菌器內(nèi)后，減壓排除空氣，預(yù)熱，環(huán)氧乙烷采取混合氣，普通用環(huán)氧乙烷12％氟利昂88％或用環(huán)氧乙烷10％二氧化碳90％，在減下輸入混合氣，保持一定濃度、濕度、及溫度，經(jīng)過一定時間后，抽真空排除環(huán)氧乙烷，然后送入無菌空氣完全排除環(huán)氧乙烷濃度為850-900mg/L(3小時、45℃)，45mg/L(5小時，45℃)，相對濕度以40％-60％為宜濕度為22-55℃。

新版滅菌制劑與無菌制劑第65頁66

(2)甲醛

甲醛溶液加熱熏蒸，每立方米空間用40％甲醛溶液30m1室內(nèi)相對濕度宜高，以促進甲醛氣體滅菌效果。

(3)丙二醇丙二醇用于室內(nèi)空氣滅菌含有不揮發(fā)性和無引火性等特點，滅菌用量為1ml/m3，將丙二醇置蒸發(fā)器中加熱，使蒸氣彌漫全室。新版滅菌制劑與無菌制劑第66頁67

(4)乳酸

用乳酸蒸氣滅菌用量為2ml/m3，殺菌力雖不及甲醛，但對人無害。

(5)過氧乙酸過氧乙酸用于車間滅菌，效力比相同濃度甲醛大兩倍半，對粘膜，眼部無剌激性，對木制品、金屬制品、醫(yī)療器械均無影響。新版滅菌制劑與無菌制劑第67頁68

新版滅菌制劑與無菌制劑第68頁69

(二)應(yīng)用化學(xué)殺菌劑

在制劑工業(yè)上應(yīng)用化學(xué)殺菌劑，其目標在于降低微生物數(shù)目，以控制無菌情況至一定水平?；瘜W(xué)殺菌劑并不能殺死芽孢，僅對繁殖體有效?；瘜W(xué)殺菌劑效果，依賴于微生物種類及數(shù)目，物體表面光滑或多孔是否，以及化學(xué)殺菌劑性質(zhì)。常見有0.1％-0.2％新潔爾滅溶液，75％酒精等。因為化學(xué)殺菌劑常施用于物體表面，也要注意其濃度不要過高，以防其化學(xué)腐蝕作用。

新版滅菌制劑與無菌制劑第69頁70

三、無菌操作法

無菌操作法在技術(shù)上并非滅菌操作，是整個過程控制在無菌條件下進行一個操作方法。適合用于一些不耐熱藥品注射劑、眼用劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑制備。

新版滅菌制劑與無菌制劑第70頁71

無菌操作場所：

①無菌操作室；

②層流潔凈工作臺；

③無菌操作柜。新版滅菌制劑與無菌制劑第71頁72

無菌操作柜分小型無菌操作與聯(lián)合無菌操作兩種。小型無菌操作柜又稱單人無菌柜，式樣有單面式與雙面式兩種。聯(lián)合無菌操作柜是由幾個小型操作柜聯(lián)合制成，以使原料精制，傳遞分裝及成品暫時存放等工作全部在柜內(nèi)進行。多年來，采取層流潔凈工作臺作無菌操作，使用方便，效果可靠。新版滅菌制劑與無菌制劑第72頁73

(一)無菌操作前工作

無菌操作前無菌操作室或無菌操作所用一切用具、材料以及環(huán)境均須應(yīng)用滅菌法滅菌：定時應(yīng)用環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等對空氣進行較徹底滅菌。

天天工作前開啟紫外線一小時，中午休息時間也要開0.5-1小時。)用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2％新潔爾滅溶液或75％酒精等用對室內(nèi)空間、用具(桌椅等)、地面、墻壁等噴灑或擦試。其它用具：盡可能用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌。新版滅菌制劑與無菌制劑第73頁74

(二)無菌操作

操作人員進入操作之前要洗澡并換上已經(jīng)滅菌工作服和清潔鞋子，不使頭發(fā)、內(nèi)衣等露出來，以免造成污染機會。安瓿要150-180℃，2-3小時干熱滅菌；橡皮塞要以121℃，1小時熱壓滅菌；相關(guān)器具、機器都要經(jīng)過滅菌。用無菌操作法制備注射劑，大多要加入抑菌劑。小量無菌制劑制備，也可在無菌操作柜中進行。新版滅菌制劑與無菌制劑第74頁75

(三)無菌檢驗法

藥劑或藥品經(jīng)滅菌或無菌操作法處理后，需經(jīng)無菌檢驗證實已無微生物生存，方能使用。滅菌效果，應(yīng)以殺死芽孢為標準(細菌芽孢含有較強抗熱力，不易殺死)。在藥劑中選擇滅菌方法，與微生物學(xué)上要求不盡相同，要到達滅菌目標，且要確保藥穩(wěn)定性。新版滅菌制劑與無菌制劑第75頁76

