國際上重大藥害事件的回顧

國際上重大藥害事件的回顧國外發(fā)生的重大藥害事件百余年來，世界上屢屢發(fā)生致死、致殘的藥害事件。回顧這些歷史，可時(shí)時(shí)提醒我們密切關(guān)注藥品的安全問題，最大限度地減少藥品給人類健康帶來的危害，使這些悲劇不再重演。1.含汞藥物與肢端疼痛病國外用汞和汞化合物作為藥物已有1000多年的歷史，在阿拉伯國家應(yīng)用含汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風(fēng)等。哥倫布遠(yuǎn)航歸來后，歐洲流行梅毒，汞劑成為治療梅毒的唯一有效藥物。在英聯(lián)邦，嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾經(jīng)廣泛用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉藥和驅(qū)蟲藥。1890年以后，首先在英國，然后在其它國家不斷發(fā)現(xiàn)一些兒童發(fā)生肢端疼痛病，同時(shí)還有口腔發(fā)炎、牙齦腫脹、流涎、脫發(fā)、牙齒脫落等臨床癥狀和體征。經(jīng)過長期的流行病學(xué)調(diào)查，證明許多病人是由于使用含汞藥物所致。僅在英格蘭和威爾士地區(qū)，在1939～1948年間死于含汞藥物中毒的兒童就有585人，其中多數(shù)是3歲以下的兒童。2.磺胺酏劑與腎功能衰竭磺胺類藥于20世紀(jì)30年代問世。1937年秋天，美國田納西州Massengill公司用工業(yè)溶劑二甘醇代替乙醇和糖來生產(chǎn)一種磺胺酏劑，供應(yīng)該國南方的幾個州，用于治療感染性疾病。到這一年9～10月間，這些地方忽然發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭的病人大量增加。經(jīng)調(diào)查，由于服用這種磺胺酏劑而發(fā)生腎功能衰竭的有358人，死亡107人。尸檢表明腎臟嚴(yán)重?fù)p害，死于尿毒癥，究其原因，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。3.氨基比林與白細(xì)胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥，1897年開始在歐洲上市，約1909年進(jìn)入美國市場。1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時(shí)和美國等國家逐漸發(fā)現(xiàn)，許多服用過此藥的病人出現(xiàn)口腔炎，發(fā)熱咽喉痛等癥狀。臨床檢驗(yàn)結(jié)果為白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥，調(diào)查證明二者有因果關(guān)系。最終證實(shí)，氨基比林可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏。從1931年到1934年，僅美國一個國家死于氨基比林引起白細(xì)胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。1938年，美國決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消，1940年以后，該國這種病人迅速減少。在丹麥，從30年代起就完全禁用該藥，在1951～1957年間調(diào)查時(shí)，沒有再發(fā)生由氨基比林引起的粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥。1982年衛(wèi)生部以（82）衛(wèi)藥字第21號文公布淘汰氨基比林針劑、氨基比林片劑及復(fù)方氨基比林（含烏拉坦）針劑和復(fù)方氨基比林片劑（凡拉蒙）。4.二碘二乙基錫與中毒性腦炎綜合癥1954年，巴黎附近一個小鎮(zhèn)的藥房，自己研制生產(chǎn)一種含二碘二乙基錫的抗感染藥物，治療化膿性感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有270多人出現(xiàn)頭痛、嘔吐、痙攣、虛脫、視力喪失等中毒性腦炎的癥狀，死亡110多人。這是一起未經(jīng)毒理試驗(yàn)評價(jià)所帶來的嚴(yán)重教訓(xùn)，錫本身無毒，但當(dāng)與有機(jī)碘結(jié)合后，就會變成劇毒物質(zhì)。5.三苯乙醇與白內(nèi)障三苯乙醇是20世紀(jì)50年代后期，美國默利爾公司生產(chǎn)的一種降膽固醇藥物。