抗真菌藥物的特點(diǎn)和應(yīng)用

關(guān)于抗真菌藥物的特點(diǎn)和應(yīng)用第1頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗真菌藥物的作用機(jī)制核苷類似物-(1,3)-D-葡聚糖麥角固醇多烯氮唑類真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層真菌細(xì)胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑細(xì)胞核棘白菌素第2頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月念珠菌的分類常見(jiàn)有致病意義的念珠菌白色念珠菌最常見(jiàn)熱帶念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌氟康唑耐藥,唑類的交叉耐藥克柔念珠菌氟康唑耐藥葡萄牙念珠菌兩性霉素B耐藥其他第3頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月廣譜的抗真菌活性90%侵襲性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起第4頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月醫(yī)學(xué)重要的霉菌分類SegalB,BowEJ,MenichettiF:InfectDisClinNAm2002;16:935-64

霉菌

曲霉菌屬

非曲霉菌屬煙曲霉非煙曲霉

黃曲霉黑曲霉土曲霉

鐮刀霉

茄病鐮刀霉 尖孢鐮刀霉

賽多孢屬

尖端賽多孢 多育賽多孢

接合菌 根霉屬 毛霉屬 根毛霉屬 梨頭霉屬 小克銀漢霉屬暗色孢霉

鏈格孢霉屬

萬(wàn)氏霉屬

雙極菌屬

彎孢屬第5頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月白念 熱帶念 近平滑念 克柔念平滑念

新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉各種藥物的抗真菌譜比較真菌

AMBFCZ

ITZ

VCZ

CF

MFAMB：二性霉素B；ITZ：伊曲康唑；FCZ：氟康唑；VCZ：伏立康唑；CF：卡泊芬凈；MF：米卡芬凈第6頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月棘白菌素類-科賽斯葡聚糖合成抑制劑通過(guò)抑制細(xì)胞膜中的β－（1，3）－葡聚糖合成酶阻斷葡聚糖的合成由于其作用機(jī)制與麥角固醇無(wú)關(guān)，葡聚糖合成抑制劑因而能與兩性霉素B及唑類聯(lián)用以治療感染。對(duì)念珠菌屬、曲霉菌屬和金羅維氏肺孢子蟲(chóng)有抗菌活性。對(duì)夾膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌和粗球孢子菌活性差。而對(duì)新型隱球菌和接合菌則無(wú)活性。對(duì)人體細(xì)胞無(wú)毒，副作用少念珠菌耐藥發(fā)生少，藥物間相互作用少第7頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1-小時(shí)輸液4以下用藥不必調(diào)整劑量4第1天第1天之后70mg/天*4腎功能不全患者輕度肝功能不全患者老年人50mg/天44.Dataonfile,MSD科賽斯（卡泊芬凈）的劑量第8頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月科賽斯－適應(yīng)癥FDA:

食道及口咽念珠菌病對(duì)其他治療無(wú)效或不耐受的侵襲性曲霉菌病侵襲性念珠菌病，包括中性粒細(xì)胞減少癥及非中性粒細(xì)胞減少癥患者的念珠菌血癥對(duì)疑似真菌感染的粒減伴發(fā)熱病人的經(jīng)驗(yàn)治療Dataonfile,MSD.第9頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月卡泊芬凈和米卡芬凈的適應(yīng)癥科賽斯米開(kāi)民適應(yīng)癥劑量適應(yīng)癥劑量中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性治療70mgLD50mgQD挽救性治療侵襲性曲霉菌病70mgLD50mgQD侵襲性念珠菌病70mgLD50mgQD100mgQD食道念珠菌病50mgQD150mgQD造血干細(xì)胞移植患者預(yù)防念珠菌感染50mgQD第10頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月真菌細(xì)胞膜真菌細(xì)胞膜最主要固醇是麥角固醇，人類細(xì)胞含有膽固醇多烯類：與真菌細(xì)胞固醇類形成復(fù)合體如兩性霉素B，與人細(xì)胞膽固醇有一定的交叉作用，可作用于人體的細(xì)胞膜，產(chǎn)生毒性。肝腎毒性及輸液反應(yīng)。唑類：抑制在細(xì)胞質(zhì)中負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。藥物間相互相互作用多，肝功能影響明顯。第11頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多烯類細(xì)胞膜與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡強(qiáng)效、廣譜抗菌活性。副作用大三唑類細(xì)胞膜抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜

