中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序

第一節(jié)概述第二節(jié)藥品標(biāo)準(zhǔn)第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序

第一章緒論第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序一、中藥制劑檢驗的依據(jù)對國內(nèi)生產(chǎn)的中藥制劑進行檢驗時，以現(xiàn)行《中國藥典》、《局版藥品標(biāo)準(zhǔn)》為依據(jù)。藥品檢驗操作方法可參照《中國藥品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》的規(guī)定執(zhí)行。生產(chǎn)企業(yè)為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，往往以自訂的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，但在仲裁時應(yīng)以藥典規(guī)定為準(zhǔn)。醫(yī)療單位自制的制劑按衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗。進出口藥品應(yīng)由口岸藥檢所按有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或合同規(guī)定進行檢驗。二、中藥制劑檢驗的程序取樣樣品前處理性狀檢查鑒別檢查含量測定填寫檢驗報告書第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序（一）取樣（Sample）1、科學(xué)性、真實性與代表性2、基本原則：均勻、合理3、特殊裝置：如固體原料藥用取樣探子取樣4、取樣量按國家專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)ZBC10001～10007-89的有關(guān)規(guī)定，設(shè)總包件數(shù)為N，N≤3時，逐件取樣；N≤300時，按隨機取樣；N＞300時，按隨機取樣。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序操作時應(yīng)從整批藥品總包件和每一包件的四角和中間五處，隨機抽取樣品，混合均勻后，得總樣品。“四分法”：將總樣品平攤成正方形，依對角線畫“×”字，使分為四等份，取用對角兩份，混勻，再如上操作，反復(fù)數(shù)次至最后剩余量滿足檢測所需量為止，即得平均樣品供檢驗用。對于片劑、水丸、水蜜丸和大蜜丸等，可用適當(dāng)方法將其總樣品粉碎成小顆粒，混勻，再按“四分法”遞減取樣，獲得平均樣品。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序液體藥品中各組分的分散均勻性比固體藥品好，一般容易得到均勻的樣品，因此將藥液混合均勻后取樣即可。但對于黏度較大、不易混勻的液體藥品例如糖漿劑和煎膏劑等，可用吸管從藥液的頂部、中部和底部分別取樣，然后混合均勻。當(dāng)藥液中有沉淀時，要混勻后再取樣。平均樣品的量一般不得少于全檢用量的3倍，其中1/3供檢驗用，1/3供復(fù)合用，1/3供留樣保存，保存期至少1年。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序（二）樣品的預(yù)處理1.粉碎（分散）（1）大蜜丸：因其中含有較多的蜂蜜，黏性較大不易粉碎，故一般先用小刀或剪刀將其切成小塊，置研缽中加入一定量硅藻土，充分研磨才能得以較好地分散。（2）水丸、水蜜丸、濃縮丸和糊丸：因質(zhì)地較堅硬，可用研缽直接研磨粉碎。（3）片劑：一般用小刀刮去糖衣層，置研缽中研細即可。