法定無菌檢驗法，包含有試管接種法和薄膜過濾法。薄膜過濾用于無菌檢驗突出優(yōu)點，在于可濾過較大量樣品可濾除抑菌性物質(zhì)，濾過后薄膜，即可直接接種于培養(yǎng)基管中，或直接用顯微鏡觀察，故此法靈敏度高，不易產(chǎn)生假陰性結(jié)果，檢測次數(shù)降低，節(jié)約培養(yǎng)基，操作比較簡單。新版滅菌制劑與無菌制劑第76頁77

四、空氣凈化技術(shù)

(一)概述以創(chuàng)造潔凈空氣為目標空氣調(diào)整錯施；空氣凈化分工業(yè)凈化(塵埃粒子)和生物凈化(塵埃粒子和微生物)。

(二)潔凈室空氣凈化標準

1、含塵濃度單位體積空氣中所含粉塵個數(shù)(計數(shù)濃度)或毫克量(重量濃度)。新版滅菌制劑與無菌制劑第77頁78

2、凈化方法

常見可分為三類：

(1)普通凈化

指標是溫度和濕度，采取初效過濾器。

(2)中等凈化

指標是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子(0.15-0.25mg/m3，塵埃粒子不得大于1.0m)，采取初、中效過濾器。

(3)超凈凈化

指標是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子，初、中、高效過濾器。

新版滅菌制劑與無菌制劑第78頁79

3.潔凈室凈化度標準(1)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范中凈化度標準潔凈等級塵粒數(shù)(粒/升)粒徑0.5m塵粒數(shù)(粒/英尺3)粒徑0.5m溫度(℃)相鄰等級室間壓差濕度(%)菌落數(shù)1003.510018-26正壓40-60<11000035010000<31000003500100000<10＞100000350001000000/新版滅菌制劑與無菌制劑第79頁80

(三)浮塵濃度測定方法

光散射式粒子計數(shù)法濾膜顯微鏡計數(shù)法光電比色計數(shù)法

新版滅菌制劑與無菌制劑第80頁81

(四)空氣凈化技術(shù)

空氣過濾法過濾方式：表面過濾和深層過濾?？諝膺^濾機理：攔截作用和吸附作用。影響空氣過濾主要原因：粒徑、過濾風速、介質(zhì)纖維直徑和密實性、附塵?？諝膺^濾器：板式、契式、袋式和折疊式。新版滅菌制劑與無菌制劑第81頁82

新版滅菌制劑與無菌制劑第82頁83

5、空氣過濾器特征：

(1)過濾效率()

=1-C2/C1多級串聯(lián)過濾=(C1-Cn)/C1=1-(1-1)(1-2)(1-n)

(2)穿透率(K)和凈化率(Kc)

K=C2/C1=1-，Kc=1/K=C1/C2

(3)容塵量：系過濾器允許積塵最大量。

普通容塵量定為阻力增大到原來兩倍或過濾效率降至初值85%以下積塵量。新版滅菌制劑與無菌制劑第83頁84

(五)凈化室設(shè)計

生產(chǎn)區(qū)域：普通生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)(10萬級)、潔凈區(qū)(1萬級)和無菌區(qū)(100級)。

潔凈區(qū)基礎(chǔ)布局：人流、物流和空氣流新版滅菌制劑與無菌制劑第84頁85

新版滅菌制劑與無菌制劑第85頁86

潔凈室對人員、物件及內(nèi)部結(jié)構(gòu)要求空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計及要求空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計要求：高效空氣凈化系統(tǒng)采取三級過濾裝置(初效－中效－高效)；中效空氣凈化系統(tǒng)采取二級過濾裝置(初效－中效)。潔凈室常采取側(cè)面和頂部送風方式，回風普通安裝于墻下。

新版滅菌制劑與無菌制劑第86頁87

新版滅菌制劑與無菌制劑第87頁88

(2)氣流要求：層流(100級)、亂流(紊流，1000-100000級)。

新版滅菌制劑與無菌制劑第88頁89

新版滅菌制劑與無菌制劑第89頁90

五、冷凍干燥技術(shù)

(一)概述

冷凍干燥(freezedrying)，亦稱升華干燥。

(二)冷凍干燥原理及曲線

冷凍干燥原理

當壓力低于4.597mmHg時，不論溫度怎樣改變，水只有以固態(tài)或氣固存在。

新版滅菌制劑與無菌制劑第90頁91

2、冷凍干燥曲線及其分析

新版滅菌制劑與無菌制劑第91頁92

(三)冷凍干燥設(shè)備：制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)