同類中，抗菌譜和抗菌活性差異很大。副作用多，藥物相互作用多，念珠菌交叉耐藥科賽斯卡泊芬凈細(xì)胞壁抑制葡聚糖合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有協(xié)同作用耐受性好制劑真菌細(xì)胞靶位作用方式臨床意義CYP-450=細(xì)胞色素P-450.總結(jié)-常用的抗真菌治療藥物的作用機(jī)制比較第12頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氟康唑有口服和靜脈劑型治療念珠菌感染能很好滲入腦脊液，可用于中樞真菌感染主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者應(yīng)降低藥物劑量?？咕V：新生隱球菌、白色、熱帶和近平滑念珠菌等有抗菌活性。但克柔、平滑念珠菌耐藥率高。第13頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月伊曲康唑口服劑型，膠囊和口服液；靜脈劑型廣譜抗菌活性，包括曲霉菌屬、念珠菌屬、新生隱球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、組織胞漿菌、巴西副球霉菌和孢子絲菌對(duì)毛霉菌無(wú)效伊曲康唑在肝臟代謝，藥物間相互作用多念珠菌株中已發(fā)現(xiàn)唑類交叉耐藥第14頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月伏立康唑伏立康唑是一廣譜抗真菌藥，有口服和靜脈劑型，對(duì)中樞真菌感染有效對(duì)念珠菌屬（包括氟康唑耐藥性菌株克柔或光滑念珠菌等）和新生隱球菌屬、曲霉菌屬等顯示出殺菌活性。作用于P450酶，藥物間相互作用多用法：第一天6mg/kg/12hr，2次/天，以后維持劑量4mg/kg/12hr，2次/天2-12歲兒童：7mg/kg，2次/天.或口服200mgQ12h第15頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