1961年，著名的Mayo醫(yī)院報(bào)告，在服用此藥的16例病人中，有6人出現(xiàn)皮膚干燥、頭發(fā)脫落、白內(nèi)障等癥狀，以后其他醫(yī)院也有類似報(bào)告。在強(qiáng)大的輿論壓力下，該公司于1962年被迫宣布停止該藥的生產(chǎn)并從市場上撤回產(chǎn)品。由于該藥品的不良反應(yīng)潛伏期長，有些病人在停藥一年后還會發(fā)病，估計(jì)在幾十萬服藥者中，發(fā)生白內(nèi)障的約有l(wèi)000多人。6.氯碘羥喹(Clioquinol)與SMON病氯碘羥喹是1933年上市的抗阿米巴藥物，后來發(fā)現(xiàn)它能防治旅行者腹瀉，迅速風(fēng)行許多國家，包括日本。50年代后期，日本醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有許多病人患亞急性脊髓視神經(jīng)病(簡稱SMON病)，患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明等癥狀。由于各地報(bào)告的類似病例越來越多，日本厚生省于1967年撥出?？?，成立專門委員會對該病的病因進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。委員會里包括微生物學(xué)、藥理學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)及其它臨床學(xué)科等方面的專家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羥喹與SMON病的因果關(guān)系。據(jù)統(tǒng)計(jì)，日本各地因服用此藥而患SMON病的有11000多人，死亡幾百人。到1972年，日本各地都有受害者向法院提起訴訟，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，受理此案的有32個地方法院，7個高等法院。到1979年，各地法院先后作出判決，盡管這是在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量情況下的藥品不良反應(yīng)，有關(guān)制藥企業(yè)仍要適當(dāng)進(jìn)行賠償。由于這個事件有關(guān)企業(yè)共賠償患者l195億日元，按當(dāng)時(shí)匯率計(jì)算約7億多元人民幣。7.孕激素與女嬰外生殖器男性化許多地方曾廣泛應(yīng)用孕激素來防治流產(chǎn)。1950年，美國霍普金斯大學(xué)醫(yī)院的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，一些女性患兒的外生殖器像男孩，但化驗(yàn)?zāi)蛑袥]有男性激素，手術(shù)探查時(shí)腹腔內(nèi)卻是女性的內(nèi)生殖器。這個現(xiàn)象報(bào)告以后，別的醫(yī)院也發(fā)現(xiàn)類似情況。經(jīng)過流行病學(xué)調(diào)查證明，這是由于患兒母親懷孕期間曾應(yīng)用孕激素保胎。1939年～1950年在美國發(fā)現(xiàn)這樣的病人達(dá)600多例。8.己烯雌酚與少女陰道癌己烯雌酚也是一種廣泛用于治療先兆流產(chǎn)的藥物。l966～1969年間，美國波士頓市婦科醫(yī)院在短時(shí)間里遇到8個十多歲的女病人患陰道癌，比同齡組二十世紀(jì)以來報(bào)道的陰道癌總數(shù)還多。通過流行病學(xué)調(diào)查，證明這種情況與患者的母親在懷孕期服用己烯雌酚保胎有關(guān)，服藥婦女所生的女兒患此癌的危險(xiǎn)性比不服此藥的大132倍。在這8個病例以后，其它醫(yī)院也陸續(xù)有所報(bào)道。到1972年，各地共收集到91名8～25歲的陰道癌患者，其中49名患者的母親在懷孕期間肯定服用過己烯雌酚。這個案例說明，己烯雌酚的這種不良反應(yīng)要在幾年、十幾年甚至二十年后在下一代身上才暴露出來。9.黃熱病疫苗與病毒性肝炎1942年，美國軍隊(duì)里曾普遍接種黃熱病疫苗，結(jié)果在接受預(yù)防注射的300萬軍人中，有28000多人發(fā)生傳染性肝炎，死亡62人。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在177批黃熱病疫苗中有9批疫苗的血清中混進(jìn)了患傳染性肝炎已痊愈的志愿者的血清。10.沙利度胺（反應(yīng)停）與海豹肢畸形反應(yīng)停是1957年首先在德國上市的，因它能治療孕婦的妊娠嘔吐，上市后不久就被推廣到十幾個國家。