新版滅菌制劑與無菌制劑第92頁93

第二節(jié)

注射劑一、概述（一）注射劑（injections)指藥品制成供注入體內(nèi)滅菌或無菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液無菌粉末或濃縮液。

新版滅菌制劑與無菌制劑第93頁94

(二)普通質(zhì)量要求

1、無菌：不得含有任何活微生物和芽孢。

2、無熱原：用鱟試劑法和家兔法檢驗。

3、澄明度：不得有肉眼可見渾濁或異物。

4、安全性：不引發(fā)對組織刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。

5、滲透壓：輸液要求等滲、等張性。

6、pH:4-9。

7、穩(wěn)定性：含有必要物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效。

8、降壓物質(zhì)：符合要求，確保用藥安全，如復(fù)方氨基酸注射液。新版滅菌制劑與無菌制劑第94頁95

在注射液生產(chǎn)過程中經(jīng)常碰到問題是澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性、無菌及熱原等問題。新版滅菌制劑與無菌制劑第95頁96

(三)注射劑特點劑量準確，作用快。適合用于病情嚴重或不能口服用藥病人。適合用于不宜口服藥品。發(fā)揮局部定位作用。注射給藥不方便，且產(chǎn)生疼痛。制劑要求嚴格，生產(chǎn)過程復(fù)雜，費用高，需要有特殊給藥器械(注射器等)，嚴格無菌以及不一樣注射技術(shù)。新版滅菌制劑與無菌制劑第96頁97

(四)注射劑給藥路徑

1、皮下注射(subcutaneousrout，SC)

注射于真皮與肌肉之間松軟組織內(nèi)，適合用于劑量為2ml以內(nèi)，而沒有刺激性注射劑，比口服給藥吸收快而完全。注射后5-15分鐘即生效。2、皮內(nèi)注射(intradermalrout，ID)

注射于表皮與真皮之間，一次劑量為0.2ml以內(nèi)，常見于過敏試驗或疾病診療。

3、肌肉注射(intramuscularroute，IM)

注射于肌肉組織中，藥量在5ml以內(nèi)。因為肌肉血管豐富，藥品吸收比皮下更快速完全。

新版滅菌制劑與無菌制劑第97頁98

4、靜脈注射(intravenousroute，IV)或靜脈滴注對注射用藥品要求澄明，無渾濁、沉淀，無異物和致熱原。油溶液和混懸液或乳濁液會引發(fā)毛血細管栓塞，普通不宜采取靜脈給藥，但粒徑<1m乳濁液可靜脈給藥。凡能造成紅細胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀藥液，均不宜靜脈給藥。為了使藥液在血液中維持較長時間或不停補充大量液體，可采取靜脈滴注法。新版滅菌制劑與無菌制劑第98頁99

5、脊椎腔注射(vertebracavalroute)

注射于脊椎四面蜘蛛膜下腔內(nèi)，藥量在10ml以內(nèi)。因為神經(jīng)組織比較敏感，且脊椎液緩沖容量小、循環(huán)慢，對注射藥液要求必須等滲，pH5.0-8.0，注射要遲緩。新版滅菌制劑與無菌制劑第99頁100

6、動脈內(nèi)注射(intra-arterialroute)注入靶區(qū)動脈末端，如診療動脈造影劑、肝動脈栓塞劑。7、其它：另外還有心內(nèi)注射、穴位注射、鞘內(nèi)注射、滑膜腔內(nèi)注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射(封閉針)。

新版滅菌制劑與無菌制劑第100頁101

(六)注射劑研制過程新版滅菌制劑與無菌制劑第101頁102

二、注射劑處方組分

(一)注射用原料

符合藥典或國家藥品質(zhì)量標準。新版滅菌制劑與無菌制劑第102頁103

注射用水：

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得蒸餾水(配制注射劑用)；滅菌注射用水(注射用無菌粉末溶劑或注射劑稀釋劑)；)純化水為經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法等制得供藥用水(配制普通藥劑溶劑或試驗用)。

(二)注射用溶劑新版滅菌制劑與無菌制劑第103頁104

2、注射用油(油性注射劑只能供肌內(nèi)注射)

植物油：麻油(最適適用注射用油，含天然抗氧劑，是最穩(wěn)定植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。油酸乙酯(aethylisoleas)：能與脂肪油混溶，貯藏會變色，加抗氧劑，如含37.5%沒食子丙酯、37.5%BHT(二叔丁對甲酚)及25%BHA(二叔丁對甲氧酚)混合抗氧劑用量為0.03%(v/v)效果最正確，可于150℃、1h滅菌。苯甲酸芐酯(ascabin)：能與乙醇、脂肪油混溶。新版滅菌制劑與無菌制劑第104頁注射用油應(yīng)用:難溶性藥品和長期有效目標時注射液溶劑常見油大豆油茶油麻油質(zhì)量要求:酸值:酸值小于0．1