（4）栓劑：可使用小刀將其切成小塊。（5）散劑、顆粒劑、硬膠囊劑（內(nèi)容物）：顆粒較小，一般不需粉碎，可直接提取。不能通過篩孔的較大藥粉顆粒不能丟棄第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序2.提取由于中藥制劑化學(xué)成分復(fù)雜，被檢成分含量往往較低，因此首先需采用適宜的方法將待檢成分從樣品中提取出來，然后對其進一步分離富集，才可供檢測使用。常用的提取方法有溶劑提取法、水蒸氣蒸餾法和升華法等。（1）溶劑提取法：是根據(jù)制劑中各類化學(xué)成分的溶解性能，選用適宜的溶劑將被檢成分從樣品中溶解出來的提取方法。要遵循“相似者相溶”規(guī)律，選擇那些對被檢成分溶解度大，對非被檢成分或雜質(zhì)溶解度小的溶劑作為提取溶劑。同時還要考慮溶劑不與被檢成分發(fā)生反應(yīng)、安全、低毒、環(huán)保等因素。常用提取溶劑及溶出成分見表1-11。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序表1-11常用提取溶劑及溶出成分提取溶劑溶出成分備注水主要溶出水溶性成分。例如生物堿鹽、有機酸鹽、苷類、鞣質(zhì)、糖類、蛋白質(zhì)、氨基酸、無機鹽等常用酸水提取生物堿，堿水提取有機酸和黃酮、蒽醌、香豆素等酚性成分甲醇、乙醇、丙酮等可溶出大多數(shù)脂溶性成分和水溶性成分（多糖和蛋白質(zhì)除外）此類溶劑可與水混溶，屬于親水性有機溶劑?？捎貌煌瑵舛鹊囊掖蓟蚣状继崛〔煌瑯O性的成分。甲醇毒性較大，使用時應(yīng)注意乙醚、三氯甲烷、石油醚等主要溶出脂溶性成分。例如游離態(tài)的生物堿、黃酮、蒽醌、香豆素、萜類、甾類等；以及揮發(fā)油、油脂、樹脂、葉綠素等此類溶劑不能與水混溶，屬于親脂性有機溶劑。其選擇性強，提出雜質(zhì)較少。但提取效率低，且易燃易爆，毒性較大?！吨袊幍洹访鞔_指出，對于苯等毒性較大的溶劑，盡可能使用其他溶劑代替第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序溶劑提取法常用的操作形式有浸漬法、回流提取法、連續(xù)回流提取法和超聲波提取法等。1）浸漬法：又稱冷浸法。操作方法為：稱取一定質(zhì)量的樣品，置具塞錐形瓶中，加入一定容積的提取溶劑，密塞，混勻，室溫放置，浸泡提取，浸泡期間要經(jīng)常振搖錐形瓶。溶劑的加入量一般為樣品量的5～10倍，提取時間一般為12～48小時，實際工作中溶劑的加入量和提取時間要按藥品標(biāo)準(zhǔn)的具體規(guī)定執(zhí)行。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序2）回流提取法：以有機溶劑為溶劑，用回流裝置加熱回流提取一定時間后，濾出提取液，經(jīng)處理后制成供試品。適用于固體制劑的處理。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序3）連續(xù)回流提取法：取一定量的樣品，置提取管濾紙筒中，在圓底燒瓶中加入一定容積的提取溶劑，最后將圓底燒瓶、提取管和冷凝器連接好，在水浴鍋或電熱套上加熱回流提取。溶劑用量和提取時間要按藥品標(biāo)準(zhǔn)的具體規(guī)定執(zhí)行。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序4）超聲波提取法：其操作方法與浸漬法相似，不同的是將裝有樣品和溶劑的具塞錐形瓶置超聲波振蕩器的水槽中，水槽中加入適量的水，開啟振蕩器進行提取，此時超聲波對溶劑和樣品施加能量作功，產(chǎn)生相應(yīng)的機械能、熱能以及空化作用，從而大大提高被檢成分的在溶劑中的分散、溶解和遷移速率，其提取效率比經(jīng)典的浸漬法高得多，一般樣品在30分鐘內(nèi)即可完成提取。