安卓和克賽的差別專家講座

知己知彼，百戰(zhàn)不殆安卓臨床研究詳解安卓和克賽的差別第1頁安卓?

介紹安卓經(jīng)過與ATIII結(jié)合作用于Xa因子，屬于間接Xa因子抑制劑。安卓為Xa因子抑制劑，對IIa因子沒有作用，所以對接觸性血栓無效，不適合用于透析、沖管等。魚精蛋白對安卓無效，當前為止，安卓過量時尚沒有藥品能夠拮抗其作用。安卓為固定規(guī)格(2.5mg/0.5ml)。不論在ACS還是VTE領(lǐng)域，使用方法均為固定劑量2.5mg/d。對于極端體重、高齡、腎功效不全等患者，缺乏劑量調(diào)整。AT：抗凝血酶IIaII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性路徑內(nèi)源性路徑Xa普通肝素依諾肝素磺達肝癸鈉普通肝素依諾肝素安卓和克賽的差別第2頁安卓適應癥當前在中國取得同意適應癥包含：骨科VTE預防無指征進行緊急（<120min）侵入性治療（PCI）UA/NSTEMI患者治療使用溶栓或初始不接收其它形式再灌注治療STEMI患者治療安卓研發(fā)史：安卓被同意用于骨科大手術(shù)后VTE預防：賽諾菲企業(yè)將速碧林與安卓打包轉(zhuǎn)讓給葛蘭素史克：安卓被FDA同意用于ACS：安卓在中國上市安卓和克賽的差別第3頁STEMI安卓和克賽的差別第4頁OASIS6介紹TheOASIS-6TrialGroup.JAMA;295:1519-30隨訪率達99.7%溶栓治療,直接PCI或未實施再灌注隨機化第一層無普通肝素使用指征第二層有普通肝素使用指征磺達肝癸鈉

s.c.2.5mgqd/8天*撫慰劑8天*普通肝素i.v.24-48h磺達肝癸鈉s.c.2.5mgqd/8天*12,092STEMI

患者41個國家參加，中國入組1488例患者?N=2822N=2835N=3212N=3216?安卓和克賽的差別第5頁與常規(guī)治療相比，安卓顯著降低STEMI患者第30天死亡/再梗塞14%TheOASIS-6TrialGroup.JAMA;295:1519-30天數(shù)累積風險0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730

常規(guī)治療磺達肝癸鈉P=0.00814%?對照組為UFH或撫慰劑，而實際臨床工作中，STEMI患者幾乎不可能只使用撫慰劑權(quán)威指南中，STEMI患者均應接收抗凝治療安卓和克賽的差別第6頁30天時，安卓與普通肝素相比無任何獲益

在PCI患者中甚至有增加事件趨勢對照組安卓第一層與撫慰劑比較396/2835(14.0%)317/2822(11.2%)↓21%第二層與UFH比較281/3216(8.7%)268/3212(8.3%)P=NS普通肝素(1898例)安卓(1890例)PCI患者死亡＋再梗97例(5.1%)115例(6.1%)↑20%P＝0.19死亡74例(3.9%)85例(4.5%)↑16%P＝0.36安卓組導管血栓發(fā)生率更高(0vs22;p<0.001)血管突然閉塞、新發(fā)血管造影血栓、無復流、或穿孔在安卓組更多(225vs270；p=0.04)安卓和克賽的差別第7頁安卓并未降低出血風險