皂化值:188-195

碘值:126-140

酸值：表明油中游離脂肪酸多少皂化值：表示油中游離脂肪酸及結(jié)合成酯酸總量碘值：表明油中肪酸不飽和鍵多少，碘值高，不飽和鍵多，油易氧化變質(zhì)新版滅菌制劑與無菌制劑第105頁注射用油精制精制工藝：中和游離脂肪酸→脫色除臭→脫水→滅菌

☆注釋中和游離脂肪酸：先測定酸值，然后加入氫氧化鈉溶液，于６０—70℃皂化完全．靜置待形成肥皂沉降后進行過濾，最終用水洗滌過量氫氧化鈉。脫色除臭：于80－９０℃在攪拌條件下加入白陶土及活性炭并繼續(xù)攪拌一段時間，然后過濾。脫水：用ＣaCl2除去洗滌時混入少許水。滅菌:150℃干熱滅菌1h：新版滅菌制劑與無菌制劑第106頁107

3、其它注射用非水溶劑

乙醇：能與水、甘油、揮發(fā)油等混溶，作注射溶劑濃度可達50％，但10％時可能會有溶血作用或疼痛感。丙二醇(propyleneglycol,PG)：能與水、乙醇、甘油混溶，常見量10％-60％，皮下或肌注時有局部刺激性，可供靜注或肌注。

新版滅菌制劑與無菌制劑第107頁108

聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)：能與水、乙醇混溶，PEG300和PEG400均可做注射溶劑，因為PEG300降解產(chǎn)物可能會致腎病變，因而PEG400更常見。甘油(glycerin)：能與水、乙醇混溶，但在揮發(fā)油和脂肪油中不溶，因為粘度和剌激性較大，不能單獨做注射溶劑用，常見濃度1％-50％。二甲基乙酰胺(dimethylacetamide,DMA)：能與水、乙醇混溶，對藥品溶解范圍大，為澄明中性溶液。連續(xù)使用時，應(yīng)注意其慢性毒性。

新版滅菌制劑與無菌制劑第108頁109

(三)注射劑主要附加劑

1、注射劑附加劑主要作用

增加藥品理化穩(wěn)定性；增加主藥溶解度；抑制微生物生長；減輕疼痛或?qū)M織刺激性等。新版滅菌制劑與無菌制劑第109頁110

2、常見附加劑

pH調(diào)整劑、滲調(diào)整劑、增溶劑、局麻劑、抑菌劑、抗氧劑等。緩沖劑

醋酸(0.22%),醋酸鈉(0.8%)；枸櫞酸(0.5%),枸櫞酸鈉(4.0%)；酒石酸(0.65%),酒石酸鈉(1.2%)；磷酸氫二鈉(1.7%),磷酸二氫鈉(0.71%)；碳酸氫鈉(0.005%),碳酸鈉(0.06%)；乳酸(0.1%)。新版滅菌制劑與無菌制劑第110頁111

抑菌劑苯甲醇(1-2%)、羥丙丁酯和羥丙甲酯(0.01-0.015%)、苯酚(0.5-1.0%)、三氯叔丁醇(0.25-0.5%)、硫柳汞(0.001-0.02%)。局麻劑

利多卡因(0.5-1.0%)、鹽酸普魯卡因(1.0%)、苯甲醇(1-2%)、三氯叔丁醇(0.3-0.5%)。新版滅菌制劑與無菌制劑第111頁注射劑常見抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體類別名稱常見濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮氣二氧化碳新版滅菌制劑與無菌制劑第112頁

注射劑常見抑菌劑類型常見抑菌劑常見濃度（％）應(yīng)用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液新版滅菌制劑與無菌制劑第113頁

注射劑常見局部止痛劑類型常見局部止痛劑常見濃度（％）

醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1新版滅菌制劑與無菌制劑第114頁注射劑常見pH值調(diào)整劑pH值調(diào)整劑濃度范圍（％）

緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71

酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量新版滅菌制劑與無菌制劑第115頁116

等滲調(diào)整劑

氯化鈉(0.5-0.9%)、葡萄糖(4-5%)、甘油(2.25%)?？寡鮿?/p>

亞硫酸鈉(0.1-0.2%)、亞硫酸氫鈉(0.1-0.2%)、焦亞硫酸鈉(0.1-0.2%)、硫代硫酸鈉(0.1%)。螯合劑

EDTA-2Na(0.01-0.05%)。新版滅菌制劑與無菌制劑第116頁117

增溶劑，潤濕劑，乳化劑

聚氧乙烯蓖麻油(1-65%)、聚山梨酯20(0.01%)、聚山梨酯40(0.05%)、聚山梨酯80(0.04-4.0%)、聚維酮(0.2-1.0%)、聚乙二醇-蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂(0.5-2.3%)、PluronicF-68(0.21%)。助懸劑明膠(2.0%)、甲基纖維素(0.03-1.05%)、羧甲基纖維素(0.05-0.75%)、果膠(0.2%)。新版滅菌制劑與無菌制劑第117頁118