泊沙康唑新型廣譜三唑類抗真菌藥具有廣譜抗菌活性，用于治療和預(yù)防侵襲性真菌感染。對(duì)念珠菌屬、新隱球菌屬、曲霉菌屬、接合菌屬和地方真菌有效良好的耐受性，德國(guó)先靈葆雅公司研制2005年10月20日被歐盟和美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。對(duì)曲霉菌和其他真菌都有殺菌作用尤其是對(duì)多烯類化合物和其他三唑類耐藥或侵襲性真菌感染有效。第16頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多烯類–兩性霉素B多烯類穿透真菌細(xì)胞壁，并與真菌細(xì)胞膜中麥角固醇結(jié)合也可與人類細(xì)胞膜中的膽固醇結(jié)合活性譜廣泛，對(duì)大多數(shù)真菌有抗菌活性毒性大，尤其是腎毒性及輸注相關(guān)的反應(yīng)脂型腎毒性有所改善第17頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗菌譜的比較兩性霉素B：念珠菌屬，曲霉菌屬，新生隱球菌，皮炎芽生菌屬，夾膜組織胞漿菌，球孢子菌屬，巴西釀母菌，馬氏青霉菌。毛霉菌屬季也蒙和葡萄牙念珠菌，土曲霉菌不敏感，鐮刀菌耐藥常見(jiàn)，治療曲霉菌常需要高劑量卡泊芬凈：曲霉菌屬，念珠菌（近平滑相對(duì)較弱。業(yè)已報(bào)道治療過(guò)程中出現(xiàn)念珠菌耐藥），對(duì)肺孢子蟲(chóng)有活性，對(duì)隱球菌和接合菌無(wú)活性伊曲康唑：曲霉菌屬，念珠菌（光滑和克柔敏感性較低），毛孢子菌屬，地霉菌屬，新型隱球菌，芽生菌屬，組織胞漿菌屬，波伊德假霉樣真菌，馬尼菲青霉菌；不能抑制：接合菌綱（根霉，毛霉），鐮刀菌，足放線病菌伏立康唑抗菌譜：念珠菌屬，曲霉菌屬，鐮刀菌，足放線病菌，其它包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙?fàn)蠲髂毦?、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。接合菌無(wú)活性第18頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗真菌藥物抗霉菌活性真菌氟康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素類多烯類煙曲霉——++++++++++黃曲霉——++++++++++（高M(jìn)IC）土曲霉——++++++++——鐮刀霉——++++——++（脂質(zhì)）尖端賽多孢——+++++++/—+/—多育賽多孢——+/—+/———+/—犁頭霉/毛霉/根霉————+++——+++（脂質(zhì)）—無(wú)活性；+/—可能有活性；+有活性，三線（至少臨床有效）++有活性，二線（作用稍差）；+++有活性，一線（常常有效）第19頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗真菌藥物的組織分布藥物名稱氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈兩性霉素B肺泡組織濃度/血藥濃度1211NA<0.5CSF穿透力0.6<0.051.7NA<0.04蛋白結(jié)和率11-12%99%58%97%91-95%MattiuzziG.BRJHeamatol2005131:287第20頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗真菌藥物口服劑型的比較藥物名稱氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈兩性霉素B血藥濃度達(dá)峰時(shí)間24h48-72h24h24h逐日累加3-5天*產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)起效迅速起效速度和蛋白結(jié)合率以及分子大小有關(guān)藥物名稱二性霉素伊曲康唑卡泊芬凈伏立康唑口服劑型無(wú)有無(wú)有生物利用度無(wú)36％（膠囊）餐后立即給藥55％（口服液）空腹給藥無(wú)96％達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間無(wú)15天（膠囊）1－2周（口服液）無(wú)24h(1-2h達(dá)峰)e伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報(bào)道中應(yīng)用了伊曲康唑口服液，但其實(shí)口服液尚未被批準(zhǔn)用于侵襲性曲霉病。第21頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月感染類型

治療首選備選侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬凈（第一天70mgIV,隨后50mg/dIV),米卡芬凈（100－150mg/dIV；尚未確定標(biāo)準(zhǔn)劑量c),泊沙康唑（初始劑量200mgQID,病情穩(wěn)定后改為400mgBIDpo.d)伊曲康唑（劑量根據(jù)不同的劑型來(lái)確定)ea

大部分類型曲霉病的最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時(shí)，治療至所有的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消失或穩(wěn)定。b備選（補(bǔ)救）治療用于首選治療無(wú)效或不能耐受的患者c已評(píng)價(jià)了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補(bǔ)救治療的療效，但這一適應(yīng)癥尚需進(jìn)一步研究，而且劑量尚未確定。d泊沙康唑已得到歐盟批準(zhǔn)可用于侵襲性曲霉病的補(bǔ)救治療，但對(duì)其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)。e伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報(bào)道中應(yīng)用了伊曲康唑口服液，但其實(shí)口服液尚未被批準(zhǔn)用于侵襲性曲霉病。侵襲性肺曲霉病治療指南第22頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月感染類型