在PCI患者中，甚至有增加出血趨勢對照組磺達肝癸鈉組嚴重出血全部患者79(1.3%)61(1.0%)P＝0.13PCI患者6(0.3%)13(0.7%)↑118%P＝0.11大出血全部患者130(2.1%)107(1.8%)P＝0.14PCI患者31(1.7%)40(2.2%)↑30%P＝0.27嚴重出血：致死性出血、顱內(nèi)出血、心包填塞、Hb下降>5g/dl（輸血每個單位相當于1g/dl）大出血：致死性出血、顱內(nèi)出血、腹膜后出血、眼底出血、需手術(shù)干預止血、輸血>2個單位、Hb下降>3g/dl*PCI患者中，對照組為UFH安卓和克賽的差別第8頁正確解讀OASIS-6OASIS-6不是安卓與克賽頭對頭研究OASIS-6研究設(shè)計中，對照組為UFH或撫慰劑，并非常規(guī)治療。與普通肝素相比，安卓無任何獲益，且導管內(nèi)血栓和血管并發(fā)癥風險升高。安卓并未降低STEMI患者出血風險。PCI患者中，安卓不但無獲益，甚至有增加血栓事件和出血趨勢。OASIS-6原文結(jié)論：STEMI患者中，尤其是不打算進行PCI治療患者中，磺達肝癸鈉顯著降低死亡和再梗，且不增加出血與卒中。安卓適應癥：溶栓或初始不接收其它形式再灌注治療STEMI患者治療——未取得PCI中適應癥而在實際臨床工作中，STEMI患者PCI百分比靠近90％。安卓和克賽的差別第9頁克賽在STEMI患者中優(yōu)勢ExtractTIMI-25被高潤霖院士稱贊為“設(shè)計最嚴謹臨床研究”ExtractTIMI-25對照組均為依據(jù)體重計算劑量UFH對特殊患者(老年、腎功效不全患者)，ExtractTIMI-25進行了劑量調(diào)整，充分考慮到真實世界實際情況主要終點：依諾肝素與普通肝素組相比，30天時死亡/MI相對風險下降到達17％PCI亞組結(jié)果：依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低死亡和心梗再發(fā)風險達23％PCI亞組中，依諾肝素不增加出血風險，且顯著降低了卒中發(fā)生率安卓和克賽的差別第10頁UA/NSTEMI安卓和克賽的差別第11頁追加UFH100U/kg1.MichelangeloOASIS5SteeringCommittee.AmHeartJ;150:1107.e1-.e102.OASIS5Investigators.NEnglJMed1464-76OASIS-5研究設(shè)計依據(jù)當?shù)貙嶋H情況制訂導管/PCI計劃磺達肝癸鈉2.5mgs.c.qd最長8天隨機化依諾肝素1mg/kgs.c.bid2-8天阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制劑20,078例UA/NSTEMI患者41個國家參加，中國入組340例患者不追加用藥無GPIIb/IIIa追加UFH65U/kg不追加用藥有GPIIb/IIIa追加5mg追加2.5mg無GPIIb/IIIa追加2.5mg不追加用藥有GPIIb/IIIa末次用藥>6h末次用藥<6h安卓和克賽的差別第12頁磺達肝癸鈉:5.8%(579事件)依諾肝素:5.7%(573事件)第9天死亡/心肌梗塞/RI時間事件曲線天累積風險0.00.010.020.030.040.050.060123456789依諾肝素磺達肝癸鈉HR:1.0195%CI:0.90-1.13p=0.007非劣效主要終點:死亡/心肌梗塞/RI

第9天療效：磺達肝癸鈉不優(yōu)于依諾肝素OASIS5Investigators.NEnglJMed;354:1464-76安卓和克賽的差別第13頁安全性終點