填充劑

乳糖(1-8%)；甘氨酸(1-10%)；甘露醇(1-10%)。穩(wěn)定劑肌酐(0.5-0.8%)；甘氨酸(1.5-2.25%)；煙酰胺(1.25-2.5%)；辛酸鈉(0.4%)。保護劑

乳糖(2-5%)；蔗糖(2-5%)；麥芽糖(2-5%)；人血白蛋白(0.2-2%)。新版滅菌制劑與無菌制劑第118頁119

注射劑等滲與等張調(diào)整

定義

等滲溶液(isoosmoticsolution)：系指與血漿滲透壓相等溶液，屬于物理化學(xué)概念。等張溶液(isotonicsolution)：系指滲透壓與紅細胞膜張力相等溶液，屬于生物學(xué)概念。新版滅菌制劑與無菌制劑第119頁120

2、滲透壓測定與調(diào)整

溶液中質(zhì)點數(shù)相等者為等滲。注入機體內(nèi)液體普通要求等滲，不然易產(chǎn)生刺激或溶血等。常見滲透壓調(diào)整方法：冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當量法。新版滅菌制劑與無菌制劑第120頁121

冰點降低數(shù)據(jù)法

普通情況下，血漿冰點值為-0.52℃，依據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液冰點降到-0.52℃，即與血漿等滲。W=(0.52-a)/b式中，W為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)整百分含量；a為藥品溶液冰點下降度數(shù)；b為用以調(diào)整等滲劑1%溶液冰點下降度數(shù)。新版滅菌制劑與無菌制劑第121頁122

例配制2%鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調(diào)整等滲，求所需氯化鈉加入量。查表可知，2%鹽酸普魯卡因溶液冰點下降度數(shù)a=012×2=0.24℃；1%氯化鈉溶液冰點下降度數(shù)b=0.58℃，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%即配制2%鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加入氯化鈉0.48g調(diào)整等滲。

新版滅菌制劑與無菌制劑第122頁123

氯化鈉等滲當量法

X＝0.009V－EW氯化鈉等滲當量系指與1g藥品呈等滲氯化鈉質(zhì)量。

例配制2%鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，求需加入氯化鈉或葡萄糖量。查表可知，1g鹽酸麻黃堿氯化鈉等滲當量0.28；無水葡萄糖氯化鈉等滲當量0.18，則：氯化鈉量=(0.9-0.28×2)×200/100=0.68g葡萄糖量=0.68/0.18=3.78g,或=(5%/0.9%)×0.68=3.78g即配制2%鹽酸麻黃堿溶液200ml，需加入氯化鈉0.68g或無水葡萄糖3.78g調(diào)整等滲。

新版滅菌制劑與無菌制劑第123頁練習題硫酸鋅滴眼劑中含硫酸鋅0.2%，硼酸1%，欲配制500ml，問：須補加氯化鈉多少克可使溶液成為等滲溶液？求硼酸氯化鈉等滲當量值？已知：硫酸鋅a1%=0.085

硫酸鋅E=0.12；硼酸a1%=0.28b=0.578新版滅菌制劑與無菌制劑第124頁125

3、等張調(diào)整

在新產(chǎn)品試制中，即使所配溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進行溶血試驗，必要時加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)整成等張溶液。因為等滲和等張溶液定義不一樣，等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。新版滅菌制劑與無菌制劑第125頁126

三、

注射劑制備(一)注射劑工藝流程注射劑普通生產(chǎn)過程包含：原輔料和容器前處理→稱量→配制→過濾→灌封→滅菌→質(zhì)量檢驗→包裝總流程由制水、安瓿前處理、配料及成品四個個別組成，其中環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)與潔凈區(qū)。新版滅菌制劑與無菌制劑第126頁127

新版滅菌制劑與無菌制劑第127頁128

(二)注射用水質(zhì)量要求及制備

注射用水質(zhì)量要求

注射用水為蒸餾水或去離子水經(jīng)蒸餾所得，又稱為重蒸餾水。質(zhì)量要求：氯化物、硫酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等項應(yīng)符合藥典要求，pH應(yīng)為5.0-7.0，氨含量不超出0.00002%，熱原檢驗應(yīng)符合要求，并要求應(yīng)于制備后12h內(nèi)使用。新版滅菌制劑與無菌制劑第128頁129