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序（2）水蒸氣蒸餾法：主要提取樣品中的揮發(fā)油及其他揮發(fā)性成分。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序（3）升華法：固體物質(zhì)受熱不經(jīng)過液態(tài)直接汽化，遇冷后又直接凝結(jié)成固態(tài)的性質(zhì)稱為升華性。中藥制劑中少數(shù)成分具有升華性例如冰片、樟腦、游離蒽醌等。因此可利用這一特性，采用升華法將此類成分從樣品中提取出來。該法操作簡便，所得升華物往往純度較高，便于檢測?！吨袊幍洹穼χ谐伤幹斜奶崛〈蠖嗖捎梦⒘可A法。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序3.分離液-液萃取法固-液萃取法鹽析法第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序表1-13基質(zhì)常用除去法劑型常用基質(zhì)除去方法實例栓劑半合成脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇類等①分解法：適當(dāng)溶劑分解基質(zhì)，濾除得藥渣供顯微鑒別取麝香痔瘡栓5粒，加水5ml，加10％氫氧化鈉溶液5ml，加熱煮沸5分鐘（水解混合脂肪酸甘油脂基質(zhì)），放冷，靜置使沉淀。取沉淀少許，置顯微鏡下觀察②熱融冷凝法：加適量水或其他溶劑溫?zé)幔?0～50℃）使基質(zhì)融化，放涼凝固，過濾除去，濾液用來制備供試品溶液取銀翹雙解栓1粒，加水20ml，溫?zé)崾谷芙猓爬?，濾過，濾液蒸干，殘渣加75％乙醇1ml使溶解，作為供試品溶液貼膏劑橡膠、氧化鋅、松香、凡士林、羊毛脂等除去蓋襯，剪成小塊，加乙醇回流提取或超聲處理，濾過，濾液再行處理制成供試液。還可加水進行水蒸氣蒸餾，供揮發(fā)性成分測定①取傷濕止痛膏2片，除去蓋襯，剪成小塊，置100ml圓底燒瓶中，加乙醇50ml，加熱回流1小時，過濾，得乙醇提取液②取少林風(fēng)濕跌打膏10片，剪成小塊，置250ml平底燒瓶中，加水150ml，連接揮發(fā)油測定器，提取薄荷腦、冰片與水楊酸甲酯等成分第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序（三）性狀檢查性狀檢查包括對藥品的外觀、質(zhì)地、斷面、色澤、氣味的觀測以及溶解度、物理常數(shù)的測定。物理常數(shù)包括相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等，其測定結(jié)果不僅對藥品具有鑒別意義，也可反映藥品的純度，是評價藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序（四）鑒別中藥制劑的鑒別主要是利用處方中各藥味的組織學(xué)特征，所含成分的化學(xué)、光譜學(xué)和色譜學(xué)特性，對制劑的真?zhèn)芜M行檢定。主要方法有經(jīng)驗鑒別、顯微鑒別和理化鑒別等。顯微鑒別中的橫切面、表面觀及粉末鑒別，均指經(jīng)過一定方法制備后在顯微鏡下觀察的特征；理化鑒別包括物理、化學(xué)、光譜、色譜等鑒別方法。實際工作中，應(yīng)根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項下規(guī)定的試驗方法逐項檢驗，并結(jié)合性狀檢查結(jié)果，才能作出判斷。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序（一）顯微鑒別在下列情況中應(yīng)用：藥材及炮制品的外形鑒別特征不明顯或外形相似難于鑒別而組織構(gòu)造不同時；藥材破碎或呈粉末不易用肉眼辨認(rèn)或區(qū)分時；含原藥材粉末的中藥制劑。丸劑、片劑、膠囊劑、散劑