磺達肝癸鈉顯著降低UA/NSTEMI患者大出血事件OASIS5Investigators.NEnglJMed;354:1464-76時間（天）累計風險0.00.010.020.030.040123456789風險比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001依諾肝素磺達肝癸鈉48%與依諾肝素相比，磺達肝癸鈉可降低第9天時大出血事件達48%磺達肝癸鈉降低大出血發(fā)生可維持到30天－6個月安卓和克賽的差別第14頁以往6項克賽臨床研究大出血發(fā)生率顯著低于OASIS-5中大出血發(fā)生率問題1：OASIS5研究中依諾肝素應用是否有問題？安卓和克賽的差別第15頁追加UFH100U/kg1.MichelangeloOASIS5SteeringCommittee.AmHeartJ;150:1107.e1-.e102.OASIS5Investigators.NEnglJMed1464-76OASIS-5研究設(shè)計依據(jù)當?shù)貙嶋H情況制訂導管/PCI計劃磺達肝癸鈉2.5mgs.c.qd最長8天隨機化依諾肝素1mg/kgs.c.bid2-8天阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制劑20,078例UA/NSTEMI患者41個國家參加，中國入組340例患者不追加用藥無GPIIb/IIIa追加UFH65U/kg不追加用藥有GPIIb/IIIa追加5mg追加2.5mg無GPIIb/IIIa追加2.5mg不追加用藥有GPIIb/IIIa末次用藥>6h末次用藥<6h??安卓和克賽的差別第16頁OASIS-5依諾肝素組出血增加原因“PCI術(shù)前，最終一次依諾肝素給藥6小時以上，需額外加用一次普通肝素”以往相關(guān)依諾肝素研究設(shè)計中均為>8小時才追加。指南中也推薦為8～12小時才需追加依諾肝素。

交替使用抗凝藥品已經(jīng)被證實會增加出血危險。（SYNERGYTrial)安卓和克賽的差別第17頁0.00.40.81.21.62.002468101214161820Time(hours)1mg/kgSQAnti-Xa(IU/ml)Colletetal.Circulation;103:658-663依諾肝素藥代動力學:穩(wěn)態(tài)“治療”劑量間隔

安全導管間隔0.3mg/kgenoxIVBolus1.0安卓和克賽的差別第18頁30天時磺達肝癸鈉組導管內(nèi)血栓發(fā)生率顯著高于依諾肝素組磺達肝癸鈉增加了PCI患者導管內(nèi)血栓風險安卓適應癥：用于無指征進行緊急PCIUA/NSTEMI患者治療安卓和克賽的差別第19頁安卓應對與OASIS-8研究為了填補OASIS-5研究中導管內(nèi)血栓問題，需要采取

“PCI術(shù)中安卓聯(lián)合使用UFH”用藥方式，從而進行了FUTURA/OASIS-8研究。OASIS-8研究是在UA/NSTEMI患者中，比較安卓聯(lián)用高劑量UFH和低劑量UFH，圍PCI期出血和血管通路并發(fā)癥發(fā)生率研究。OASIS-8結(jié)果不能用于STEMI患者中。OASIS-8只是兩種不一樣劑量UFH比較，不是安卓與克賽頭對頭比較。安卓與克賽對比，仍只有OASIS-5一個研究結(jié)論。安卓和克賽的差別第20頁真實世界應用安卓和克賽的差別第21頁大型登記研究結(jié)果NationalCardiovascularDataRegistryAcuteCoronaryTreatmentandInterventionOutcomesNetworkRegistry--GetWiththeGuidelines這項大型臨床研究包含了72699例NSTEMI和48943例STEMI患者?！耙驗榛沁_肝癸鈉應用太少，這部分患者未納入統(tǒng)計”STEMI為163例(0.3％)，NSTEMI為287例(0.4％)登記研究結(jié)果更靠近真實世界J

AmCollCardiolIntv;3:1166–77安卓和克賽的差別第22頁真實世界中，LMWH出血風險與未抗凝靠近，顯著低于UFH安卓疑問：在未使用抗凝藥品患者中，CRUSADE評分最低組也有2.8％大出血，為何安卓臨床研究只有1.5％左右大出血？——臨床研究與真實世界應用脫節(jié)安卓和克賽的差別第23頁正確了解指南推薦ACC/AHA指南克賽安卓STEMI/PCI合并指南溶栓治療IAIBPCI治療IBIC（聯(lián)用UFH）IIIC（單用）UA/NSTEMI指南介入治療IAIB保守治療IAIBESC指南克賽安卓STEMI指南直接PCI—