2、注射用水制備

原水處理：自來水細過濾電滲析或反滲透裝置陽離子樹脂床脫氣塔陰離子樹脂床混合樹脂床

蒸餾法制備：多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機熱貯水器(80℃)注射用水。

新版滅菌制劑與無菌制劑第129頁130

(1)原水處理

原水處理處理方法有離子交換法、電滲析法及反滲透法。①離子交換法：利用陽、陰離子樹脂能夠除去絕大個別陽、陰離子，對熱原、細菌也有一定去除作用。其主要優(yōu)點是水質(zhì)化學(xué)純度高，所需設(shè)備簡單，耗能小，成本低。離子交換法處理原水工藝，普通可采取陽床、陰床、混合床組合形式。新版滅菌制劑與無菌制劑第130頁131

②電滲析法依據(jù)在電場作用下離子定向遷移及交換膜選擇性透過而設(shè)計，即陽離子交換膜裝在陰極端，顯示強烈負電場，只允許陽離子經(jīng)過；陰離子交換膜裝在陽極端，顯示強烈正電場，只允許陰離子經(jīng)過。當原水含鹽量高達3000mg/L時，不宜采取離子交換法制備純化水，但電滲析法仍適用。它不用酸堿處理，較離子交換法經(jīng)濟。

新版滅菌制劑與無菌制劑第131頁132

新版滅菌制劑與無菌制劑第132頁133

③反滲透法(reverseosmosis)

普通情況下，一級反滲透裝置能除去一價離子90-95%，二價離子98-99%，同時能除去微生物和病毒，但除去氯離子能力達不到藥典要求；二級反滲透裝置能徹底除去氯離子。有機物排除率與其分子量相關(guān)，分子量大于300化合物幾乎全部除盡，故可除去熱原。反滲透法除去有機物微粒、膠體物質(zhì)和微生物原理，普通認為是機械過篩作用。反滲透法制備注射用水膜材：醋酸纖維膜和聚酰胺膜。新版滅菌制劑與無菌制劑第133頁134

新版滅菌制劑與無菌制劑第134頁基礎(chǔ)原理半透膜允許水經(jīng)過而其它溶質(zhì)離子不能經(jīng)過機理選擇性—毛細管流動學(xué)

Gibbs吸附公式

?！苜|(zhì)在界面上吸附量、σ——溶液表面張力，c——溶質(zhì)濃度新版滅菌制劑與無菌制劑第135頁136

蒸餾法：主要有塔式和亭式蒸餾水器、多效蒸餾水器和氣壓式蒸餾水器。

新版滅菌制劑與無菌制劑第136頁137

新版滅菌制劑與無菌制劑第137頁138

(三)熱原

定義注射后能引發(fā)人體特殊致熱反應(yīng)物質(zhì)，稱熱原(pyrogen)。是一個磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)復(fù)合物。致熱能力最強是革蘭氏陰性桿菌，大致可認為熱原＝內(nèi)毒素＝脂多糖，分子量普通為1106左右。新版滅菌制劑與無菌制劑第138頁139

2、熱原性質(zhì)

水溶性：能溶于水。耐熱性：60℃，1h不受影響，100℃也不分解，但在250℃，30-45min；200℃，60min；或180℃，3-4h可使熱原徹底破壞。在通常注射劑熱壓滅菌中熱原不易被破壞。新版滅菌制劑與無菌制劑第139頁140

過濾性：熱原體積小，約1-5nm，普通濾器均可經(jīng)過，即使微孔濾膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。

不揮發(fā)性：本身不揮發(fā)，但可隨水蒸氣中霧滴帶入蒸餾水。能被強酸強堿和強氧化劑破壞：如能被硫酸、氫氧化鈉、高錳酸鉀或過氧化氫等破壞，超聲涉及一些表面活性劑如去氧膽酸鈉也能使之破壞。新版滅菌制劑與無菌制劑第140頁141

3、熱原主要污染路徑

注射用水：是熱原污染主要起源；原輔料；容器、用具、管道與設(shè)備等；制備過程與生產(chǎn)環(huán)境；輸液器具。新版滅菌制劑與無菌制劑第141頁142

4、熱原去除方法

高溫法；250℃，30min以上。酸堿法；重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液。吸附法：藥用活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。離子交換；10%#301弱堿性陰離子交換樹脂和8%#122弱酸性陽離子交換樹脂，除去丙球注射液中熱原。凝膠過濾法；二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)。反滲透法；經(jīng)過三醋酸纖維膜除去熱原。超濾法；3.0~15nm超濾膜。其它方法如二次以上濕熱滅菌，或適當提升滅菌溫度和時間，以及微波等。新版滅菌制劑與無菌制劑第142頁143