快速，簡便，覆蓋面大

選擇原則

1、應(yīng)選有專屬性的特征進行鑒別

2、多來源的藥材應(yīng)選擇共有的特征進行鑒別

第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序（五）檢查包括安全性、有效性、均一性與純度要求四個方面。主要涉及雜質(zhì)檢查和制劑常規(guī)檢查兩個方面。雜質(zhì)主要指無醫(yī)療作用且影響藥品質(zhì)量甚至危害人體健康的物質(zhì)，例如泥砂、重金屬、砷鹽、甲醇、殘留農(nóng)藥、致病菌微生物、螨蟲等。因此，必須按藥品標(biāo)準(zhǔn)檢查項下的規(guī)定，對雜質(zhì)進行限量檢查，才能確保藥品使用的安全性。制劑的常規(guī)檢查應(yīng)遵照藥典附錄中制劑通則的有關(guān)規(guī)定進行。例如，丸劑須做水分、丸重差異測定；酒劑須檢查乙醇量；合劑應(yīng)檢查裝量差異、相對密度和pH值；片劑須做片重差異和崩解時限檢查等。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序（六）含量測定含量測定是對中藥制劑進行內(nèi)在質(zhì)量控制的重要方法，其目的是以有效成分含量為指標(biāo)，客觀準(zhǔn)確地評價藥品質(zhì)量的優(yōu)劣。應(yīng)選擇君藥、臣藥中有效成分測定含量，含量低于萬分之一的不收入標(biāo)準(zhǔn)，注意測定成分與藥材一致。應(yīng)選擇專屬性成分、活性成分作為含量測定的指標(biāo)；避免選擇無專屬性的指標(biāo)成分、低活性的微量成分或水解產(chǎn)物作為測定指標(biāo)。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序（六）含量測定含量測定藥味的選定測定成分的選定測定方法及條件的選定方法學(xué)考察（線性范圍、穩(wěn)定性實驗、精密度實驗、重復(fù)性實驗、空白實驗、加樣回收率實驗）第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序應(yīng)選擇君藥、臣藥中有效成分測定含量，含量低于萬分之一的不收入標(biāo)準(zhǔn)，注意測定成分與藥材一致。應(yīng)選擇專屬性成分、活性成分作為含量測定的指標(biāo)；避免選擇無專屬性的指標(biāo)成分、低活性的微量成分或水解產(chǎn)物作為測定指標(biāo)。當(dāng)單一成分不能反映該藥的整體活性時，應(yīng)采用多成分或多組分的檢測方法。含量限度應(yīng)根據(jù)中藥制劑實測結(jié)果與原料藥材的含量情況綜合確定。原粉入藥的轉(zhuǎn)移率原則上要求在90%以上。有毒成分及中西藥復(fù)方制劑中化學(xué)藥品的含量應(yīng)規(guī)定上下限。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序《中國藥典》已將原專屬性不強的測定方法（紫外、重量法、容量法）修改為HPLC、GC等專屬性強的方法。如戊已丸，2005年版藥典采用UV法測定黃連總生物堿含量，2010年版改用HPLC法測定鹽酸小檗堿和芍藥苷含量；黃氏響聲丸2005年版藥典采用TLC-S法測定貝母素乙含量；2010年版改用HPLC法測定貝母素甲和貝母素乙含量第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序（七）原始記錄與檢驗報告（名稱、來源、批號、數(shù)量、規(guī)格、取樣方法、外觀形狀、包裝情況、檢驗?zāi)康姆椒耙罁?jù)、收到日期、報告日期、現(xiàn)象、數(shù)據(jù)、結(jié)果、結(jié)論等。）①檢驗人員接受檢品時，應(yīng)認(rèn)真查對檢品標(biāo)簽內(nèi)容與檢品卡填寫內(nèi)容是否相符，逐一記錄有關(guān)檢驗項目。②檢驗依據(jù)需寫明藥品標(biāo)準(zhǔn)的名稱、版次、頁數(shù)。③檢驗記錄須用藍黑墨水或碳素筆書寫，做到字跡清晰、色調(diào)一致。④檢驗項目名稱和計量單位應(yīng)符合《中國藥典》規(guī)定。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序⑤檢驗過程中的現(xiàn)象、原始數(shù)據(jù)和計算結(jié)果應(yīng)及時、準(zhǔn)確并完整記錄，嚴(yán)禁補記、轉(zhuǎn)抄或杜撰。如有筆誤或計算錯誤不得涂改，應(yīng)在原處加斜線劃去另寫，劃去字跡必須清晰可辨。當(dāng)試驗需廢棄重作時，應(yīng)在該項記錄上加蓋“作廢”印章，不得隨意撕毀。⑥應(yīng)按藥品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定逐項進行記錄，不得缺項漏項。⑦原始記錄應(yīng)由高一級藥師或室主任指定人員核對，重點為原始數(shù)據(jù)的記錄、計算和結(jié)果。以保證檢驗結(jié)果準(zhǔn)確無誤。檢驗人和核對人均需在記錄單上簽字，明確責(zé)任。⑧檢驗記錄必須及時歸檔妥善保存。第三節(jié)中藥制劑檢驗的依據(jù)和程序檢驗報告是藥品質(zhì)量的證明書。因此，藥檢人員應(yīng)本著認(rèn)真負(fù)責(zé)、實事求是的態(tài)度進行填寫，做到數(shù)據(jù)完整、書寫清晰，用語規(guī)范、結(jié)論明確。檢驗報告書正文一般包括檢驗結(jié)果和結(jié)論兩部分。檢驗結(jié)果項下，應(yīng)列出各檢驗項目的名稱及其檢驗數(shù)據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定和檢驗結(jié)論（包括單項結(jié)論）。檢驗報告書中的結(jié)論應(yīng)寫明檢驗依據(jù)和結(jié)果。例如，本品按《中國藥典》××××年版（×部）檢驗，結(jié)果符合規(guī)定（或不符合規(guī)定）。應(yīng)該指出的是，判定一個中藥制劑是否