1961年10月，三位德國醫(yī)生在當(dāng)時(shí)西德的婦產(chǎn)學(xué)科會議上報(bào)告了一些海豹肢畸形兒的病例，引起了大家的重視，以后其它地方也有報(bào)告。通過長時(shí)間的流行病學(xué)調(diào)查，證明這種畸形與患者的母親在懷孕期間服用反應(yīng)停有關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該藥在17個國家里共引起海豹肢畸形1萬多人，僅當(dāng)時(shí)的西德就有6000多人，日本在1981年前發(fā)現(xiàn)309人。此外，該藥還引起有時(shí)能威脅生命的多發(fā)性神經(jīng)炎1300多例。11.二硝基酚致眼及骨髓損害20世紀(jì)30年代初期美國流行“藥物減肥”，在美國、歐洲部分國家、巴西等國許多婦女使用二硝基酚做為減肥藥。到1937年，人們發(fā)現(xiàn)這些國家的白內(nèi)障患者大量增加，調(diào)查發(fā)現(xiàn)這些患者均使用過二硝基酚。二硝基酚致白內(nèi)障失明占總用藥人數(shù)的1％，致骨髓抑制177人，死亡9人。12.醋酸鉈中毒20世紀(jì)20年代，兒童頭癬特別多，當(dāng)時(shí)尚無抗真菌藥物。皮膚科醫(yī)生使用醋酸鉈治療。鉈是最毒的金屬之一，服用后可引起脫發(fā)，嘔吐、痙攣、癱瘓、昏迷甚至死亡。1930～1960年在各國一些患者用藥后近半數(shù)慢性中毒，死亡萬余人。13.非那西丁致嚴(yán)重腎損害非那西丁系解熱鎮(zhèn)痛藥，1953年以后歐洲許多國家，特別是瑞士、當(dāng)時(shí)的西德和捷克、斯堪的納維亞國家忽然發(fā)現(xiàn)腎臟病人大量增加，經(jīng)過調(diào)查證實(shí)主要是由于服用非那西丁所致。這種病例歐洲報(bào)告了2000例，美國報(bào)告了100例，加拿大報(bào)告了45例，有幾百人死于慢性腎功能衰竭。有關(guān)國家政府采取緊急措施，限制含非那西丁的藥物出售。此后，這類腎臟損害病人的數(shù)目就明顯下降。但是也有證據(jù)表明，有的病人即使停用非那西丁長達(dá)8年以后，還可因腎功能衰竭而死亡。14.心得寧事件心得寧為抗心律失常藥。1968～1979年在美國至少有2257人因服用心得寧而出現(xiàn)毒性反應(yīng)，致眼-皮膚-粘膜綜合征。1974年Helix等人在英國醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表關(guān)于心得寧可引起眼-皮膚-粘膜綜合病變的報(bào)道，隨后不久，各地陸續(xù)報(bào)道類似的病例，在明確了因果關(guān)系后，終于在1975年停止出售心得寧。這是在100萬/年病人的世界范圍內(nèi)廣泛用藥多年后才發(fā)現(xiàn)，給人類帶來了深刻的教訓(xùn)。15.替馬沙星事件替馬沙星是第三代喹喏酮類藥物，由美國Abbott公司生產(chǎn)，經(jīng)過大量研究認(rèn)為無嚴(yán)重不良反應(yīng)，于1991年首次在瑞典上市，1992年在美國上市。截止1992年6月FDA收到了318例不良反應(yīng)報(bào)告，包括：溶血性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、急性腎衰、肝損傷、低血糖等。這些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)于其它喹喏酮類藥物的4倍。該品種在美國上市僅4個月，收到8例肝肝損傷、低血糖休克報(bào)告，死亡3人，即迅速從市場上撤除該品種。藥廠被迫在1996年6月宣布停止銷售替馬沙星。該事件暴露出該藥開發(fā)時(shí)受試的人群樣本太少，許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)；同系物的開發(fā)放寬了安全性試驗(yàn)；管理過程不嚴(yán)的問題等。16.拜斯亭事件2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起從全球醫(yī)藥市場（除日本外）主動撤出其降膽固醇藥物拜斯亭（西立伐他?。?。拜耳公司做出這一決定的主要原因是因?yàn)橛性絹碓蕉嗟膱?bào)告證實(shí)，拜斯亭單用及和吉非羅齊聯(lián)合使用時(shí)，出現(xiàn)了肌肉無力和致死性橫紋肌溶解的副反應(yīng)。橫紋肌溶解是一種罕見的潛在威脅生命的不良反應(yīng)，開始的癥狀為肌肉無力、疼痛，嚴(yán)重的可能引起腎臟損害。拜