(四)注射劑制備步驟

1、原料準備

計算原料用量稱量(兩人查對)，可酌情增加投料量。

原料(附加劑)實際用量=原料(附加劑)理論用量原料成品標示量百分數(shù)/原料(附加劑)實際含量

原料(附加劑)用量=實際配液量成品含量％

實際配液量=實際灌注量＋實際灌注時損耗量新版滅菌制劑與無菌制劑第143頁144

2、

注射容器處理

安瓿種類和式樣制造安瓿玻璃：硬質(zhì)中性玻璃(低硼酸硅鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，適合近中性或弱酸性注射劑)；含鋇玻璃(耐堿性好，適合堿性較強注射劑，如磺胺嘧啶鈉注射液)；含鋯玻璃(含有更高化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等)。新版滅菌制劑與無菌制劑第144頁145

安瓿式樣采取有頸安瓿和粉末安瓿，規(guī)格分1、2、5、10、20ml。國家標準GB2637-1995要求水針劑使用安瓿一律為曲頸易折安瓿。易折安瓿分色環(huán)易折安瓿和點刻痕易折安瓿。兩室注射容器：下隔室裝無菌粉末，上隔室盛溶劑，中間用特制隔膜分開。新版滅菌制劑與無菌制劑第145頁146

(2)安瓿質(zhì)量要求

應(yīng)無色透明；應(yīng)含有低膨脹系數(shù)、優(yōu)良耐熱性；熔點低；不得有氣泡、麻點及砂粒；應(yīng)含有足夠物理強度；應(yīng)含有高度化學(xué)穩(wěn)定性。新版滅菌制劑與無菌制劑第146頁147

安瓿檢驗物理檢驗：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、物理穩(wěn)定性等?；瘜W(xué)檢驗：耐酸、堿性和中性檢驗。裝藥試驗：安瓿與藥液相容性。

安瓿切割和圓口

新版滅菌制劑與無菌制劑第147頁148

安瓿洗滌普通用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差用0.5%醋酸水溶液。安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和氣水噴射式安瓿洗滌機組。新版滅菌制劑與無菌制劑第148頁149

安瓿干燥和滅菌普通置于120-140℃干燥；

180℃,1.5h干熱滅菌。大生產(chǎn)中多采取隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。新版滅菌制劑與無菌制劑第149頁150

3、

注射液配制與過濾

A.注射液配制

配制用具選擇與處理常見裝有攪拌器夾層鍋配液，方便加熱或冷卻。配制用具材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。配制濃鹽酸不宜用不銹鋼容器；需加熱藥液不宜選取塑料容器。配制方法：濃配法和稀配法。新版滅菌制劑與無菌制劑第150頁151

注意事項：

配制環(huán)境要清潔，普通并不要求無菌，但所用器具和原料及附加劑盡可能無菌；配制劇毒藥品，嚴格稱量和查對，并謹防交叉污染；對不穩(wěn)定性藥品應(yīng)注調(diào)配次序，有時還要控制溫度避光操作；對不易濾清藥液可加入0.1-0.3%活性碳處理，小量注射液可用紙漿混碳處理。新版滅菌制劑與無菌制劑第151頁152

B.注射液過濾

影響過濾原因液體流動遵照Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－過濾容量；P－操作壓力；r－流過層中毛細管半徑；t－過濾時間；－液體粘度；L－毛細管長度；V/t－過濾速度。

新版滅菌制劑與無菌制劑第152頁153

過濾介質(zhì)與助濾劑

常見過濾介質(zhì)：濾紙(普通和分析用)；脫脂棉(口服液體過濾)；織物(精濾前預(yù)濾，或注射劑脫碳過濾)；燒結(jié)金屬(注射劑初濾)；多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射劑過濾)；垂熔玻璃(廣泛用于注射劑過濾)；多孔陶瓷(主要用于注射劑精濾)；微孔濾膜(主要用于注射劑精濾和除菌過濾)。新版滅菌制劑與無菌制劑第153頁154

常見助濾劑：

硅藻土(主要成份二氧化硅)；活性碳(有較強吸附熱原和微生物能力，能吸附生物堿類藥品)；滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性揮發(fā)油和色素，適合用于含粘液、樹膠較多液體)；紙漿(有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多)。新版滅菌制劑與無菌制劑第154頁155

(3)過濾裝置

普通漏斗(玻璃和布氏)垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器和濾棒，口服液體過濾)3號和G2號常壓過濾；4號和G3號減壓或加壓過濾；6號以及G5、G6號用于無菌過濾；垂熔漏斗使用后要用水抽洗，并以1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理)。砂濾棒(硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒)

垂熔玻璃濾器新版滅菌制劑與無菌制劑第155頁156

新版滅菌制劑與無菌制劑第156頁157

④板框式壓濾機(多用于注射劑預(yù)濾)