治療首選備選經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療和搶先抗真菌治療經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療用藥如下：伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后3mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),卡泊芬凈（第一天70mgIV,隨后50mg/dIV),伊曲康唑（200mg/dIV或200mgbid口服）......侵襲性曲霉病的預(yù)防用藥泊沙康唑（200mgq8h)伊曲康唑(最初2天200mgq12hIV,然后200mgq24hiv)或伊曲康唑200mg口服q12);米卡芬凈（50mg/d)曲霉病治療指南第23頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月伏立康唑作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的初始系統(tǒng)性治療(A-II).對(duì)伏立康唑不能耐受或治療無(wú)效的患者,推薦伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB(B-III).有聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑和卡泊芬凈治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的,但至今為止只有很少數(shù)據(jù).外科切除病灶可以改善預(yù)后.積極處理鄰近組織的感染如鼻竇或椎體感染也是治療的一個(gè)重要部分.對(duì)CNS曲霉病不推薦鞘內(nèi)注射或病灶內(nèi)注射抗真菌藥物(B-III).硬膜外曲霉是CNS曲霉病的一種少見(jiàn)表現(xiàn),通常起源于椎體膿腫向硬腦膜侵犯.它的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為系統(tǒng)性抗真菌治療和外科引流.曲霉病治療指南-CNS感染第24頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中,應(yīng)在診斷評(píng)價(jià)的同時(shí)及早進(jìn)行抗真菌治療(A-I).推薦靜脈或口服伏立康唑作為大部分侵襲性肺曲霉病患者的首選初始治療(A-I).

補(bǔ)救治療的藥物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).需在明確診斷的情況下進(jìn)行補(bǔ)救治療.然而在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補(bǔ)救治療.

由于缺乏嚴(yán)格的前瞻性對(duì)照試驗(yàn),不推薦常規(guī)進(jìn)行初始聯(lián)合治療(B-II).對(duì)于侵襲性肺肺曲霉病治療成功至關(guān)重要的一點(diǎn)是逆轉(zhuǎn)免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質(zhì)激素的劑量)或從粒缺中恢復(fù).侵襲性肺曲霉病治療指南第25頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2009IDSA指南念珠菌病的推薦治療

疑似為念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療首選治療備選治療評(píng)論疑似為念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療(非中性粒細(xì)胞缺乏)(1)氟康唑

(B-III)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素(B-III)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體

(B-III)3–5mg/kgQd(2)兩性霉素B(B-III)0.5–1mg/kgQd(1)對(duì)于中重度患者和/或近期使用過(guò)唑類藥物者推薦選擇棘白菌素(2)患者選擇需基于臨床高危因素、血清學(xué)試驗(yàn)和培養(yǎng)結(jié)果(3)療程尚無(wú)定論，但當(dāng)培養(yǎng)和/或血清學(xué)試驗(yàn)結(jié)果陰性時(shí)應(yīng)停止治療疑似為念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療(中性粒細(xì)胞缺乏)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體(A-I)3–5mg/kgQd(2)卡泊芬凈(A-I)70mg+50mgQd(3)伏立康唑

(B-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Q12h(1)氟康唑(B-I)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伊曲康唑(B-I)200mg(3mg/kg)Bid(1)對(duì)于多數(shù)中性粒細(xì)胞缺乏患者,建議在持續(xù)發(fā)熱4天且抗生素治療無(wú)效時(shí)開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療(2)血清學(xué)診斷試驗(yàn)和CT有助于診斷(3)若先前已使用唑類藥物進(jìn)行預(yù)防治療,則不推薦使用唑類藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療第26頁(yè)，課件共30頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2009IDSA指南念珠菌病的推薦治療念珠菌血癥首選治療備選治療評(píng)論念珠菌血癥(非中性粒細(xì)胞缺乏)(1)氟康唑

(A-I)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素*(A-I)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體(A-I)3–5mg/kgQd(2)兩性霉素B(A-I)0.5–1mg/kgQd(3)伏立康唑

(A-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)對(duì)于近期使用過(guò)唑類藥物的中重度患者推薦選擇棘白菌素(2)棘白菌素初始治療的患者,如癥狀穩(wěn)定且對(duì)氟康唑敏感建議轉(zhuǎn)換為氟康唑治療(3)盡可能拔去所有靜脈內(nèi)導(dǎo)管(4)療程：至初次血培養(yǎng)陰性且相關(guān)癥狀體征消失后14天念珠菌血癥(中性粒細(xì)胞缺乏)(1)棘白菌素(A-II)(2)兩性霉素B脂質(zhì)體

(A-II)3–5mg/kgQd(1)氟康唑

(B-III)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伏立康唑(B-III)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)當(dāng)需要覆蓋霉菌時(shí),推薦使用伏立康唑(2)