新版滅菌制劑與無菌制劑第157頁158

⑤微孔濾膜過濾器

理化性質(zhì)：熱穩(wěn)定性；化學(xué)性能穩(wěn)定。纖維酯膜不適于酮類、酯類、乙醚-乙醇混合溶液以及強酸強堿；尼龍膜或聚四氟乙烯膜化學(xué)穩(wěn)定性好。主要用于注射劑精濾和除菌過濾。優(yōu)點：微孔孔徑小，截留能力強；孔徑大小均勻；濾速快；濾膜無介質(zhì)遷移；無交叉污染。缺點：易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。新版滅菌制劑與無菌制劑第158頁159

其它，如超濾裝置、鈦濾器、多孔聚乙烯燒管過濾器等。

在注射液生產(chǎn)中，普通采取二級過濾或三級過濾

預(yù)濾(砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框式壓濾機或預(yù)濾膜)→精濾(濾膜)。

新版滅菌制劑與無菌制劑第159頁160

4、注射液灌封

封口有拉封和頂封，主張拉封(對藥液影響小)。灌封操作分手工灌封和機械灌封。注意事項：劑量準確；藥液不沾瓶；通惰性氣體時既不能使藥液濺至瓶頸，又使安瓿空間空氣除盡。出現(xiàn)問題：劑量不準；封口不嚴；出現(xiàn)大頭、焦頭、癟頭、爆頭等。

5、滅菌與檢漏新版滅菌制劑與無菌制劑第160頁161

四、注射劑處方分析與制備

Vc注射液

處方：維生素C(主藥)104gEDTA-2Na(絡(luò)合劑)0.05g

碳酸氫鈉(pH調(diào)整劑)49.0g

亞硫酸鈉(抗氧劑)2.0g

注射用水加至1000ml

制備：80％注射用水→通二氧化碳→碳酸氫鈉→EDTA-2Na、亞硫酸鈉→維生素C→pH6.0-6.2→注射用水全量→過濾→通二氧化碳灌封→100℃,15min流通蒸氣滅菌。新版滅菌制劑與無菌制劑第161頁162

VB2注射液

處方：維生素B2(主藥)2.575g

煙酰胺(助溶劑)77.25g

烏拉坦(局麻劑)38.65g

苯甲醇(抑菌劑)7.5ml

注射用水加至1000ml

制備：煙酰胺、烏拉坦→適量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脫碳→加注射用水至900ml，80-90℃→維生素B2→保溫20min→室溫，苯甲醇→0.1mol/LHCl調(diào)pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→過濾→灌封→100℃,15min流動蒸氣滅菌。新版滅菌制劑與無菌制劑第162頁163

柴胡注射液

處方：北柴胡(主藥)1000g

氯化鈉(等參調(diào)整劑)8.5g

吐溫80(增溶劑)10ml

重蒸餾水加至1000ml

制備：柴胡→10倍量水→加熱回流6h→蒸餾，初蒸餾6000ml→重蒸餾至1000ml水→氯化鈉、吐溫80→過濾→灌封→100℃,30min滅菌。新版滅菌制劑與無菌制劑第163頁164

第四節(jié)

輸液一、概述

輸液(infusionsolution)是由靜脈滴注輸入體內(nèi)大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。

不含防腐劑或抑菌劑。

新版滅菌制劑與無菌制劑第164頁165

二、輸液分類與質(zhì)量要求分類：電解質(zhì)輸液(如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液)、營養(yǎng)輸液(如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液)、膠體輸液(如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等)、含藥輸液(如替硝唑、苦參素等)。質(zhì)量要求：與注射劑基礎(chǔ)一致，但比安瓿注射劑要求更嚴格新版滅菌制劑與無菌制劑第165頁166

三、輸液制備

(一)輸液制備工藝流程新版滅菌制劑與無菌制劑第166頁167

(二)輸液容器準備輸液瓶質(zhì)量要求和清潔處理(玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋)附件處理橡膠塞質(zhì)量要求：富有彈性及柔軟性；能耐屢次穿刺而無碎屑脫落；含有耐溶性；耐高溫滅菌；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；對藥品或附加劑作用應(yīng)達最低程度；無毒性，無溶血作用。

新版滅菌制劑與無菌制劑第167頁168

四、輸液質(zhì)量檢驗

澄明度與微粒檢驗；熱原與無菌檢驗；含量測定；pH檢驗；滲透壓檢驗。新版滅菌制劑與無菌制劑第168頁169

五、存在問題

澄明度問題(起源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置)；染菌；熱原反應(yīng)六、包裝、運輸與貯存標簽上應(yīng)有品名、規(guī)格、批號、日期、使用事項、制造單位等項目。新版滅菌制劑與無菌制劑第169頁170

六、處方分析與制備

脂肪乳注射液處方：

精制大豆油(油相)150g